| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic obstructive pulmonary disease |
| Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cronica (EPOC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic obstructive pulmonary disease |
| Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cronica (EPOC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To characterize the dose response of danirixin compared with placebo on the incidence and severity of respiratory symptoms in participants with COPD
- To compare the safety of danirixin with placebo in participants with COPD |
- Determinar la respuesta a la dosis de danirixín, comparado con placebo, de la incidencia y la gravedad de los síntomas respiratorios en pacientes con EPOC.
- Comparar la seguridad de la danirixín y de un placebo en pacientes con EPOC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To characterize the dose response of danirixin compared with placebo on the annual rate of moderate/severe COPD exacerbations in participants with COPD
- To further characterize the clinical activity of danirixin compared to placebo in participants with COPD
- To characterize the pharmacokinetics of danirixin in participants with COPD. |
- Determinar la respuesta a la dosis de danarixín, comparada con un placebo, de la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC en pacientes con EPOC
- Caracterizar más a fondo la actividad clínica de la danirixín comparada con placebo en pacientes con EPOC
- Caracterizar la farmacocinética de danirixín en los participante con EPOC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be 40 to 80 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
2. Participants who have COPD (postbronchodilator FEV1/FVC ratio < 0.7 and FEV1 % predicted ≥40%) based on American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) current guidelines. Participants with a historical diagnosis of asthma may be included so long as they have a current diagnosis of COPD.
3. History of respiratory symptoms including chronic cough, mucus hypersecretion, and dyspnea on most days for at least the previous 3 months prior to screening.
4. Participants with a documented history of COPD exacerbation(s) in the 12 months prior to study participation (screening) meeting at least one of the following criteria:
_ ≥ 2 COPD exacerbations resulting in prescription for antibiotics and/or oral corticosteroids or hospitalization or extended observation in a hospital emergency room or outpatient center
_ 1 COPD exacerbation resulting in prescription for antibiotics and/or oral corticosteroids of hospitalization or extended observation in a hospital emergency room or outpatient center and a plasma fibrinogen concentration at screening ≥3 g/L (300 mg/dL)
5. Smoking history: current and former smokers with a cigarette smoking history of ≥10 pack years (1 pack year = 20 cigarettes smoked per day for 1 year or equivalent).
Current smokers are defined as those who are currently smoking cigarettes (i.e. have smoked at least one cigarette daily or most days for the month prior to Visit 1).
Former smokers are defined as those who have stopped smoking for at least 6 months prior to Visit 1. Note: pipe and/or cigar use cannot be used to calculate smoking pack-year history.
6. Participants must have the ability and willingness to use an electronic diary (log pad) on a daily basis.
7. Body weight ≥45 kg
8. Male or female.
a. Male participants:
A male participant must agree to use contraception as detailed in appendix of the protocol, last dose of study treatment, corresponding to approximately 6 half-lives (which is the time needed to eliminate any teratogenic study treatment) and to refrain from donating sperm during this period.
b. Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
(i) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in
OR
(ii) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in during the treatment period and for at least 60 hours after the last dose of study treatment. |
1. El paciente deberá tener de 40 a 80 años de edad inclusive en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Pacientes que tengan EPOC (cociente FEV1/CVF posbroncodilatador <0,7 y % de FEV1 previsto ≥40%) según las directrices vigentes de la American Thoracic Society (ATS)/Sociedad Europea de Neumología (ERS) [Celli, 2004]. Pueden incluirse pacientes con diagnóstico histórico de asma siempre que tengan un diagnóstico actual de EPOC.
3. Antecedentes de síntomas respiratorios, incluidas tos crónica, hipersecreción de moco y disnea la mayoría de los días durante al menos los 3 meses previos a la selección.
