| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non small cell lung cáncer limited stage IIIA |
| cáncer de pulmón no microcítico estadío limitado IIIA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Resectable lung cancer |
| Cáncer de pulmón operable |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Estimate progression-free survival (PFS) at 24 months from diagnosis |
| Estimar la supervivencia libre de progresión a los 24 meses desde el diagnóstico |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Assess the toxicity profile of the combination, the down-staging rate, complete resection rate, time to progression and overall survival at 3 years (follow up visits after adjuvant treatment, every 3 months for 3 years). Also, surgical outcome and operative and post-operative complications will be assessed.
- Perform correlatives studies with the objectives of exploring the expression of other biomarkers, such as PD-L1, in tumor tissue: at screening and after surgery (resected tumor sample), free DNA and circulating tumor cells in liquid biopsy
- To describe whether PD-L1 expression is a predictive biomarker for ORR
- To describe Progression Free Survival (PFS) in PD-L1+ (>=1%) population
- Report imaging response vs pathological response rate |
- Evaluar el perfil de toxicidad de la combinación, la tasa de estadificación descendente, la tasa de resección completa, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global a los 3 años (visitas de seguimiento después del tratamiento adyuvante, cada 3 meses durante 3 años). También se evaluará el resultado quirúrgico y las complicaciones operativas y postoperatorias.
- Realizar estudios correlativos con los objetivos de explorar la expresión de otros biomarcadores, como PD-L1, en el tejido tumoral: en el cribado y después de la cirugía (muestra de tumor resecada), ADN libre y células tumorales circulantes en biopsia líquida
- Describir si la expresión de PD-L1 es un biomarcador predictivo para ORR
- Describir la Supervivencia Libre de Progresión (PFS) en la población PD-L1 + (> = 1%)
- Informe de la respuesta de imagen vs tasa de respuesta patológica |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subjects eligible for the study are those with histologically- or cytologically- documented NSCLC who present stage IIIA disease (according to version 7 of the International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology) and previously untreated
2. Tumor should be considered resectable before study entry by a multidisciplinary team
3. Performance Status of 0 or 1 if using ECOG/Zubrod
4. Screening laboratory values must meet the following criteria and should be obtained within 14 days prior to registration/inclusion
i. WBC ≥ 2000/μL
ii. Neutrophils ≥ 1500/μL
iii. Platelets ≥ 100 x103/μL
iv. Hemoglobin > 9.0 g/dL
v. Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (if using the Cockcroft-Gault formula below):
a. Female CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 0.85
vi. AST/ALT ≤ 3 x ULN
vii. Total Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
viii. The patients need to have a forced expiratory volume (FEV1) ≥ 1.2 liters
ix. INR/APTT within normal limits
5. All patients are notified of the investigational nature of this study and signed a written informed consent in accordance with institutional and national guidelines, including the Declaration of Helsinki prior to any trial-related intervention
Age and Reproductive Status
6. Patients aged > 18 years
7. Women of childbearing potential (WOCBP) must use appropriate method(s) of contraception. WOCBP should use an adequate method to avoid pregnancy for 23 weeks (30 days plus the time required for nivolumab to undergo five half-lives) after the last dose of investigational drug
Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of nivolumab
8. Women must not be breastfeeding
9. Men who are sexually active with WOCBP must use any contraceptive method with a failure rate of less than 1% per year. Men receiving nivolumab and who are sexually active with WOCBP will be instructed to adhere to contraception for a period of 31 weeks after the last dose of investigational product. Women who are not of childbearing potential (ie, who are postmenopausal or surgically sterile as well as azoospermic men do not require contraception) |
1. Los sujetos elegibles para el estudio son aquellos con NSCLC histológicamente o citológicamente documentados que presentan la enfermedad en estadio IIIA (según la versión 7 de la Asociación Internacional para el Estudio del Manual de Estadificación del Cáncer de Pulmón en Oncología Torácica) y previamente no tratados
2. El tumor debe considerarse resecable antes del ingreso al estudio por un equipo multidisciplinario
3. Estado de rendimiento de 0 o 1 si utiliza ECOG / Zubrod
4. Los valores del laboratorio de cribado deben cumplir los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días previos al registro / inclusión
yo. WBC ≥ 2000 / μL
Ii. Neutrófilos ≥ 1500 / μL
Iii. Plaquetas ≥ 100 x 103 / μl
Iv. Hemoglobina> 9,0 g / dl
V. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL / min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):
a. Femenino CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85
Vi. AST / ALT ≤ 3 x LSN
Vii. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto los sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total <3,0 mg / dL)
Viii. Los pacientes necesitan tener un volumen espiratorio forzado (FEV1) ≥ 1,2 litros
Ix. INR / APTT dentro de los límites normales
5. Todos los pacientes son notificados de la naturaleza investigativa de este estudio y firmaron un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo
Edad y estado reproductivo
6. Pacientes mayores de 18 años
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos apropiados de anticoncepción. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que el nivolumab se someta a cinco vidas medias) después de la última dosis de fármaco en investigación
Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI / L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio del nivolumab
8. Las mujeres no deben estar amamantando
9. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de fracaso de menos del 1% por año. Los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP serán instruidos para adherirse a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no son potencialmente fértiles (es decir, que son postmenopáusicas o quirúrgicamente estériles, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. All patients carrying activating mutations in the TK domain of EGFR or any variety of alterations in the ALK gene.
