| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| B-Cell lymphomas |
| Linfoma a cellule B |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Elderly non-fit patients with aggressive B-Cell lymphomas. |
| Pazienti anziani non fit con linfoma a cellule B aggressivo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012855 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large cell lymphoma (Diffuse large B-cell lymphoma) (Working Formulation) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) To explore the activity of the DEVEC induction + maintenance schedule (Cyclophosphamide, Etoposide, Vinorelbine, and Prednisone +/- Rituximab) in unfit and frail patients with R/R LBCL and BL and in super-frail patients with LBCL and BL at disease onset.
2) To explore the safety of the DEVEC induction + maintenance schedule in unfit and frail patients with R/R LBCL and BL and in super-frail patients with LBCL and BL at disease onset.
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1) Valutare l’efficacia dello schema DEVEC induzione + mantenimento (Ciclofosfamide, Etoposide, Vinorelbina, Prednisone +/- Rituximab) nei pazienti UNFIT e FRAIL con diagnosi di LBCL e linfoma di Burkitt (BL) R/R e nei pazienti super-FRAIL con LBCL e BL all’esordio;
2) Valutare la sicurezza dello schema DEVEC induzione + mantenimento nei pazienti super-FRAIL con LBCL e BL all’esordio.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To evaluate the ORR and the Clinical Benefit* evaluated at the end of induction (EOI) cycles.
2) To evaluate the investigator-assessed PFS.
3) To evaluate the Event Free Survival (EFS).
4) To evaluate the Disease Free Survival (DFS), for patients in complete response (CR) or complete response unconfirmed (CRu).
5) To evaluate the OS.
6) To assess patient-reported outcome (PRO).
7)To assess PGx and PK of DEVEC combination.
8) To investigate possible associations between biomarkers and patient outcome.
*In order to define the Clinical Benefit, the condition of remission or stable disease (SD) should last at least three months.
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1) Valutare l’ORR ed il beneficio clinico (CB)* alla fine dell’induzione (EOI);
2) Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS);
3) Valutare la sopravvivenza libera da eventi (EFS);
4) Valutare la sopravvivenza globale (OS);
5) Valutare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nei pazienti in Risposta Completa/Risposta Completa non confermata (CR/CRu) all’EOI;
6) Valutare gli outcome riferiti dai pazienti (patient-reported outcomes, PROs), tramite questionario sulla qualità della vita EORTC QLQ-C30;
7) Valutare PGx e PK della combinazione DEVEC;
8) Indagare possibili associazioni tra biomarker e outcome del paziente.
* Per definire il beneficio clinico del trattamento, la condizione di malattia stabile dovrebbe durare almeno tre mesi.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 3.0 (protocollo)
Date: 11/04/2018
Title: Pharmacological measurements; Pharmacogenetic evaluations
Objectives: To assess Pharmacogenetic of DEVEC combination.
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacological measurements. Pharmacogenetic, pharmacokinetic and Pharmacodynamic evaluations, v.3, 11/04/2018 (protocol)
Objectives
• To assess PGx and PK of DEVEC combination.
• To investigate possible associations between biomarkers and patient outcome
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Farmacogenetica
Versione: 3.0 (protocollo)
Data: 11/04/2018
Titolo: Studio farmacologico; Valutazioni di Farmacogenetica
Obiettivi: Valutare la farmacogenetica della combinazione DEVEC
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Studio farmacologico. Valutazioni di Farmacogenetica, Farmacocinetica e Farmacodinamica, v.3, 11/04/2018 (protocollo)
Obiettivi:
-Valutare PGx e PK della combinazione DEVEC;
- Indagare possibili associazioni tra biomarker e outcome del paziente.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically confirmed diagnosis of aggressive Non-Hodgkin lymphomas (NHLs)* including:
- Diffuse large B-Cell lymphoma (DLBCL);
- Large B Cell Lymphomas;
- Grade IIIb follicular lymphoma;
- Burkitt lymphoma (Swerdlow SH et al, 2008);
- High grade B-cell lymphomas (Swerdlow SH, et al. 2016);
- B-Cell unclassifiable lymphomas with features intermediate between DLBCL and BL (Campo E et al, 2011) or between DLBCL and Hodgkin’s lymphoma (HL).
* only for patients at disease onset or R/R with initial diagnosis of T-NHL.
• Age >65 years.
