| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis C virus infection |
| Infección crónica por Virus de Hepatitis C |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019744 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the antiviral efficacy of treatment with sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) for 12 weeks as measured by the proportion of subjects with sustained viral response 12 weeks after cessation of treatment (SVR12)
• To evaluate the safety and tolerability of the treatment regimen |
• Evaluar la eficacia antivírica del tratamiento del estudio con sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) durante 12 semanas, determinada según la proporción de pacientes con respuesta virológica sostenida 12 semanas después de la suspensión del tratamiento (RVS12)
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la pauta posológica |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine the proportion of subjects who attain SVR at 4 and 24 weeks after cessation of the study treatment regimen (SVR4 and SVR24)
• To evaluate the proportion of subjects with virologic failure
• To evaluate the kinetics of circulating HCV RNA during treatment and after cessation of treatment
• To evaluate the emergence of viral resistance to SOF and VEL during treatment and after cessation of treatment
• To evaluate the steady-state pharmacokinetics of SOF and its metabolites and VEL in subjects who are on dialysis for End Stage Renal Disease (ESRD) |
• Determinar la proporción de pacientes que logran la RVS a las 4 y a las 24 semanas después de la suspensión de la pauta posológica del estudio (RVS4 y RVS24)
• Evaluar la proporción de pacientes con fracaso virológico
• Evaluar la cinética del ARN circulante del VHC durante el tratamiento y tras la suspensión del tratamiento
• Evaluar la aparición de resistencia vírica a SOF y VEL durante el tratamiento y tras la suspensión del tratamiento
• Evaluar la farmacocinética en estado estable de SOF y sus metabolitos y de VEL en pacientes que están sometidos a diálisis por insuficiencia renal terminal (IRT) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetic (PK) Substudies
Subjects may consent to participate in either or both PK substudies.
Intensive PK Substudy
In consenting participants (target n=15), serial blood samples will be collected once at the Week 6, 8, or 12 on treatment visit at the following timepoints:
0 (pre-dose -5 minutes), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, and 12 hours post-dose
Plasma concentrations of SOF and VEL and its metabolites will be determined and PK parameters will be estimated as appropriate.
Hemodialysis PK Substudy
In consenting participants, (target n=10), blood samples will be collected at one hemodialysis session between Week 6 and Week 12, inclusive. A single blood sample will be collected within 10 minutes before hemodialysis initiates. During hemodialysis, a single sample will be collected from both the arterial and venous sides of the dialyzer approximately 1 hour prior to conclusion of hemodialysis. Finally, a single blood sample will be collected within 10 minutes after hemodialysis concludes.
Plasma concentrations of SOF and VEL and its metabolites will be determined and hemodialysis extraction ratio and fraction of dose removed by dialysis will be estimated as appropriate.
Pharmacogenomics (PG) Substudy
In consenting participants, blood sample should be drawn at the Baseline/Day 1 visit. If not obtained at Baseline/Day1 visit, the sample may be drawn at any time during the study. |
Los pacientes podrán aceptar participar en cualquiera de ellos o en ambos subestudios FC.
Subestudio FC intensivo
A los pacientes que acepten participar (objetivo n=15), se les extraerán muestras de sangre en serie una vez en la semana 6, la 8 o la 12 en la visita de tratamiento en los siguientes momentos:
• 0 (antes de la dosis - 5 minutos), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 10 y 12 horas tras la administración de la dosis
Se determinará la concentración plasmática de SOF y sus metabolitos y de VEL y se estimarán los parámetros FC según corresponda.
Subestudio FC de hemodiálisis
A los pacientes que acepten participar (objetivo n=10), se les extraerán muestras de sangre en una sesión de hemodiálisis entre la semana 6 y la semana 12, ambas inclusive. Se extraerá una sola muestra de sangre en un plazo de 10 minutos antes del comienzo de la hemodiálisis. Durante la hemodiálisis, se extraerá una sola muestra tanto de sangre arterial como de sangre venosa del dializador aproximadamente 1 hora antes de la conclusión de la hemodiálisis. Por último, se extraerá una muestra de sangre dentro de un plazo de 10 minutos tras la finalización de la hemodiálisis.
