| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intrahepatic cholangiocarcinoma |
| Colangiocarcinoma intraepatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the bile ducts in the liver |
| Cancro ai dotti biliari del fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073077 |
| E.1.2 | Term | Intrahepatic cholangiocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the overall survival (OS) in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma treated with Melphalan/HDS given sequentially following cisplatin/gemcitabine versus cisplatin/gemcitabine. |
| Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) in pazienti con colangiocarcinoma intraepatico trattati con melfalan HDS somministrato sequenzialmente in seguito a cisplatino/gemcitabina rispetto a cisplatino/gemcitabina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To compare the overall progression-free survival in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma treated with Melphalan/HDS given sequentially following cisplatin/gemcitabine versus cisplatin/gemcitabine, as determined by Independent Review Committee (IRC). The PFS will be evaluated at 110 PFS events to determine a
"go/no go" decision.
¿ To compare the objective response rate (ORR = complete response [CR] + partial response [PR]), as determined by the Investigator
¿ To evaluate the safety of Melphalan/HDS treatment given sequentially following cisplatin/gemcitabine in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma.
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¿ Confrontare la sopravvivenza senza progressione in pazienti con colangiocarcinoma intraepatico trattati con Melfalan/HDS somministrato sequenzialmente in seguito a cisplatino/gemcitabina rispetto a cisplatino/gemcitabina, come determinato dal Comitato di Revisione Indipendente (IRC). La sopravvivenza senza progressione (PFS) sar¿ valutata a 110 eventi PFS per determinare una decisione di ¿procedere/non procedere¿.
¿ Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR = risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]), come determinato dallo Sperimentatore.
¿ Valutare la sicurezza del trattamento di Melfalan/HDS somministrato sequenzialmente in seguito a cisplatino/gemcitabina in pazienti affetti da colangiocarcinoma intraepatico.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Are willing and able to provide signed informed consent.
2. Intrahepatic cholangiocarcinoma diagnosed by histology.
3. Unresectable ICC, with less than 50% of the liver involved, and without clinically significant extra-hepatic disease (regional lymph node lesions [= 2 cm] are acceptable) based on CT.
Scans used to determine eligibility (CT scan of the chest/abdomen/pelvis and liver) must be performed within 28 days prior to initiation of Induction Phase treatment.
4. At least one target lesion based on the evaluation criteria in solid tumors (RECIST 1.1).
5. Patients must have an ECOG PS of 0-1 at screening.
6. Male or female patients aged = 18 years.
7. Patients must weigh = 35 kg (due to possible size limitations with respect to percutaneous catheterization of the femoral artery and vein using the Delcath Hepatic Delivery System).
8. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test (ß-human chorionic gonadotropin) within 7 days prior to induction treatment. |
1. Propensione o capacità di fornire un consenso informato firmato.
2. Colangiocarcinoma intraepatico diagnosticato mediante istologia.
3. Un ICC non resecabile, con un coinvolgimento di meno del 50% del fegato e senza malattia extra-epatica clinicamente significativa (sono accettabili lesioni linfonodali regionali [= 2 cm]) sulla base di una tomografia computerizzata (TC). Le scansioni utilizzate per determinare l’idoneità (TC di torace/addome/bacino e fegato) devono essere effettuate entro 28 giorni prima dell’inizio del trattamento della Fase di Induzione.
4. Almeno una lesione target basata sui criteri di valutazione nei tumori solidi (RECIST 1.1).
5. I pazienti devono presentare un PS ECOG di 0-1 allo screening.
6. Pazienti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni.
7. I pazienti devono pesare = 35 kg (a causa delle possibili limitazioni dimensionali relative all’incannulazione per via percutanea dell’arteria e della vena femorale utilizzando il Sistema di perfusione epatica Delcath).
8. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un risultato negativo al test di gravidanza nel siero (gonadotropina corionica ß-umana) entro 7 giorni
prima del trattamento di induzione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. >50% tumor burden in the liver by imaging.
2. History of orthotopic liver transplantation, hepatic vasculature incompatible with perfusion, hepatofugal flow in the portal vein or known unresolved venous shunting. Prior Whipple procedure permitted provided anatomy is still compatible for perfusion with Melphalan/HDS system.