• Unfit or frail patients (the latest defined, for the purpose of this study, as those who have a maximum of 1 frail factor) according to the multidimensional geriatric evaluation model of the elderly platform of the FIL, who relapsed/progressed after one or maximum two previous lines of treatment or
• “Super-frail” elderly patients at disease onset: eligible super-frail patients are defined, for the purpose of this study, as those who have a maximum of 2 frail factors, according to the CGA adopted in the elderly platform of the FIL, among those below listed:
- ADL = 4;
- IADL = 5;
- Age = 80 years;
- 1 CIRS grade 3 or >8 CIRS grade 2.
Ann Arbor stage I bulky to IV
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2.
• Life expectancy >1-2 months.
• Adequate renal function (creatinine = 2 mg/dl, unless secondary to lymphoma).
• Adequate liver function (bilirubin = 2 mg/dl, unless secondary to lymphoma).
• Absolute neutrophil count (ANC) =1,500 cells/mmc, platelets = 50,000 cells/mmc, and hemoglobin = 9.5 gr/dL (unless cytopenia is related to marrow involvement by lymphoma).
• Availability of adequate care by family members or other caregivers.
• Written informed consent signature.
• Male subjects must agree to use a latex condom during sexual contact with females of childbearing potential while participating in the study and for at least 3 months following the end or the discontinuation from the study treatment even if he has undergone a successful vasectomy. |
• Diagnosi istologica di linfoma non Hodgkin (NHL)* aggressivo inclusi:
- Linfoma diffuso a grandi cellule B;
- Linfoma a grandi cellule B;
- Linfoma follicolare di grado IIIb;
- Linfoma di Burkitt (Swerdlow SH et al, 2008);
- Linfoma a cellule B ad alto grado (Swerdlow SH et al, 2016);
- Linfomi a cellule B inclassificabili con caratteristiche intermedie tra diffuso a grandi cellule e linfoma di Burkitt (Campo E et al, 2011) oppure tra DLBCL e Linfoma di Hodgkin.
* solo per i pazienti con malattia all’esordio o R / R con diagnosi iniziale di T-NHL.
• Età > 65 anni.
• Pazienti con profilo UNFIT o FRAIL secondo il modello VGM della piattaforma anziani della FIL, in recidiva o progressione dopo una o al massimo due precedenti linee di trattamento. Per gli scopi di questo studio i pazienti FRAIL sono definiti come quelli che abbiano al massimo 1 fattore di fragilità secondo VGM.
• Pazienti con profilo “super-FRAIL” con malattia all’esordio; i pazienti super-FRAIL sono definiti come quelli che, in base alla VGM, non abbiano più di 2 fattori di fragilità tra i seguenti
- ADL = 4;
- IADL = 5;
- età = 80 anni;
- 1 CIRS di grado 3 oppure >8 CIRS di grado 2.
• Stadio Ann Arbor I bulky-IV.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2.
• Aspettativa di vita >1-2 mesi.
• Adeguata funzionalità renale (creatinina = 2 mg/dl a meno che secondaria al linfoma).
• Adeguata funzionalità epatica (bilirubina = 2 mg/dl a meno che secondaria al linfoma).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1500/mmc, piastrine = 50.000/mmc, Emoglobina =9.5 gr/dl (ad eccezione dei pazienti con citopenia secondaria a localizzazione midollare).
• Disponibilità di adeguata assistenza domiciliare da parte di familiari o altri care-givers.
• Firma di consenso informato scritto.
• I soggetti maschi devono acconsentire ad usare metodi contraccettivi adeguati durante rapporti sessuali con donne in età fertile dall'inizio dello studio fino a 3 mesi dalla fine o interruzione dello stesso, anche se sottoposti a vasectomia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients who received more than two previous chemotherapy lines.
• Stage I, who may be treated with a short course of chemotherapy and radiotherapy.
• Patients with CNS involvement
• Relapsed/refractory patients with fit profile.
• Fit, unfit, and frail patients at disease onset.
• Patients with a high fragility functional status, defined, for the purpose of this study, as with > 1 CIRS grade 3 or 1 CIRS grade 3 and >8 CIRS grade 2.
• Super-Frail patients with more than 2 frail factors.
• Patient with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status >2
• Malabsorption syndrome or other diseases that affect the ability to swallow oral therapy.
• Concomitant malignancy requiring treatment (except non-melanoma skin cancers and in situ carcinoma of the uterine cervix).
• Presence of opportunistic infections in place.
• Seropositive for or active viral infection with hepatitis B virus (HBV):
a. HBsAg positive;
b. HBsAg negative, HBcAb positive with detectable viral DNA;
Subjects who are HBsAg negative, HBcAb positive, but viral DNA negative are eligible.