Se determinará la concentración plasmática de SOF y de VEL y sus metabolitos y se calculará el porcentaje de extracción de la hemodiálisis según corresponda.
Subestudio farmacogenómico (FG)
A los pacientes que acepten participar en este subestudio, se les deberá extraer una muestra de sangre al inicio del estudio/visita del día 1. En el caso de que no se obtenga dicha muestra al inicio del estudio/visita del día 1, esta muestra se podrá extraer en cualquier momento durante la realización del estudio. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Willing and able to provide written informed consent
2) Male or female age ≥ 18 years
3) Chronic HCV infection (≥ 6 months) as documented by prior medical history or liver biopsy
4) HCV RNA ≥ LLOQ at screening
5) End stage renal disease (ESRD) requiring peritoneal dialysis (PD) or hemodialysis (HD)
6) The most recent HCV treatment must have been completed at least 8 weeks prior to Screening
7) Subjects must have a determination of treatment experience (treatment naïve vs. treatment experienced). Treatment naïve is defined as having never been exposed to an approved or experimental HCV-specific direct acting antiviral agents or prior treatment of HCV with interferon or ribavirin. All other patients will be considered treatment experienced.
8) Subjects must have appropriate testing for determination of cirrhosis status.
9) Liver imaging within 6 months of Baseline/Day 1 is required in cirrhotic subjects only to exclude hepatocellular carcinoma (HCC)
10) Subjects with HIV-1 coinfection may be eligible, provided they satisfy additional inclusion criteria.
11) A negative serum pregnancy test is required for female subjects (unless permanently sterile or greater than two years post-menopausal).
12) Male subjects and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol specified method(s) of contraception as described in Appendix 4.
13) Lactating females must agree to discontinue nursing before the study drug is administered.
14) Subject must be able to comply with the dosing instructions for study drug administration and able to complete the study schedule of assessments. |
1) Dispuesto y capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito
2) Hombre o mujer de edad ≥ 18 años
3) Infección crónica por VHC (≥ 6 meses) documentado por historial médico previo o biopsia hepática
4) ARN del VHC ≥ LIDC (límie inferior de cuantificación) en la selección
5) Enfermedad renal en etapa terminal (ERET) que requiere diálisis peritoneal (DP) o hemodiálisis (HD)
6) El tratamiento con VHC más reciente debe haberse completado al menos 8 semanas antes de la selección
7) Los sujetos deben tener una determinación de experiencia en tratamiento (inexperto en tratamiento vs. experimentado en tratamiento). Se entiende por inexperto en tratamiento el hecho de no haber estado nunca expuesto a agentes antivirales de acción directa específicos del VHC, aprobados o experimentales, ni al tratamiento previo del VHC con interferón o ribavirina. Todos los demás pacientes se considerarán experimentados.
8) Los sujetos deben tener pruebas apropiadas para la determinación del estado de cirrosis.
9) Se requiere scaner de hígado en los 6 meses previos a la visita Baseline/Dia 1 en sujetos cirróticos únicamenten para excluir el carcinoma hepatocelular (CHC)
10) Los sujetos con infectados también con VIH-1 pueden ser elegibles, siempre que satisfagan criterios adicionales de inclusión.
11) Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa para las mujeres (a menos que esté permanentemente estéril o mas de dos años después de la menopausia).
12) Los sujetos masculinos y femeninos potencialmente fértiles que participen en relaciones sexuales heterosexuales deben acordar el uso de los métodos de anticoncepción especificados en el Apendice 4 del protocolo.
13) Las mujeres que estén amamantando deben acordar suspender la lactancia antes de administrar el medicamento del estudio.
