| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis B |
| Epatite B cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Long term infection with hepatitis B virus |
| Infezione a lingo termine da virus dell'epatite B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008910 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis B |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of this study are as follows:
-To evaluate the efficacy of switching to TAF 25 mg QD versus continued TDF 300 mg QD in virologically suppressed subjects with chronic HBV as determined by the proportion of subjects with HBV DNA = 20 IU/mL (as defined by the modified US FDA-defined snapshot algorithm) at Week 48
-To compare the safety and tolerability of switching to TAF 25 mg QD versus continuing TDF 300 mg QD in virologically suppressed subjects with chronic HBV at Week 48 |
Gli obiettivi primari di questo studio sono:
- Valutare l¿efficacia del passaggio a TAF 25 mg QD rispetto al proseguimento della terapia con TDF 300 mg QD in soggetti virologicamente soppressi con virus dell¿epatite B (Hepatitis B Virus, HBV) cronico come determinato dalla percentuale di soggetti con DNA dell¿HBV =20 UI/ml (come stabilito mediante l¿algoritmo di snapshot modificato definito dalla [Food and Drug Administration, FDA] statunitense alla Settimana 48
- Confrontare la sicurezza e la tollerabilit¿ del passaggio a TAF 25 mg QD rispetto al proseguimento della terapia con TDF 300 mg QD in soggetti virologicamente soppressi con HBV cronico alla Settimana 48 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives of this study are as follows:
-To compare the safety of switching to TAF 25 mg QD versus continued TDF 300 mg QD as determined by the percent change from baseline in hip and spine Bone Mineral Density at Week 48
-To compare the safety of switching to TAF 25 mg QD versus continued TDF 300 mg QD as determined by the change from baseline in estimated creatinine clearance by Cockcroft-Gault method at Week 48 |
Gli obiettivi secondari chiave di questo studio sono:
- Confrontare la sicurezza del passaggio a TAF 25 mg QD rispetto al proseguimento della terapia con TDF 300 mg QD come determinato dalla variazione percentuale rispetto al basale della densit¿ minerale ossea (DMO) di anca e colonna vertebrale alla Settimana 48
- Confrontare la sicurezza del passaggio a TAF 25 mg QD rispetto al proseguimento della terapia con TDF 300 mg QD come determinato dalla variazione rispetto al basale della clearance della creatinina stimata della velocit¿ di filtrazione glomerulare stimata di Cockcroft-Gault (estimated Glomerular Filtration Rate of Cockcroft-Gault, eGFRCG) alla Settimana 48 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Must have the ability to understand and sign a written informed consent form; consent must be obtained prior to initiation of
study procedures
2)Adult male and non-pregnant, non-lactating female subjects, =18 years of age based on the date of the screening visit. A negative serum pregnancy test at Screening is required for female subjects of childbearing potential
3) Documented evidence of chronic HBV infection previously (e.g., documented HBsAg positive for more than 6 months)
4) Maintained on TDF 300 mg QD for at least 48 weeks, and as monotherapy for CHB for at least 24 weeks prior to screening and with viral suppression (HBV DNA < LLOQ by local laboratory assessment) for a minimum of 12 weeks prior to Screening, and including a Screening HBV DNA value of < 20 IU/mL (by central laboratory). The assay that will be used to quantify HBV DNA in Study GS-US-320-4018 is the Roche COBAS Ampliprep-COBAS TaqMan Hepatitis B Test v2.0
5) Estimated creatinine clearance = 50 ml/min (using the Cockcroft-Gault method) based on serum creatinine and actual body weight as measured at the Screening evaluation
6) Normal ECG (or if abnormal, determined by the Investigator not to be clinically significant)
7) Must be willing and able to comply with all study requirements |
1) Capacità di capire e firmare un modulo di consenso informato, da ottenersi prima dell’inizio delle procedure dello studio
2) Soggetti adulti di sesso maschile e di sesso femminile non in gravidanza, non in allattamento, di età =18 anni alla data della visita di screening. È necessario un test di gravidanza sierico negativo allo screening per i soggetti di sesso femminile in età fertile (come definito nell’Appendice 5).