• Seropositive and active infection for hepatitis C virus (HCV); subjects who are HCV-RNA negative are eligible.
• Known seropositive for or active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV).
• Impossibility to give written informed consent. |
• Pazienti già sottoposti a più di due precedenti linee di chemioterapia.
• Pazienti in stadio I non bulky, che verranno trattati con un trattamento standard di chemioterapia breve + radioterapia
• Pazienti con coinvolgimento del SNC
• Anziani con profilo FIT alla recidiva di malattia.
• Anziani con profilo FIT, UNFIT e FRAIL all’esordio di malattia.
• Pazienti con un elevato grado di fragilità, definiti, per gli scopi di questo studio, come quelli che abbiano > 1 CIRS di grado 3 o pazienti che abbiano 1 CIRS di grado 3 e >8 CIRS di grado 2;
• Pazienti super-frail con più di 2 fattori di fragilità;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status >2
• Sindrome da malassorbimento o altre malattie che compromettono la capacità di deglutire la terapia orale.
• Concomitanti neoplasie che richiedano trattamento (fatta eccezione per i tumori non melanoma della cute e il carcinoma in situ della cervice uterina)
• Presenza di infezioni opportunistiche in atto.
• Positività all’HBV definita come segue:
• Pazienti HBsAg+;
• Pazienti HBsAg -, HBcAb+ con DNA virale circolante (i pazienti che sono HBsAg -, HBcAb+ senza DNA virale sono eleggibili).
• Positività all’HCV (sono ammessi i pazienti HCV postivi ma HCV-RNA negativi).
• Positività all’HIV.
• Qualsiasi altra condizione medica o psicologica che potrebbe precludere la partecipazione allo studio o compromettere la capacità del paziente a fornire il consenso informato. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is defined in terms of complete response (CR), including complete response unconfirmed (CRu), according to Recommendations of an International Workshop to Standardise Response Criteria for Non-Hodgkin´s Lymphomas.
• The primary safety endpoint is defined as incidence, nature, and severity of adverse events graded according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.03. |
Il tasso di CR e CRu viene valutato alla fine del trattamento in accordo ai criteri di risposta PET-based per i linfomi non-Hodgkin (Cheson B et al, 2007).
I pazienti, che per qualsiasi ragione non vengono sottoposti ad analisi PET saranno valutati in base a criteri precedenti (Cheson B et al, 1999).
La sicurezza dello schema DEVEC viene valutato in base all’ incidenza, la natura, e la gravità degli eventi avversi classificati secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versione 4.03.
La tossicità clinica rilevante è definita come proporzione di pazienti per i quali viene riportata una tossicità extra ematologica di grado = 3, una interruzione del trattamento per tossicità su decisione del paziente o del clinico o una morte tossica durante i 6 cicli di induzione. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To evaluate the ORR and the Clinical Benefit* evaluated at the end of induction (EOI) cycles.; To evaluate the investigator-assessed Progression-Free Survival (PFS).; To evaluate the Event Free Survival (EFS); To evaluate the Overall Survival (OS).; To evaluate the Disease Free Survival (DFS), for patients in complete response (CR) or complete response unconfirmed (CRu) after induction; To assess patient-reported outcome (PRO).; PGx and PK parameters.; Serum concentrations of disease markers such as soluble CD30 receptor pharmacodynamic biomarkers. |
| ORR (CR+CRu+Partial Response (PR)) e CB (Clinical Benefit: CR+CRu+PR+Stable Disease (SD) mantenuta per almeno 3 mesi; Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS);; Valutare la sopravvivenza libera da eventi (EFS); Valutare la sopravvivenza globale (OS);; Valutare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nei pazienti in Risposta Completa/Risposta Completa non confermata (CR/CRu) all’EOI; Valutare gli outcome riferiti dai pazienti (patient-reported outcomes, PROs), tramite questionario sulla qualità della vita EORTC QLQ-C30; Parametri PGx e PK.; Concentrazioni sieriche di marcatori di malattia come biomarcatori farmacodinamici del recettore CD30 solubile. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 30 months; 36 months; 36 months; 36 months; 36 months; 36 months; within 3 months from the blood sample; within 3 months from the blood sample |
| 30 mesi; 36 mesi; 36 mesi; 36 mesi; 36 mesi; 36 mesi; entro 3 mesi dal prelievo; entro 3 mesi dal prelievo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| I pazienti anziani non-fit solitamente vengono indirizzati a terapie palliative non codificate o al |
| Elderly non fit patients are treated with uncodified palliative approaches or with oral Lenalidomide |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 35 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 35 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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