4. Pacientess con antecedentes constatados de exacerbaciones de la EPOC en los 12 meses previos a la participación en el estudio (selección) que cumplan al menos uno de los criterios siguientes:
_ ≥ 2 exacerbaciones de la EPOC con prescripción de antibióticos, corticosteroides orales o ambos o que requiera hospitalización u observación prolongada en un servicio de urgencias hospitalario o un centro ambulatorio
_ 1 exacerbación de la EPOC con prescripción de antibióticos, corticosteroides orales o ambos o que requiera hospitalización u observación prolongada en un servicio de urgencias hospitalario o un centro ambulatorio y una concentración plasmática de fibrinógeno en la selección ≥3 g/l (300 mg/dl)
5. Antecedentes de tabaquismo: fumadores y exfumadores con historia de tabaquismo ≥10 paquetes-año (1 paquete-año = fumar 20 cigarrillos al día durante 1 año o su equivalente). Se entiende por fumadores a los que estén fumando cigarrillos (es decir, hayan fumado al menos un cigarrillo diario o la mayoría de los días en el mes previo a la visita 1). Son exfumadores los que hayan dejado de fumar al menos 6 meses antes de la visita 1. Nota: no puede utilizarse el consumo de puros o pipas para calcular los antecedentes de paquetes-año.
6. Los pacientes deberán ser capaces de utilizar cada día un diario electrónico (agenda electrónica) y estar dispuestos a hacerlo.
7. Peso corporal ≥45 kg
8. Varón o mujer.
a. Varones participantes:
Un participante varón deberá aceptar el uso de las medidas anticonceptivas detalladas en el Apéndice 5 del Protocolo durante el período de tratamiento y hasta al menos 60 horas después de la última dosis de tratamiento del estudio, lo que supone alrededor de 6 semividas (el tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio teratógeno) y abstenerse de donar semen durante este período.
b. Mujeres participantes:
Una mujer podrá participar si no está embarazada ni en periodo de lactancia y se cumple al menos una de las condiciones siguientes:
(i) No es una mujer en edad fértil (MEF) según la definición del Apéndice 5 del Protocolo.
O
(ii) Es una MEF que acepta seguir las medidas anticonceptivas del apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta al menos 60 horas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Capaces de dar el consentimiento informado firmado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of other clinically relevant lung diseases (other than COPD), e.g. sarcoidosis, tuberculosis, pulmonary fibrosis, severe bronchiectasis or lung cancer.
2. Alpha-1-antitrypsin deficiency as the underlying cause of COPD
3. Pulse oximetry < 88% at rest at screening. Participants should be tested while breathing room air. However, participants living at high altitudes (above 5000 feet or 1500 meters above sea level) who are receiving supplemental oxygen can be included provided they are receiving the equivalent of < 4 L/min and screening pulse oximetry is measured while on their usual oxygen settings.
4. Less than 14 days have elapsed from the completion of a course of antibiotics or oral corticosteroids for a recent COPD exacerbation.
5. A peripheral blood neutrophil count < 1.5 x 109/L.
6. Diagnosis of pneumonia (chest X-ray or CT confirmed) within the 3 months prior to screening.
7. Chest x-ray (posterior-anterior with lateral) or CT scan reveals evidence of a clinically significant abnormality not believed to be due to the presence of COPD (historic results up to 1 year prior to screening may be used). For sites in Germany: If a chest x-ray (or CT scan) within 1 year prior to screening is not available, approval
to conduct a diagnostic chest x-ray will need to be obtained from the Federal Office of Radiation Protection (BfS).
8. History or current evidence of other clinically significant medical condition that is uncontrolled on permitted therapies. Significant is defined as any disease that, in the opinion of the Investigator, would put the safety of the participant at risk through study participation, or that would affect the safety analysis or other analysis if the disease/condition worsened during the study.
9. Current or chronic history of liver disease, or known hepatic or biliary abnormalities (with the exception of Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones).
10. Abnormal and clinically significant 12-lead ECG finding. The investigator will determine the clinical significance of each abnormal ECG finding in relation to the participant’s medical history and exclude participants who would be at undue risk by participating in the study. An abnormal and clinically significant finding that would
preclude a participant from entering the study is defined as a 12-lead tracing that is interpreted as, but not limited to, any of the following
a. AF with rapid ventricular rate > 120 bpm
b. sustained or non-sustained VT
c. second degree heart block Mobitz type II and third degree heart block (unless pacemaker or defibrillator has been implanted)
d. QTcF ≥500 msec in participants with QRS < 120 msec and QTcF ≥530 msec in participants with QRS ≥120 msec
11. Previous lung surgery (e.g. lobectomy, pneumonectomy) or lung volume reduction procedure.
12. Current or expected chronic use of macrolide antibiotics during the study period for the prevention of COPD exacerbations. Examples of chronic use include, but are not limited to, daily or two to three times per week use for at least 3 months.