3) Prova documentata di infezione da HBV cronica precedente (ad es., HBsAg positivi documentati da oltre 6 mesi)
4) In terapia di mantenimento con TDF 300 mg QD per almeno 48 settimane e in monoterapia per la CHB per almeno 24 settimane prima dello screening e con soppressione virale (DNA dell’HBV < LLOQ secondo la valutazione del laboratorio locale) per un minimo di 12 settimane prima dello screening e incluso un valore di DNA dell’HBV <20 UI/ml allo screening (ottenuto dal laboratorio centrale). Il test che sarà utilizzato per quantificare il DNA dell’HBV nello studio GS-US-320-4018 è COBAS Ampliprep-COBAS TaqMan HBV test v2.0 di Roche {Berger 2010}.
5) Clearance della creatinina stimata =50 ml/min (usando il metodo di Cockcroft-Gault) in base alla creatinina sierica e al peso corporeo effettivo misurati durante la valutazione di screening
6) ECG nella norma (o, se anomalo, non clinicamente significativo in base al giudizio dello sperimentatore)
7) Volontà e capacità di attenersi a tutti i requisiti dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Pregnant women, women who are breastfeeding or who believe they may wish to become pregnant during the course of the study
2) Males and females of reproductive potential who are unwilling to use an “effective”, protocol-specified method(s) of contraception during the study.
3) Co-infection with HCV, HDV, HIV
-Subjects who are HCV positive, but have a documented negative HCV RNA, are eligible
4)Evidence of hepatocellular carcinoma (e.g. as evidenced by recent imaging)
5) Current evidence of, or recent (= 5 year) history of clinical hepatic decompensation (e.g., ascites, encephalopathy or variceal hemorrhage)
6) Abnormal hematological and biochemical parameters
7) Received solid organ or bone marrow transplant
8) Significant renal, cardiovascular, pulmonary, or neurological disease in the opinion of the investigator
9) Malignancy within 5 years prior to screening, with the exception of specific cancers that are cured by surgical resection
(e.g. basal cell skin cancer, etc.). Subjects under evaluation for possible malignancy are not eligible.
10) Currently receiving therapy with immunomodulators (e.g. corticosteroids), nephrotoxic agents, or agents capable of
modifying renal excretion
11) Known hypersensitivity to study drugs, metabolites, or formulation excipients
12) Current alcohol or substance abuse judged by the investigator to potentially interfere with subject compliance
13) Any other clinical condition or prior therapy that, in the opinion of the Investigator, would make the subject unsuitable for the study or unable to comply with dosing requirements.
14) Use of investigational agents within 3 months of Screening, unless allowed by the Sponsor
15) Use of any prohibited medications. Subjects on prohibited medications, who are otherwise eligible, will need a wash out period of at least 30 days prior to the Baseline visit. |
1) Donne in gravidanza, in allattamento o che potrebbero desiderare di iniziare una gravidanza nel corso dello studio
2) Soggetti di sesso maschile e femminile potenzialmente fertili che non sono disposti a usare uno o più metodi di contraccezione “efficaci” specificati nel protocollo durante lo studio. Per un elenco dei metodi di contraccezione specificati nel protocollo, fare riferimento all’Appendice 5.
3) Co-infezione da HCV, HDV, HIV
• I soggetti HCV-positivi, ma con RNA dell’HCV negativo documentato, sono idonei
4) Evidenza di carcinoma epatocellulare (ad esempio, dimostrato da una recente diagnostica per immagini)
5) Evidenza attuale o anamnesi recente (=5 anni) di decompensazione epatica clinica (ad es., ascite, encefalopatia o emorragia variceale)
6) Parametri ematologici e biochimici anomali, quali:
a) Emoglobina <10 g/dl
b) Conta assoluta dei neutrofili <750/mm3
c) Piastrine =50.000/mm3
d) AST o ALT >5 x limite superiore di normalità (upper limit of normality, ULN)
e) Albumina <3,0 mg/dl
f) Rapporto normalizzato internazionale (international normalized ratio, INR) >1,5 x ULN (a meno che non siano in terapia anticoagulante stabile)
g) Bilirubina totale >2,5 x ULN
7) Soggetti che hanno ricevuto trapianto di midollo spinale o di organo solido
8) Patologia renale, cardiovascolare, polmonare o neurologica significative, in base all’opinione dello sperimentatore
9) Malignità nei 5 anni precedenti lo screening, con l’eccezione di tumori specifici curati mediante resezione chirurgica (ad esempio, carcinoma cutaneo basocellulare, ecc.). I soggetti in corso di valutazione per una possibile malignità non sono idonei.