14) El sujeto debe ser capaz de cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración de fármacos de estudio y ser capaz de completar el programa de estudios de las evaluaciones. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Current or prior history of any of the following:
a) Clinically-significant illness
b) Current or prior history of significant cardiac disease
c) Gastrointestinal disorder or postoperative condition that could interfere with the absorption of the study drug.
d) Difficulty with blood collection and/or poor venous access for the purposes of phlebotomy.
e) Clinical hepatic decompensation (i.e., ascites, encephalopathy or variceal hemorrhage).
f) Solid organ transplantation other than failed kidney transplants (current use of ≤5 mg/day of prednisone, or equivalent dose of corticosteroid, allowed).
g) Significant pulmonary disease
h) Psychiatric hospitalization, suicide attempt, and/or a period of disability as a result of their psychiatric illness within the last 2 years.
i) Malignancy within the 5 years prior to screening, with the exception of specific cancers that have been cured by surgical resection (basal cell skin cancer, etc). Subjects under evaluation for possible malignancy are not eligible
2) Screening ECG with clinically significant abnormalities
3) Chronic liver disease of a non-HCV etiology (e.g., hemochromatosis, Wilson’s disease, alfa 1 antitrypsin deficiency, cholangitis).
4) Opportunistic infection (reference Appendix 5) within 6 months prior to Screening
5) Infection (other than HIV or HCV) requiring parenteral therapy within 30 days prior to baseline.
6) Life threatening SAE during the screening period
7) Subjects has the following laboratory parameters at screening:
a) ALT > 10 X the upper limit of normal (ULN)
b) AST > 10 X ULN
c) Direct bilirubin > 1.5 X ULN. For subjects receiving ritonavir boosted atazanavir regimen, a direct bilirubin > 1.5 xULN will be allowed if < 25% of the total bilirubin
d) Platelets < 25,000/μL
e) HbA1c > 9%
f) Hemoglobin < 9 g/dL
g) Albumin < 2.8 g/dL
h) INR > 1.5 x ULN unless subject has known hemophilia or is stable on an anticoagulant regimen affecting INR
i) Hepatitis B surface antigen positive
8) Prior exposure to any HCV NS5A inhibitor.
9) Male with pregnant female partner.
10) Females who may wish to become pregnant and/or plan to undergo egg harvesting during the course of the study and up to 30 days of the last dose of study drug
11) Males who may wish to donate sperm during the course of the study until at least 30 days after the last dose of study drug
12) Clinically-relevant alcohol or drug abuse within 12 months of screening. A positive drug screen will exclude subjects unless it can be explained by a prescribed medication; the diagnosis and prescription must be approved by the investigator.
13) Use of any prohibited concomitant medications as described in Section 5.4.
14) Subjects with HIV-1 coinfection cannot be receiving an ARV regimen containing efavirenz (EFV)
15) Chronic use of systemically administered immunosuppressive agents (e.g., prednisone equivalent > 10 mg/day).
16) Known hypersensitivity to the VEL, SOF, the metabolites, or formulation excipient.
17) For subjects with HIV-1 coinfection only:
• HIV-1 RNA >50 copies/mL
• CD4 T-cell count <100 cells/mm3
• HIV-2 positive test |
1) Historial actual o previo de cualquiera de los siguientes:
A) Enfermedad clínicamente significativa
B) Historial actual o previo de enfermedad cardiaca significativa
C) Trastorno gastrointestinal o estado postoperatorio que pudiera interferir con la absorción del fármaco del estudio.
D) Dificultad con la recolección de sangre y/o mal acceso venoso con fines de flebotomía.
E) Descompensación hepática clínica (es decir, ascitis, encefalopatía o hemorragia variceal).
F) Trasplante de órganos sólidos que no sea trasplante de riñón (uso actual de ≤ 5 mg/día de prednisona o dosis equivalente de corticosteroide permitido).
G) Enfermedad pulmonar significativa
H) Hospitalización psiquiátrica, intento de suicidio y/o un período de discapacidad como resultado de su enfermedad psiquiátrica en los últimos 2 años.
I) Cáncer en los 5 años previos a la selección, con la excepción de los cánceres específicos que hayan sido curados mediante extracción quirúrgica (cáncer de piel de células basales, etc.). Los pacientes en evaluación por posible cáncer no son elegibles
2) Pruebas de ECG con anormalidades clínicamente significativas
3) Enfermedad hepática crónica de una etiología no relacionada con el VHC (por ejemplo, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa 1 antitripsina, colangitis).
