| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Women’s healthcare (contraception, inhibition of ovulation).
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| Frauengesundheit (Empfängnisverhütung, Hemmung des Eisprungs). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Women’s healthcare (contraception, inhibition of ovulation).
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| Frauengesundheit (Empfängnisverhütung, Hemmung des Eisprungs). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Reproductive physiologi cal processes [G08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010808 |
| E.1.2 | Term | Contraception |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the inhibition of ovarian activity (Hoogland Score) of LPRI-421 compared with Velmari® Langzyklus in Treatment Cycle 1 and Treatment Cycle 4.
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| Beurteilung der Hemmung der ovariellen Aktivität (Hoogland-Score) durch FIFG-421 im Vergleich zu Velmari® Langzyklus in Behandlungszyklus 1 und Behandlungszyklus 4. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess:
- maximum follicular diameter (each ovary) and endometrial thickness
- serum levels of progesterone, E2, Follicle stimulating hormone and luteinizing hormone
- bleeding pattern
- safety and tolerability
- Landgren score if an ovulation has been observed sonographically in Treatment Cycle 1 or Treatment Cycle 4
- Insler score in the pre-cycle, Treatment Cycle 1 and Treatment Cycle 4 whenever follicles have a diameter of ≥13mm
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Untersuchung:
- des maximalen Follikeldurchmessers (jeder Eierstock) und der Dicke des Endometriums
- der Serumspiegel von Progesteron, E2, follikelstimulierendem Hormon und luteinisierendem Hormon
- Blutungsmuster
- Sicherheit und Verträglichkeit
- Landgren-Score, wenn in Behandlungszyklus 1 oder 4 sonographisch ein Eisprung beobachtet wurde
- Insler-Score im Zyklus vor der Behandlung, in Behandlungszyklus 1 und 4, wenn Follikel einen Durchmesser von ≥13mm haben
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria:
01. Females (18 to 35 years of age, inclusive) without uncontrolled concomitant disease
02. Body Mass Index (BMI) of ≥18 Kg/m2 and ≤30 kg/m2
03. For smokers: not older than 30 years, inclusive; and not more than 10 cigarettes daily
04. Subjects must have a history of regular cycles
05. Subjects must consent to use reliable non-hormonal contraceptive methods (spermicide-coated condoms, diaphragm, female or male sterilization or sexual abstinence) throughout the study
06. Both ovaries must be visible on Transvaginal Ultrasound (TVU)examination during screening
07. Subjects must be in good physical and mental health as determined by vital signs, medical history (no history of a cervical smear PAP ≥3 within the last year) and gynaecological examination
08. Subjects must have a blood pressure after resting for 5 minutes between 90-140 mmHg (systolic) and 50-90 mmHg (diastolic)
09. Subjects must have a pulse rate after resting for 5 minutes between 48 and 100 beats per minute (bpm)
10. Signed informed consent prior to study participation in accordance with the legal requirements and oral confirmation of the volunteer’s health insurance coverage
11. Status at least 3 months after a delivery, abortion, or lactation before screening
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01. Frauen (18 bis einschließlich 35 Jahre alt) ohne unkontrollierte Begleiterkrankung
02. Body Mass Index (BMI) von ≥ 18 kg/m2 bis ≤30 kg/m2
03. Raucherinnen: nicht älter als 30 Jahre und nicht mehr als 10 Zigaretten täglich
04. Die Teilnehmerinnen müssen in ihrer Vorgeschichte regelmäßige Menstruationszyklen aufweisen
05. Die Teilnehmerinnen müssen zustimmen, während der gesamten Studie zuverlässige nicht-hormonelle Verhütungsmethoden (Spermizid beschichtete Kondome, Diaphragma, weibliche oder männliche Sterilisation oder sexuelle Enthaltsamkeit) zu nutzen
06. Beim Screening müssen beide Eierstöcke im transvaginalen Ultraschall (TVU) sichtbar sein