10) Soggetti che ricevono una terapia con immunomodulatori (ad es. corticosteroidi), agenti nefrotossici, o agenti in grado di modificare l’escrezione renale.
11) Nota ipersensibilità ai farmaci dello studio, ai metaboliti o agli eccipienti della formulazione
12)Attuale consumo di alcol o sostanze che, in base a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con la conformità allo studio del soggetto
13)Qualsiasi altra condizione clinica o precedente terapia che, secondo il giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto non idoneo allo studio o non in grado di soddisfare i requisiti di dosaggio.
14) Soggetti che hanno ricevuto agenti sperimentali entro 3 mesi dello screening, a meno che ciò non sia consentito dallo Sponsor
15) Uso di qualsiasi farmaco vietato come descritto nella Sezione 5.4. I soggetti che assumono farmaci vietati, ma che sarebbero altrimenti idonei, dovranno osservare un periodo di washout di almeno 30 giorni prima della visita basale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects with HBV DNA = 20 IU/mL (as determined by the modified US FDA-defined snapshot algorithm) at Week 48 |
| Percentuale di soggetti con DNA dell’HBV =20 UI/ml (come determinato mediante l’algoritmo di snapshot definito dal FDA statunitense) alla Settimana 48 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Proportion of subjects with HBV DNA = 20 IU/mL (as determined by the
modified US FDA-defined snapshot algorithm) at Week 96
-Proportion of subjects with serological response (loss of Hepatitis B santigen [HBsAg] and seroconversion to anti-HBs, and loss of Hepatitis B e antigen [HBeAg] and seroconversion to anti- HBe in HBeAg-positive subjects) at Weeks 48 and 96
-Proportion of subjects with biochemical response (normal ALT and normalized ALT) at Weeks 48 and 96
-Change from baseline in fibrosis as assessed by FibroTest¿ at Weeks 48 and 96
-Proportion of subjects with HBV DNA < 20 IU/mL and target detected/not detected (i.e. < LLOD) at Weeks 48 and 96 |
- Percentuale di soggetti con DNA dell¿HBV =20 UI/ml (come determinato mediante l¿algoritmo di snapshot definito dalla FDA statunitense) alla Settimana 96.
- Percentuale di soggetti con risposta sierologica (perdita di antigene s dell¿epatite B [HBsAg] e sieroconversione ad anti-HBs, e perdita di antigene e dell¿epatite B [HBeAg] e sieroconversione ad anti-HBe in soggetti HBeAg-positivi) alle Settimane 48 e 96
- Percentuale di soggetti con risposta biochimica (ALT normale e ALT normalizzata) alle Settimane 48 e 96
- Variazione rispetto al basale della fibrosi, valutata mediante FibroTest¿ alle Settimane 48 e 96
- Percentuale di soggetti con livelli di DNA dell¿HBV <20 UI/ml e di target rilevato/non rilevato (ossia < LLOD) alle Settimane 48 e 96 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 48, Week 96 |
| Settimane 48 e 96 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Study is defined as when the last subject has completed 96 weeks of treatment, or when the last subject has completed 96 weeks of treatment and up to 24 weeks of treatment free follow-up if appropriate, alternative anti-HBV treatment is not initiated after completing 96 weeks of study treatment. |
| per conclusione della sperimentazione si intende quando l'ultimo soggetto ha completato le 96 settimane di trattamento, o quando l'ultimo soggetto ha completato le 96 settimane di trattamento e fino a 24 settimane di follow-up se applicabile. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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