2. Patients with active, known or suspected autoimmune disease. Subjects with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis only requiring hormone replacement, or unexpected conditions of recurrence in the absence of an external trigger are allowed to be included.
3. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of randomization. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease.
4. Patients with a history of interstitial lung disease cannot be included if they have sympthomatic ILD (Grade 3-4) and/or poor lung function. In case of doubt please contact trial team.
5. Patients with other active malignancy requiring concurrent intervention and/or concurrent treatment with other investigational drugs or anti-cancer therapy
6. Patients with previous malignancies (except non-melanoma skin cancers, and the following in situ cancers: bladder, gastric, colon, endometrial, cervical/dysplasia, melanoma, or breast) are excluded unless a complete remission was achieved at least 2 years prior to study entry AND no additional therapy is required during the study period.
7. Any medical, mental or psychological condition which in the opinion of the investigator would not permit the patient to complete the study or understand the patient information
8. Patients who have had prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation or immune checkpoint pathways
9. Patients with positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection
10. Patients with known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
11. Patients with history of allergy to study drug components excipients |
1. Todos los pacientes portadores de mutaciones activadoras en el dominio TK de EGFR o cualquier variedad de alteraciones en el gen ALK.
2. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debidos a tiroiditis autoinmune que sólo requieren reemplazo hormonal, o condiciones inesperadas de recurrencia en ausencia de un desencadenante externo pueden incluirse.
3. Pacientes con una condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de sustitución suprarrenal> 10 mg diarios de prednisona equivalente, se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
4. Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial no pueden ser incluidos si tienen enfermedad de ILD sintomática (grado 3-4) y / o función pulmonar deficiente. En caso de duda, comuníquese con el equipo de prueba.
5. Los pacientes con otra neoplasia activa que requieran intervención simultánea y / o tratamiento concurrente con otros fármacos en investigación o terapia anticancerosa
Se excluyen los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto los cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, endometrio, cervical / displasia, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años Antes de la entrada al estudio Y no se requiere terapia adicional durante el período de estudio.
7. Cualquier condición médica, mental o psicológica que, en opinión del investigador, no permita al paciente completar el estudio o comprender la información del paciente
8. Pacientes que han tenido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticuerpo anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o punto de control inmunológico caminos
9. Pacientes con prueba positiva de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica
10. Los pacientes con antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
11. Pacientes con antecedentes de alergia a los excipientes de los componentes del fármaco del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) at 24 months from diagnosis |
| Supervivencia libre de enfermedad a los 24 meses desde el diagnóstico |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 24 months from diagnosis |
| a los 24 meses desde el diagnóstico |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-toxicity profile of the combination, the down-staging rate, complete resection rate, time to progression and overall survival, surgical outcome and surgical complications.
- Explore the expression of other biomarkers, such as PD-L1, in tumor tissue: at screening and after surgery (resected tumor sample), free DNA and circulating tumor cells in liquid biopsy, describe whether PD-L1 expression is a predictive biomarker for ORR
- Describe Progression Free Survival (PFS) in PD-L1+ (>=1%) population
- Report imaging response vs pathological response rate |
El perfil de toxicidad de la combinación, la tasa de estadificación descendente, la tasa de resección completa, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global, el resultado quirúrgico y las complicaciones quirúrgicas.
- Explorar la expresión de otros biomarcadores, como PD-L1, en el tejido tumoral: en el cribado y después de la cirugía (muestra de tumor resecada), el ADN libre y las células tumorales circulantes en biopsia líquida, describen si la expresión de PD-L1 es un biomarcador predictivo para ORR
- Describa la supervivencia libre de progresión (PFS) en la población PD-L1 + (> = 1%)
- Informe de la respuesta de imagen vs tasa de respuesta patológica |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Toxicity profile of the combination, the down-staging rate, complete resection rate, time to progression, overall survival, surgical outcome and surgical cmomplications at 3 years
-Explore the expression of other biomarkers, such as PD-L1, in tumor tissue: at screening and after surgery, free DNA and circulating tumor cells in liquid biopsy, describe whether PD-L1 expression, at the end of the study (LPLV)
- Describe Progression Free Survival (PFS) in PD-L1+ (>=1%) population at 24 months
- Report imaging response vs pathological response rate at the end of the trial (LPLV) |
- El perfil de toxicidad de la combinación, la tasa de estadificación descendente, la tasa de resección completa, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia global, el resultado quirúrgico y las complicaciones quirúrgicas a los 3 años
-Explorar la expresión de otros biomarcadores, como PD-L1, en el tejido tumoral: en el cribado y después de la cirugía, el ADN libre y las células tumorales circulantes en biopsia líquida, describen si la expresión de PD-L1, al final del estudio (LPLV)
- Describa la Supervivencia Libre de Progresión (PFS) en la población PD-L1 + (> = 1%) a los 24 meses
- Informe de la respuesta de imagen vs tasa de respuesta patológica al final del ensayo (LPLV) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 24 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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