3. History of/known hypersensitivity to any components of melphalan or components of Melphalan/HDS system.
4. History of/known hypersensitivity to gemcitabine or platinumcontaining compounds.
5. Known hypersensitivity to heparin/presence of heparin-induced thrombocytopenia.
6. Prior treatment with gemcitabine/platinum-containing compounds, including in adjuvant setting.
7. Received investigational agent for any indication <30 days prior to first treatment.
8. Prior radiation therapy to liver including 90Y-, I131-based locoregional therapy. Prior loco-regional therapy, inc. resection, based on other technology for ICC, must have completed >4 weeks prior to baseline imaging.
9. Not recovered from side effects of prior therapy to =Grade 1. Certain side effects unlikely to develop into serious/life–threatening events allowed >Grade 1.
10. Those with NYHA functional classification II, III or IV; active cardiac conditions inc. unstable coronary syndromes (unstable/severe angina, recent myocardial infarction), worsening or new-onset congestive heart failure, significant arrhythmias and severe valvular disease must be evaluated for risks of undergoing general anesthesia.
11. History/evidence of clinically significant pulmonary disease that precludes use of general anesthesia.
12. Any evidence of severe/uncontrolled systemic diseases which, in view of investigator, make it undesirable for patient to participate in the trial.
13. Patients with active bacterial infections with systemic manifestations (malaise, fever, leukocytosis) not eligible until completion of appropriate therapy except patients taking low-dose antibiotics for biliary obstruction.
14. History of prior malignancy that will interfere with responseevaluation (exceptions include in-situ carcinoma of cervix treated by cone-biopsy/resection, non-metastatic basal and/or squamous cell carcinomas of the skin, any early stage (stage I) malignancy adequately resected for cure >5 years previously).
15. Acute or active hepatitis B or hepatitis C infection. Patients with anti-HBc antigen positive, or HBsAg but viral DNA negative are exception(s).
16. History of bleeding disorders which would put patient at risk for bleeding with anti-coagulation or patients with increased risk of thromboembolic or hemorrhagic events.
17. Brain lesions or intracranial abnormalities at risk for bleeding by history or radiologic imaging.
18. Known varices at risk of bleeding, inc. medium/large esophageal orgastric varices/active peptic ulcer.
19. Inadequate hematologic function as evidenced by any of the following:
a. Platelets <100,000/µL
b. Hemoglobin <10.0g/dL, independent of transfusion or growth factor support
c. White blood cell count <2,000/µL
d. Neutrophils <1,500cells/µL.
20. Serum creatinine >1.5mg/dL. If serum creatinine >1.5mg/dL, measured creatinine clearance must be measured and patient is eligible if creatinine clearance >45mL/min.
21. Inadequate liver function as evidenced by any of the following:
a. Total serum bilirubin >1.5 times ULN
b. Aspartate aminotransferase >5 times the upper limit of normal or alanine aminotransferase >5 times ULN
c. Serum albumin <2.9g/dL.
22. Known alcohol or drug abuse that would preclude compliance with study procedures.
23. Women of childbearing potential (WOCBP i.e. fertile meaning not permanently sterilized and having had a menstrual period within the past 12 months) unable to undergo hormonal suppression to avoid menstruation during treatment.
24. WOCBP and fertile males (not permanently sterile by bilateral orchiectomy) unwilling/unable to use highly effective contraception method from Induction to at least 6 months after last administration of study treatment. (combined hormonal contraception; progesterone-only hormonal contraception; Intrauterine device, intrauterine hormonereleasing system; bilateral tubal occlusion, vasectomized partner or sexual abstinence)
25. Females that are pregnant or breastfeeding patients.
26. Patients taking immunosuppressive drugs or who are unable to be temporarily removed from chronic anti-coagulation therapy. Note: patients receiving oral corticosteroid treatment (< 10 mg/day) are eligible for enrollment.
27. Patients with biliary stents.
28. Patients with history of external percutaneous transhepatic cholangiography catheter placement.
29. Patients previously treated with any intra-arterial regional hepatic therapy such as trans-arterial chemoembolization.
30. Patients with severe allergic reactions to iodine contrast which cannot be controlled by premedication with antihistamines and steroids.
31. Patients with a latex allergy. |
1. Carico tumorale superiore al 50% localizzato a livello epatico risultante da esami di diagnostica per immagini.
2. Anamnesi di trapianto ortotopico di fegato, vascolarizzazione epatica incompatibile con la perfusione, flusso epatofugo nella vena porta o noto shunt venoso irrisolto. La precedente procedura di Whipple è consentita purché l’anatomia sia ancora compatibile per la perfusione con il sistema Melfalan/HDS.
