E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Heart failure with preserved ejection fraction and pulmonary vascular disease |
Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y vasculopatía pulmonar |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Left heart failure (inability of the heart to pump enough blood) may lead to increased pressure in the lung blood vessels. This increases the right heart workload and may lead to right heart failure. |
Insuficiencia cardíaca izquierda puede conducir a mayor presión en los vasos sanguíneos del pulmón. Esto aumenta carga de trabajo del corazón derecho y puede conducir a insuficiencia cardíaca derecha. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10076396 |
E.1.2 | Term | Heart failure with preserved ejection fraction |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate whether macitentan 10 mg reduces NT-pro-BNP versus placebo at Week 24 in subjects with HFpEF and pulmonary vascular disease |
Evaluar si 10 mg de macitentan reducen la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) en comparación con el placebo en la semana 24 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) y vasculopatía pulmonar. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective of the study is to evaluate the effect of macitentan 10 mg as compared to placebo on: – Daily physical activity – Quality of life – Worsening of heart failure |
Evaluar el efecto de 10 mg de macitentan en comparación con placebo en: – La actividad física diaria – La calidad de vida – El empeoramiento de la insuficiencia cardíaca |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signs or symptoms of heart failure requiring treatment with at least one oral diuretic (any type) 2. LVEF ≥ 40% (by echocardiography at screening) 3. NYHA FC II to III 4. Subjects with at least one of the following: a. HF hospitalization (defined as HF as the major reason for hospitalization or treatment for HF lasting > 12 hours and/or including i.v. diuretics at a healthcare facility) within 12 months prior to Screening b. Cardiac catheterization performed within 6 months prior to Screening showing end-expiratory PAWP or LVEDP > 15 mmHg c. Patients with structural heart disease defined as either one of the following by echocardiography at Screening: i. Left atrial (LA) enlargement: • Left atrial volume (LAV) > 58 ml (male) / > 52 ml (female) or • Left atrial volume index (LAVI) ≥ 28 ml/m2, or • LA area > 20 cm2, or • LA diameter > 4.0 cm (male) / > 3.8 cm (female) ii. Left ventricular septal thickness or posterior wall thickness >= 1.1 cm 5. Elevated NT-proBNP / BNP: ≥ 250 / 75 pg/mL for subjects in sinus rhythm or ≥ 1000 / 300 pg/mL for subjects with atrial fibrillation (AF) at any time within 3 months prior to Screening 6. Pulmonary vascular disease or RV dysfunction meeting at least one of the following echocardiographic (at screening) and/or right heart catheterization (RHC) parameters (within 6 months prior to Screening): a. Echocardiographic peak TR velocity > 2.8 m/s or invasive mPAP ≥ 25 mmHg or invasive PASP > 40 mmHg (RHC) and evidence of RV dysfunction (TAPSE < 17 mm or RV fractional area change < 35% or RV tissue Doppler s’ velocity < 9.5 cm/s) b. Diastolic Pulmonary Vascular Pressure Gradient (DPG) > 5 mmHg (RHC) c. PVR > 3 Wood Units (RHC) |
1. Signos o síntomas de insuficiencia cardíaca que requieran tratamiento con al menos un diurético oral (de cualquier tipo). 2. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥40 % (por ecocardiografía en la selección). 3. Clase II a III en la evaluación funcional de la New York Heart Association (NYHA). 