07. Die Teilnehmerinnen müssen sich in einem guten körperlichen und mentalen Gesundheitszustand befinden, was durch die Messung der Vitalparameter, Anamnese (kein Abstrich mit einem PAP ≥3 im letzten Jahr) und eine gynäkologische Untersuchung beurteilt wird
08. Die Teilnehmerinnen müssen nach einer Ruhepause von 5 Minuten einen Blutdruck zwischen 90-140 mmHg (systolisch) und 50-90 mmHg (diastolisch) aufweisen
09. Die Teilnehmerinnen müssen nach einer Ruhepause von 5 Minuten eine Pulsfrequenz zwischen 48 und 100 Schlägen pro Minute (bpm) aufweisen
10. Eine unterschriebene Einverständniserklärung vor der Teilnahme an der Studie, die den gesetzlichen Vorschriften entspricht und die mündliche Bestätigung der Teilnehmerin, dass sie krankenversichert ist, müssen vorliegen
11. Vor dem Screening müssen seit der letzten Geburt, einem Abort oder dem Ende der Stillzeit mindestens drei Monate vergangen sein
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
01. Pregnancy, a positive serum β-hCG pregnancy test at screening or lactation
02. Known or suspected malign tumours or history thereof; subjects with cervical cytological smear classified higher than PAP II according to Papanicolaou grading scale I – IV have to be excluded (PAP II K can be controlled after an anti-inflammatory therapy up to 1 week after ending of this therapy)
03. History of thrombophlebitis, venous or arterial thromboembolic diseases (thrombosis,
pulmonary embolism, stroke or myocardial infarction)
04. Any known severe neurological, gastrointestinal, hepatic or other disease that might interfere with the intake of an investigational drug or any study condition
05. Clinical relevant findings from serum biochemistry and haematology and HBsAg and C
Virus/HIV serology as evaluated by the investigator
06. Clinically relevant electrocardiogram (ECG) findings
07. Anovulatory precycle, or no ovulation by Day 27 of the precycle, or sonographical peculiarities concerning the ovarian status (e.g. ovarian cyst formation, that have not disappeared duringthe precycle)
08. Additional contraindications related to the use of dienogest (DNG) and/or drospirenone
(DRSP) and/or ethinylestradiol (EE):
- Volunteers with a history of incompatibility regarding the use of oral contraceptives
- Volunteers with high risk of venous thromboembolism due to presence of multiple risk factors. See risk factors in Section 4.4 of current SmPC for Velmari® Langzyklus 0.02/3 mg tablets dated December 2016
- Family history of thromboembolic diseases in close relatives that occurred at an age younger than 50 years
- Known medical factors coming along with an increased risk of venous and/or arterial thromboembolism as e.g. systemic lupus erythematosus, haemolytic uraemic syndrome, chronic inflammatory bowel disease (Crohn's disease or ulcerative colitis), sickle cell disease, severe hyperlipidaemia and dyslipoproteinaemia
- History of migraine with focal neurological symptoms
- Known hereditary or acquired predisposition for venous and/or arterial
thromboembolism (e.g. activated protein C (APC) resistance, anticardiolipinantibodies)
- Less than 2 weeks remobilisation after major surgery or prolonged immobilisation
09. Alcohol, drug, or medicine abuse or suspicion thereof
10. Volunteer is a dependent person, e.g. a relative, family member, or member of the
investigator’s or sponsor’s staff
11. Volunteer is in custody or submitted to an institution due to a judicial order
12. Donation of blood or plasmapheresis after signing the informed consent
13. Known allergy to any ingredient of the investigational drug
14. Use of long-acting injectable or implant hormonal therapy within six months prior to the precycle
15. Use of hormonal or non-hormonal IUDs within one month prior to the start of precycle
16. Participation in another clinical trial at same time or within the preceding three months (calculated from the date of the last IMP intake)
17. Not fulfilling study specific requirements at screening
18. Any condition that, in the opinion of the investigator may jeopardize the trial conduct
according to the protocol
19. Regular intake or use of the following medication:
- any drugs that might interfere with the investigational drug
- any hormonal preparation one cycle prior to the start of the precycle until the end of
treatment cycles (except for the investigational drug or treatment for thyroid disorders
under control)
- any drugs known to induce liver enzymes (e.g. rifampicin, dexamethasone, barbiturates,
anticonvulsants, St. John’s Wort)
- any drugs known to inhibit CYP 3A4 (e.g. ketoconazole, verapamil, cimetidine,
macrolides)
- any broad-spectrum antibiotics
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01. Schwangerschaft, ein positiver ß-hCG-Serum Schwangerschaftstests beim Screeningbesuch oder stillende Frauen
02. Bekannte oder vermutete maligne Tumoren oder eine entsprechende Anamnese; Teilnehmerinnen mit einem zytologischen Abstrich höher als PAP II (nach Papanicolaou-Score I – IV) müssen ausgeschlossen werden (PAP II K kann nach Abschluss einer maximal einwöchigen antientzündlichen Therapie kontrolliert werden)
03. Anamnese mit Thrombophlebitis, venöse oder arterielle thromboembolische Erkrankungen (Thrombosen, Lungenembolie, Schlaganfall oder Herzinfarkt)
04. Jede bekannte schwere neurologische, Magen-Darm-, Leber- oder andere Erkrankung, die die Einnahme eines Prüfpräparats oder eine der Studienbedingungen beeinträchtigen könnte
05. Nach Einschätzung des Prüfers relevante klinische Befunde in den Laboruntersuchungen zur Serum-Biochemie, Hämatologie und HBsAg- und C-Virus/HIV-Serologie
06. Klinisch relevante Befunde im EKG
07. Anovulatorischer Zyklus vor der Behandlung oder kein Eisprung bis Tag 27 des Zyklus vor der Behandlung oder sonographische Auffälligkeiten bezüglich des ovariellen Status (z. B. Bildung einer oder mehrerer Ovarialzysten, die während des Zyklus vor der Behandlung nicht verschwunden sind)
08. Weitere Kontraindikationen im Zusammenhang mit der Anwendung von Dienogest (DNG) und/oder Drospirenon (DRSP) und/oder Ethinylestradiol (EE):
- Teilnehmerin, mit einer Vorgeschichte von Inkompatibilität hinsichtlich der Verwendung von oralen Kontrazeptiva
- Teilnehmerin mit einem hohen Risiko von venösen thromboembolischen Erkrankungen aufgrund von multiplen Risikofaktoren. Siehe die Risikofaktoren in Abschnitt 4.4 der aktuellen Fachinformation für Velmari© Langzyklus 0,02 mg/3 mg Filmtabletten vom Dezember 2016
- Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen bei nahen Verwandten, die im Alter unter 50 Jahren aufgetreten sind
- Medizinische Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Risiko für venöse und/oder arterielle Thromboembolien einhergehen, wie z. B. systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn oder Colitis ulcerosa), Sichelzellenanämie, schwere Hyperlipidämie und Dyslipoproteinämie
- Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Anamnese
- Bekannte, angeborene oder erworbene Prädisposition für venöse und/oder arterielle Thromboembolien (z. B. aktiviertes Protein C (APC) Resistenz, Anticardiolipin-Antikörper)
- Weniger als 2 Wochen seit einer Re-Mobilisation nach einer großen Operation oder längerer Imobilität
09. Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch oder ein entsprechender Verdacht
10. Die Teilnehmerin ist eine abhängige Person, z. B. eine Verwandte, ein Familienmitglied oder ein Mitarbeiterin des Prüfarztes oder des Sponsors
11. Die Teilnehmerin ist in Haft oder aufgrund einer gerichtlichen Anordnung in einer Einrichtung untergebracht
12. Blutspende oder Plasmapherese nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
13. Bekannte Allergie gegen einen der Inhaltsstoffe des Prüfpräparats
14. Anwendung einer langwirksamen injizierbaren oder implantierten Hormontherapie innerhalb von sechs Monaten vor Beginn des Zyklus vor der Behandlung
15. Anwendung einer hormonellen oder nicht-hormonellen Spirale (Intrauterinpessar, IUP) innerhalb eines Monats vor dem Zyklus vor der Behandlung
16. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder innerhalb der letzten drei Monate (gerechnet ab dem Zeitpunkt der letzten Einnahme eines Prüfpräparates)
17. Nichterfüllung der studienspezifischen Anforderungen beim Screening.
18. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Durchführung der Studie gemäß dem Protokoll gefährden könnte
19. Regelmäßige Einnahme oder Anwendung eines der folgenden Arzneimittel:
- Alle Arzneimittel, bei denen eine Wechselwirkung mit dem Prüfpräparat auftreten könnte
- Alle Hormonpräparate im Zyklus vor Beginn des Zyklus vor der Behandlung bis zum Ende der Behandlungszyklen (außer das Prüfpräparat oder Präparate zur Behandlung von kontrollierten Erkrankungen der Schilddrüse)
- Alle Arzneimittel, die bekanntermaßen Leberenzyme induzieren (z. B. Rifampicin, Dexamethason, Barbiturate, Antikonvulsiva, Johanniskraut)
- Alle Arzneimittel, die bekanntermaßen CYP 3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol, Verapamil, Cimetidin, Makrolide)
- Alle Breitband-Antibiotika
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The inhibition of ovulation will be determined by the calculation of the Hoogland score which combines follicle size in mm measurement AND progesterone/Estradiol serum concentration in nmol/mL. |
| Die Hemmung der Ovulation wird durch Berechnung des Hoogland-Scores bestimmt, der die Follikelgröße in Millimetern UND die Progesteron/Estradiol-Serumkonzentration in nmol/ml kombiniert. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Treatment cycle 1 and 4. |
| Behandlungszyklus 1 und 4. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
01. Landgren score (in case an ovulation was suspected sonograpically in Treatment Cycle 1 Treatment Cycle 4)
02. Insler score in the pre-cycle, Treatment Cycle 1 and Treatment Cycle 4 whenever follicles have a diameter of ≥ 13 mm
03. Transvaginal ultrasound measurement of maximal follicle diameter and endometrial thickness
04. Serum levels of progesterone, estradiol (E2), FSH and LH
05. Bleeding pattern |
01. Landgren-Score (wenn in Behandlungszyklus 1 oder Behandlungszyklus 4 sonographisch ein Eisprung vermutet wurde)
02. Insler-Score im Zyklus vor der Behandlung, in Behandlungszyklus 1 und in Behandlungszyklus 4 wenn Follikel einen Durchmesser von ≥ 13 mm haben
03. Transvaginale Ultraschallmessung der maximalen Follikeldurchmesser und der Endometriumdicke
04. Progesteron-Serumspiegel, Estradiol (E2), FSH und LH
05. Blutungsmuster
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
01. Treatment Cycle 1 or 4
02. Pre-cycle, Treatment cycle 1 and 4
03. Treatment Cycle 1, 2 and 3 (only for subgroup40), 4
04. Treatment Cycle 1 - 4
05. Documented in subject diary |
01. Behandlungszyklus 1 oder 4
02. Pre-Zyklus, Behandlungszyklus 1 und 4
03. Behandlungszyklus 1, 2 und 3 (nur Subgroup40), 4
04. Behandlungszyklus 1 - 4
05. Dokumentiert im Tagebuch |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The study ends with the last visit of the last subject participating in the trial or the last contact with the subject if an AE follow up is performed. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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