4) Infección oportunista (referencia Apéndice 5) dentro de los 6 meses previos a la selección
5) Infección (distinta del VIH o VHC) que requiera terapia parenteral dentro de los 30 días anteriores a la visita de baseline.
6) SAE con amenaza a la vida durante el período de selección
7) Pacientes con los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:
A) ALT> 10 X el límite superior de la normalidad (LSN)
B) AST> 10 X LSN
C) Bilirrubina directa> 1,5 X ULN. Para los pacientes que reciben ritonavir potenciado atazanavir régimen, una bilirrubina directa> 1,5 xULN será permitido si <25% de la bilirrubina total
D) Plaquetas <25.000 / μl
E) HbA1c> 9%
F) Hemoglobina <9 g / dL
G) Albúmina <2,8 g / dl
H) INR> 1,5 x LSN, a menos que el sujeto tenga hemofilia conocida o sea estable en un régimen anticoagulante que afecte al INR
I) Antígeno de superficie de la hepatitis B positivo
8) Exposición previa a cualquier inhibidor NS5A del VHC.
9) Varón con la pareja femenina embarazada.
10) Las mujeres que deseen quedar embarazadas y/o planeen someterse a una recolección de óvulos durante el curso del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio
11) Los varones que deseen donar esperma durante el curso del estudio y hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio
12) Abuso de alcohol o drogas clínicamente relevante dentro de los 12 meses de selección. Un examen de drogas positivo excluirá a los pacientes a menos que pueda ser explicado por un medicamento prescrito; El diagnóstico y la prescripción deben ser aprobados por el investigador.
13) El uso de cualquier medicamento concomitante prohibido como se describe en la Sección 5.4.
14) Los pacientes infectados también por VIH-1 no pueden recibir un régimen de ARV que contenga efavirenz (EFV)
15) Uso crónico de agentes inmunosupresores administrados sistemáticamente (p. Ej., Equivalente a prednisona> 10 mg/día).
16) Hipersensibilidad conocida a VEL, SOF, los metabolitos, o excipiente de formulación.
17) Sólo para pacientes infectados también por VIH-1:
• ARN del VIH-1> 50 copias / ml
• Recuento de linfocitos T CD4 <100 células/mm3
• Prueba positiva para el VIH-2 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary end point is SVR12 (HCV RNA < LLOQ 12 weeks after cessation of treatment) in the Full Analysis Set (FAS) population.
The primary safety endpoint is any AE that led to permanent discontinuation of study drug. |
El punto final primario es SVR12 (ARN del VHC <LIDC(limite inferior de cuantificación) 12 semanas después del cese del tratamiento) en la población del Conjunto de Análisis Completo (FAS).
El criterio de valoración primario de seguridad es cualquier AE que condujo a la discontinuación permanente del fármaco del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| SVR 12 weeks |
| SVR 12 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The proportion of subjects with HCV RNA < LLOQ at 4 and 24 weeks after cessation of treatment (SVR4 and SVR24)
• The proportion of subjects with HCV RNA < LLOQ on treatment
• HCV RNA change from Baseline/Day 1
• The proportion of subjects with virologic failure
• The proportion of subjects who develop viral resistance to SOF and VEL during treatment and after cessation of treatment
• The steady-state pharmacokinetics of SOF and its metabolite and VEL |
• La proporción de pacientes con ARN del VHC <LIDC(limite inferior de cuantificación) a las 4 y 24 semanas después del cese del tratamiento (SVR4 y SVR24)
• La proporción de pacientes con ARN del VHC <LIDC(limite inferior de cuantificación) en el tratamiento
• El ARN del VHC cambia desde la visita Baseline/Día 1
• La proporción de pacientes con insuficiencia virológica
• La proporción de pacientes que desarrollan resistencia viral a SOF y VEL durante el tratamiento y después del cese del tratamiento
• La farmacocinética en estado estacionario de SOF y su metabolito y VEL |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• SVR 4 and 24 weeks
• PK Day 7 |
• SVR 4 y 24 semanas
• PK Día 7 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| New Zealand |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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