4. Pacientes con al menos uno de los siguientes: a. Hospitalización por insuficiencia cardíaca (siendo la insuficiencia cardíaca el principal motivo de la hospitalización o un tratamiento para la insuficiencia cardíaca de más de 12 horas de duración o que incluya diuréticos intravenosos (i.v.) en un centro sanitario) en los 12 meses anteriores a la selección. b. Cateterismo cardíaco llevado a cabo en los 6 meses anteriores a la selección que muestre una presión de enclavamiento pulmonar (PEAP) telespiratoria o una presión ventricular izquierda telediastólica (PVITD) >15 mmHg. c. Pacientes con cardiopatía estructural definida mediante ecocardiografía en la selección de una de las maneras siguientes: i. Crecimiento auricular izquierdo: • Volumen auricular izquierdo >58 ml (hombres)/52 ml (mujeres); o • Índice de volumen auricular izquierdo ≥28 ml/m2; o • Área auricular izquierda >20 cm2; o • Diámetro auricular izquierdo >4,0 cm (hombres)/3,8 cm (mujeres). ii. Grosor del tabique ventricular izquierdo o grosor de la pared posterior ≥1,1 cm. 5. NT-proBNP/BNP elevado: ≥250/75 pg/ml para pacientes en ritmo sinusal o ≥1000/300 pg/ml para pacientes con fibrilación auricular (FA) en cualquier momento en los 3 meses anteriores a la selección. 6. Vasculopatía pulmonar o disfunción ventricular derecha (VD) con al menos uno de los siguientes parámetros ecocardiográficos (en la selección) o de cateterismo cardíacoderecho (CCD) (en los 6 meses anteriores a la selección): a. Velocidad pico de insuficiencia tricuspídea (IT) en ecocardiografía >2,8 m/s o presión arterial pulmonar media (PAPm) invasiva ≥25 mmHg o presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) invasiva >40 mmHg (CCD) e indicios de disfunción VD (TAPSE <17 mm o cambio de área fraccional VD <35 % o velocidad Doppler tisular VD <9,5 cm/s). b. Gradiente de presión vascular pulmonar diastólica (GPD) >5 mmHg (CCD). c. Resistencia vascular pulmonar (RVP) >3 unidades Wood (CCD). |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior measurement of LVEF < 40%. Cardiovascular comorbidities: 2. Significant unrepaired structural valvular heart disease (i.e., greater than mild aortic or mitral stenosis, and greater than moderate aortic or mitral regurgitation). 3. Hypertrophic, restrictive, and infiltrative cardiomyopathies. 4. Pericardial disease. 5. Acute coronary syndrome, including ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) or unstable coronary artery disease or has undergone coronary artery bypass graft (CABG) or percutaneous coronary intervention (PCI) within 3 months of Screening. 6. Known indication for PCI or CABG. 7. Uncontrolled heart rate (HR) from atrial fibrillation or atrial flutter (> 110 beats per minute) as assessed by ECG. 8. History of serious life-threatening or hemodynamically significant arrhythmias, including symptomatic or sustained ventricular tachycardia or defibrillator shock within 12 month(s) of Screening. 9. History of or anticipated heart transplant or anticipated/implanted ventricular assist device. 10. Transient ischemic attack (TIA) or stroke within 3 months of Screening. 11. Systolic blood pressure (SBP) ≥ 180 mmHg1 or diastolic blood pressure (DBP) ≥ 110 mmHg. Other causes of right heart failure not associated with left ventricular dysfunction: 12. Significant parenchymal lung disease fulfilling any of the following: a. Forced expiratory volume in 1 second / forced vital capacity (FEV1/FVC ratio) < 0.7 associated with FEV1 < 50% of predicted value after bronchodilator administration b. Known moderate or severe restrictive lung disease, e.g., total lung capacity (TLC) < 60% (predicted) c. Clinical suspicion of diffuse interstitial fibrosis or alveolitis, unless excluded by high resolution computed tomography (CT) d. Clinical suspicion of pulmonary thromboembolism within 12 months prior to Screening, unless excluded by ventilation/perfusion (V/Q) scan or computed tomography angiography (CTA) 13. Severe renal dysfunction with an estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) < 30 mL/min per 1.73 m2 using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula. 14. Known and documented severe hepatic impairment, e.g., Child Pugh Class C. 15. Serum aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) ≥ 3 × the upper limit of normal (ULN) at Screening. 16. Hemoglobin < 100g/L (< 10 g/dl) at Screening. |