3. Anamnesi di, o nota, ipersensibilità a tutti i componenti di melfalan o ai componenti del sistema Melfalan/HDS.
4. Anamnesi di, o nota, ipersensibilità ai composti contenenti gemcitabina o platino.
5. Nota ipersensibilità all’eparina o presenza di trombocitopenia indotta da eparina.
6. Precedente trattamento con gemcitabina o composti contenenti platino, anche in contesto adiuvante.
7. Ricezione di un agente sperimentale per qualsiasi indicazione entro i 30 giorni precedenti il primo trattamento.
8. Precedente terapia radioterapica al fegato tra cui terapia locoregionale a base di 90Y-, I131-. La terapia locoregionale precedente, compresa la resezione, basata su altre tecnologie per ICC, se presente, deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell’esame di diagnostica per immagini eseguito al basale.
9. Mancato recupero dagli effetti collaterali della precedente terapia = Grado 1 (secondo i CTCAE del National Institute of Cancer [NCI] versione 4.03). Alcuni effetti collaterali che è improbabile si sviluppino in eventi gravi o pericolosi per la vita (ad es. alopecia) sono consentiti se > Grado 1.
10. Coloro che presentano una classificazione funzionale II, III o IV secondi i criteri della New York Heart Association; condizioni cardiache attive, tra cui le sindromi coronariche instabili (angina instabile o grave, infarto miocardico recente), il peggioramento o l’insufficienza cardiaca congestizia di nuova insorgenza, le aritmie significative e gravi patologie valvolari devono essere valutati per i rischi correlati all’anestesia generale.
11. Anamnesi o evidenza di malattia polmonare clinicamente significativa che precluda l’utilizzo dell’anestesia generale.
12. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate che, a parere dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione alla sperimentazione per il paziente (ad es. malattie respiratorie, cardiache, epatiche o renali instabili o scompensate).
13. I pazienti che presentano infezioni batteriche attive con manifestazioni sistemiche (malessere, febbre, leucocitosi) non sono idonei fino al completamento della terapia appropriata. I pazienti che assumono antibiotici a basso dosaggio per ostruzione biliare sono esentati da questo criterio di esclusione.
14. Anamnesi di precedenti malignità che interferiscano con la valutazione della risposta (le eccezioni includono carcinoma della cervice uterina in situ trattato con biopsia/resezione conica, carcinoma cutaneo basocellulare e/o squamocellulare non metastatico, qualsiasi malignità di stadio precoce (fase I) adeguatamente resecata per guarigione più di 5 anni prima).
15. Infezione da epatite B o epatite C acuta o attiva. Fanno eccezione i pazienti positivi all’antigene core anti-epatite B (HBc) o all’antigene superficiale dell’epatite B (HBsAg) ma negativi all’acido desossiribonucleico (DNA) virale.
16. Anamnesi di disturbi emorragici che potrebbero esporre un paziente al rischio emorragico in caso di terapia anticoagulante o pazienti che presentano un maggiore rischio di eventi tromboembolici o emorragici (ad es. ictus).
17. Lesioni cerebrali o anomalie intracraniche a rischio emorragico nell’anamnesi o evidenziate da esami radiologici (ad es. metastasi attive).
18. Note varici a rischio emorragico, incluse le varici esofago-gastriche medie o grandi o l’ulcera peptica attiva.
19. Funzione ematologica insufficiente come dimostrato da qualsiasi dei seguenti parametri:
a. Piastrine <100.000/µL
b. Emoglobina <10,0 g/dL, indipendente dalla trasfusione di supporto di sangue o fattori di crescita
c. Conta leucocitaria (WBC) <2.000/µL
d. Neutrofili <1.500 cellule/µL.
20. Creatinina sierica >1,5 mg/dL. Se la creatinina sierica è >1,5 mg/dL, è necessario misurare la clearance della creatinina e il paziente è ritenuto idoneo se la clearance della creatinina è superiore a 45 mL/min.
21. Funzione epatica insufficiente come dimostrato da qualsiasi dei seguenti parametri:
a. Totale bilirubina serica >1.5times ULN
b. Aspartato aminotransferasi (AST) >5 volte il limite superiore della norma (ULN) o alanina aminotransferasi (ALT) >5 volte l’ULN
c. Albumina sierica <2,9 g/dL.
22. Abuso di alcol o abuso di sostanze stupefacenti che impedirebbe la conformità alle procedure dello studio.
Gli altri criteri sono indicati nel protocollo dato che il sistema ha un numero limitati di caratteri. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint for this study is overall Survival and is defined as the time from date of randomization to date of death. In the absence of confirmation of death, survival time will be censored at the last date of follow-up when the patient was known to be alive (i.e. date reported for study medication, adverse event, vital sign, concomitant medication, phone contact, etc.). |
| L'endpoint primario di efficacia di questo studio è la sopravvivenza complessiva ed è definito come il tempo dalla data della randomizzazione fino alla data della morte. In assenza di conferma della morte, il tempo di sopravvivenza sarà censurato all'ultima data di follow-up quando il paziente era considerato vivo (data riportata per il farmaco di studio, evento avverso, segno vitale, medicinali concomitanti, contatto telefonico, ecc. .). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall Survival (OS) at 190 OS events. The study will continue until survival follow-up is complete in all enrolled patients. |
| Sopravvivenza totale (OS) a 190 eventi. Lo studio continuerà fino a che il follow-up della sopravvivenza non sia completa in tutti i pazienti iscritti. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-free survival as determined by Independent Review Committee (IRC) is defined as the time from the date of randomization to first objective documentation of tumor progression (irrespective of initiation of a new or different systemic treatment) or to death due to any cause.
2. Objective Response Rate (ORR = CR + PR) as determined by the Investigator is a binary variable identifying whether or not the patient achieved a best overall (hepatic and extra-hepatic) response of PR or CR using RECIST 1.1 criteria. |
1.Sopravvivenza Libera da Malattia come determinata dal Comitato Indipendente di Revisione si definisce come il tempo dalla data della randomizzazione alla prima documentazione obiettiva di progressione del tumore (indipendentemente dall¿inizio di un trattamento sistemico nuovo o diverso) o alla morte per qualsiasi causa.
2. Tasso di Risposta Obiettiva (ORR = CR + PR) come determinato dallo Sperimentatore ¿ la variabile primaria che identifica se il paziente ha o meno raggiunto una migliore risposta globale (epatica ed extra-epatica) di PR o CR usando i criteri RECIST 1.1.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Progression Free Survival (PFS) interim analysis at 110 PFS events;
¿ Only if Progression Free Survival is statistically significant at the prespecified level (p<0.20, two-sided) will the study continue to enrolment of patients for the confirmatory endpoint of overall survival.
2. Progression Free Survival at the time final overall survival analysis takes place
3. Objective Response Rate (ORR) at the time final overall survival analysis takes place |
1. Analisi ad interim della Sopravvivenza Libera da Malattia (PFS) a 110 eventi di PFS;
¿ Solo se la Sopravvivenza Libera da Malattia ¿ statisticamente significativa al livello pre-specificato (p<0,20, a due code) lo studio continuer¿ ad arruolare pazienti per l¿endpoint di conferma della sopravvivenza globale.
2. Sopravvivenza Libera da Malattia nel momento in cui avviene l¿analisi finale della sopravvivenza globale
3. Tasso di Risposta Obiettiva (ORR) nel momento in cui avviene l¿analisi finale della sopravvivenza globale
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patients attend end-of-treatment (EOT) visit 6-8 wks after final administration of study treatment. Ongoing AEs at EOT followed until severity returns to baseline or CTCAE Grade =1, is resolved or explained. In event that disease has not progressed at EOT, disease assessment scans continue every 8 wks until PD is documented. Survival status checked every 3-6 monthly for approximately 2 years after EOT, for development of myelodysplasia and secondary leukemia. |
| I pazienti partecipano alla visita di fine trattamento (EOT) a 6-8 settimane dopo la somministrazione finale del trattamento. Gli AE in corso a EOT saranno seguiti finch¿ la gravit¿ non ritorna alla linea di base o CTCAE Grado =1, ¿ risolto o spiegato. Nel caso in cui tale malattia non sia progredita a EOT, le scansioni di valutazione delle malattie continuano ogni 8 settimane fino a quando il PD ¿ documentato. Lo stato di sopravvivenza sar¿ controllato ogni 3-6 mesi per circa 2 anni dopo EOT, p |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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