13. Oral or injectable CYP3A4 or BRCP (breast cancer resistance protein) substrates with a narrow therapeutic index (CYP3A4 substrates include, but are not limited to, alfenatil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, and theophylline; BCRP substrates include, but are not limited to, topotecan.) The Investigator should consult with the Medical Monitor if necessary.
14. Current or expected use of phosphodiesterase-4 inhibitors (e.g. roflumilast). Participants currently receiving roflumilast may be included if they are able to discontinue use from 30 days prior to screening through the completion of the follow up visit.
15. Participation in a previous clinical trial and has received an investigational product within any of the following time periods prior to the first dosing day in the current study: 30 days, 5 half lives, or twice the duration of the biological effect of the investigational product (whichever is longer).
16. Participation in a previous clinical trial with danirixin within 1 year prior to the first dosing day in the current study
17. Exposure to more than four investigational products within 1 year prior to the first dosing day in the current study.
18. Alanine transferase (ALT) > 2x upper limit of normal (ULN); bilirubin >1.5xULN (isolated bilirubin > 1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%).
19. A positive test for HIV antibody.
20. A positive pre-study hepatitis B surface antigen or positive hepatitis C antibody result within 3 months prior to screening. |
1. Diagnóstico de otras enfermedades pulmonares de importancia clínica (distintas de la EPOC), como sarcoidosis, tuberculosis, fibrosis pulmonar, bronquiectasia intensa o cáncer de pulmón.
2. Deficiencia de alfa-1-antitripsina como causa subyacente de la EPOC.
3. Pulsioximetría <88% en reposo en la selección. Debe determinarse mientras se respira el aire de la habitación. No obstante, puede incluirse a pacientes que vivan a gran altitud (superior a 1500 metros sobre el nivel del mar) que estén recibiendo oxígeno suplementario siempre que estén recibiendo el equivalente de <4 l/min y la pulsioximetría se mida en la selección con sus ajustes de oxígeno habituales.
4. Han transcurrido menos de 14 días desde la conclusión de un ciclo de antibióticos o corticosteroides orales por una exacerbación reciente de la EPOC.
5. Un recuento de neutrófilos en sangre periférica <1,5 x 109/l.
6. Diagnóstico de neumonía en los 3 meses previos a la selección.
7. La radiografía de tórax (anteroposterior con lateral) o la TC revela signos de una anomalía de importancia clínica que no se cree debida a la presencia de EPOC.
8. Antecedentes o pruebas actuales de otro proceso médico de importancia clínica no controlado con los tratamientos permitidos. Se considera de importancia clínica cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del paciente si participara en el estudio, o afectaría al análisis de la seguridad o a otro análisis si la enfermedad o proceso empeorara durante el estudio.
9. Antecedentes actuales o crónicos de hepatopatía, anomalías hepáticas o biliares conocidas (a excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
10. Hallazgo anómalo y de importancia clínica en el ECG de 12 derivaciones. El investigador determinará la importancia clínica de cada hallazgo anómalo en el ECG en relación con la historia clínica del paciente y excluirá a los pacientes que correrían un riesgo excesivo si participaran en el estudio. Se considera un hallazgo anómalo y de importancia clínica que descartaría la entrada de un paciente en el estudio un trazado de 12 derivaciones que se interpreta como, entre otros, cualquiera de los siguientes:
a. FA con ritmo ventricular rápido >120 lpm
b. TV sostenida o no sostenida
c. bloqueo cardíaco de segundo grado de tipo II de Mobitz y bloqueo cardíaco de tercer grado (a menos que se haya implantado un marcapasos o desfibrilador)
d. QTcF ≥500 ms en los pacientes con QRS <120 ms y QTcF ≥530 ms en los pacientes con QRS ≥120 ms
11. Cirugía pulmonar previa o procedimiento de reducción del volumen pulmonar.
12. Uso crónico actual o previsto de antibióticos macrólidos durante el período del estudio para la prevención de exacerbaciones de la EPOC. Son ejemplos de uso crónico, aunque no sólo, el uso a diario o dos o tres veces por semana durante al menos 3 meses.
13. Sustratos de CYP3A4 o BRCP (proteína de resistencia al cáncer de mama) orales o inyectables con un índice terapéutico estrecho. El investigador debe consultar al monitor médico en caso necesario.
14. Uso actual o previsto de inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 4. Puede incluirse a pacientes que estén recibiendo roflumilast si son capaces de suspende su uso desde 30 días antes de la selección hasta que se realice la visita de seguimiento.
15. Participación en un ensayo clínico en el que se ha recibido un producto en investigación dentro de cualquiera de los períodos de tiempo siguientes antes del primer día de administración en el presente estudio: 30 días, cinco semividas o dos veces la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que sea más largo).
16. Participación en un ensayo clínico previo con danirixín en el año previo al primer día de administración en el presente estudio
17. Exposición a más de cuatro productos en investigación en el año previo al primer día de administración en el presente estudio.
18. Alanina aminotransferasa (ALT)>2 × el límite superior normal (LSN); bilirrubina >1,5 x LSN (una bilirrubina aislada >1,5 x LSN es aceptable si al fraccionarla la bilirrubina directa es <35%).
19. Una prueba positiva de anticuerpos contra el VIH.
20. Un resultado positivo en los análisis de antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra la hepatitis C antes del estudio, en los tres meses anteriores a la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Change from baseline in respiratory symptoms measured by E-RS:COPD daily diary: total score and subscales (i.e. breathlessness, cough and sputum, and chest symptoms)
- Adverse events (AE), clinical laboratory values, vital signs, electrocardiogram (ECG). |
- Cambio respecto al momento basal de los síntomas respiratorios, medidos por el diario Evaluación de los síntomas respiratorios en la EPOC (E-RS:COPD): puntuación total y subescalas (es decir, disnea, tos y esputo y síntomas torácicos)
- Acontecimientos adversos (AA), valores de los pruebas de laboratorio, constantes vitales, electrocardiograma (ECG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- E-RS: COPD at week 24
- Safety parameters – ongoing throughout the study |
(E-RS:COPD) en la semana 24
Parámetros de seguridad - duranne el estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Healthcare Resource Utilization (HCRU)-defined COPD exacerbations
- E-RS:COPD Responder Analysis (including subscales)
- Number of Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease (EXACT) tool defined events
- Time to first EXACT event
- EXACT event severity
- EXACT event duration for all events
- Time to first HCRU-defined COPD exacerbation
- Time to first severe HCRU-defined COPD exacerbation
- HCRU-defined exacerbation duration
- Change from baseline for the St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) total score (derived from SGRQ-C)
- SGRQ responder analysis
- Change for baseline COPD Assessment Test (CAT) total score
- CAT responder analysis
- Lung function (FEV1, FEV1 % predicted, FVC, FEV1/FVC ratio)
- Rescue medication use
- Participant experience of physical activity (subset of approximately 50% of participants) measured using PROactive Clinic Visit Tool (C-PPAC)
- Danirixin concentration and standard pharmacokinetic parameters for danirixin (e.g. AUC, Cmax, Tmax), using dried blood spot data. |
- Exacerbaciones de la EPOC definidas por la utilización de recursos sanitarios (URS)
- Análisis de los pacientes con respuesta en E-RS:COPD (incluidas subescalas)
- Episodios definidos por la herramienta Número de exacerbaciones de la enfermedad pulmonar crónica (Number of Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease, EXACT)
- Tiempo hasta el primer episodio EXACT
- Intensidad de los episodios EXACT
- Duración de los episodios EXACT para todos los episodios
- Tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC definida por la URS
- Tiempo hasta la primera exacerbación grave de la EPOC definida por la URS
- Duración de la exacerbación definida por la URS
- Cambio de la puntuación total del Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ, derivado del SGRQ-C) respecto a la basal
- Análisis de los pacientes con respuesta en el SGRQ
- Cambio de la puntuación total de la prueba de valoración de la EPOC (CAT) respecto a la basal.
- Análisis de los pacientes con respuesta en la CAT
- Función pulmonar (FEV1, % del FEV1 previsto, FVC, cociente FEV1/CVF)
- Uso de medicación de rescate
- Experiencia de actividad física de los pacientes (subgrupo de alrededor del 50% de los pacientes) medida mediante la herramienta Clinic Visit PROactive (C-PPAC)
- Concentración de danirixín y parámetros farmacocinéticos estándar de danirixín (p. ej., AUC, Cmáx, Tmáx), usando datos de gotas de sangre seca. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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