Relacionados con la enfermedad 1. Cualquier medición de FEVI anterior <40 %. Enfermedades cardiovasculares concomitantes: 2. Valvulopatía cardíaca estructural significativa no solucionada (es decir, mayor que una estenosis aórtica o mitral leve y mayor que una insuficiencia valvular aórtica o mitral moderada). 3. Miocardiopatías hipertróficas, restrictivas e infiltrantes. 4. Enfermedad pericárdica. 5. Síndrome coronario agudo, incluido infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) o arteriopatía coronaria inestable o se ha sometido a cirugía de revascularización coronaria (CABG) o a una intervención coronaria percutánea (ICP) en los 3 meses previos a la selección. 6. Indicación conocida de ICP o CABG. 7. Frecuencia cardíaca (FC) no controlada por fibrilación auricular o aleteo auricular (>110 latidos por minuto) según evaluación con ECG. 8. Antecedentes de arritmias graves potencialmente mortales o hemodinámicamente significativas, incluidos taquicardia ventricular sostenida o sintomática o desfibrilación en los 12 meses previos a la selección. 9. Antecedentes de trasplante de corazón anticipado o dispositivo de asistencia ventricular anticipado/implantado. 10. Accidente isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular en los 3 meses previos a la selección. 11. Presión arterial sistólica (PAS) ≥180 mm/Hg o presión arterial diastólica (PAD) ≥110 mmHg. Otras causas de insuficiencia cardíaca derecha no asociadas con la disfunción ventricular izquierda: 12. Neumopatía parenquimatosa significativa que cumpla alguno de los siguientes: a. Volumen espiratorio forzado en el primer segundo/capacidad vital forzada (relación VEF1/CVF) <0,7 asociada a VEF1 <50 % del valor previsto después de la administración de un broncodilatador. b. Neumopatía restrictiva moderada o grave conocida, por ej., capacidad pulmonar total (CPT) <60 % (prevista). c. Sospecha clínica de alveolitis o fibrosis intersticial difusa, a menos que se excluyan mediante tomografía computarizada (TAC) de alta resolución. d. Sospecha clínica de tromboembolia pulmonar en los 12 meses previos a la selección, a menos que se excluya tras gammagrafía de ventilación/perfusión (V/Q) o angiografía por tomografía computarizada (ATC). 13. Disfunción renal grave con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min por 1,73 m2 calculada según la fórmula de modificación de dieta en la enfermedad renal (MDRD). 14. Insuficiencia hepática conocida y documentada, por ej., Child-Pugh de clase C. 15. Aspartato aminotransferasa (ASAT) o alanina aminotransferasa (ALAT) ≥3 veces el límite superior de la normalidad en la selección. 16. Hemoglobina <100 g/l (<10 g/dl) en la selección. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint(s) • Percent of baseline NT-proBNP assessed at Week 24 |
Criterios principales de valoración de la eficacia • Porcentaje del NT-proBNP basal evaluado en la semana 24. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints • Change from baseline to Week 24 in accelerometer-assessed proportion of time spent in light to vigorous physical activity based on a threshold of > 100 activity counts per minute • Change from baseline to Week 24 in the clinical summary score (as assessed by the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire [KCCQ]) • Time to worsening heart failure (WHF) event over 52 weeks |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia • Cambio desde el momento basal hasta la semana 24 en la proporción de tiempo, evaluada con acelerómetro, dedicada a la actividad física de ligera a intensa a partir de un umbral >100 recuentos de actividad por minuto. • Cambio desde el momento basal hasta la semana 24 en la puntuación del resumen clínico (según evaluación del cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City [KCCQ]). • Tiempo hasta el acontecimiento de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (EIC) a lo largo de 52 semanas. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 24, Week 52 |
Semana 24, Semana 52 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Bulgaria |
China |
Croatia |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
Vietnam |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Safety follow-up period or, if applicable, Post-treatment observation period have been completed. |
Se ha completado el período de seguimiento de la seguridad o, si procede, el período de observación posterior al tratamiento. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |