| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Growth hormone deficiency in pre-pubertal children |
| Deficiencia de hormona del crecimiento en niños prepuberales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of children with growth failure due to growth hormone deficiency |
| Tratamiento de niños con retraso del crecimiento por deficiencia de hormona del crecimiento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056438 |
| E.1.2 | Term | Growth hormone deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that weekly MOD-4023 administration is non-inferior to daily Genotropin administration in terms of safety and efficacy outcomes |
Demostrar que la administración semanal de MOD-4023 es no inferior a la
administración diaria de Genotropina en cuanto a resultados de seguridad y
eficacia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of weekly MOD-4023 and daily Genotropin administration on quality of life, as measured by the QoLISSY (Quality of Life in Short Stature Youth) at specific number of countries. |
Evaluar el efecto de la administración semanal de MOD-4023 y Genotropina
diaria sobre la calidad de vida, según el cuestionario QoLISSY (Calidad de Vida
de Jóvenes con Talla Baja) en un número concreto de países. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Pre-pubertal children aged ≥3 years , and not yet 11 years for girls (10 years
and 364 days) or not yet 12 years (11 years and 364 days) for boys, (on the
date of ICF signature), with either isolated GHD, or GH insufficiency as part
of multiple pituitary hormone deficiency.
2. Confirmed diagnosis of GHD by two different GH provocation tests defined
as a peak plasma GH level of ≤10 ng/mL, determined by local or central
laboratory using a validated assaya. Global Medical Monitor may accept
prior local laboratory results; subject to pre-approval and if the tests were
conducted as recommended in the protocol Appendix B.
3. Bone age (BA) is not older than chronological age and should be less than
10 for girls and less than 11 for boys.
4. Without prior exposure to any rhGH therapy (naïve patients).
5. Impaired height velocity defined as:
-Annualized height velocity (HV) below the 25th percentile for CA (HV < -
0.7 SDS) and gender according to Prader HV standard tables, Tanner HV
curves, or local primary care provider standard.
-The interval between two height measurements should be at least 6 months,
but should not exceed 18 months prior to inclusion.
6. BMI must be within ±2 SDS of mean BMI for the chronological age and
sex.
7. Baseline IGF-I level of at least 1 SD below the mean IGF-I level
standardized for age and sex (IGF-I SDS ≤-1)a according to the central
laboratory reference values. A single re-test will be allowed (subject to
discussion with medical monitor) if all other criteria are met.
8. Normal calculated GFR based on updated “bedside” Schwartz formula for
pediatric patients (calculation is recommended below):
CrCL (mL/min/1.73 m2) =0.413 * Ht / Scr
Ht: height in cm;
Scr: serum creatinine in mg/dL;
9. Children with multiple hormonal deficiencies must be on stable replacement
therapies (no change in dose) for other hypothalamo-pituitary organ axes for
at least 3 months prior to ICF signing
10. Normal 46XX karyotype for girls.
11. Willing and able to provide written informed consent of the parent or legal
guardian of the patient and written assent from pediatric patients (where
applicable based on age and country regulation). |
1. Niños prepuberales de ≥ 3 años de edad, que todavía no tengan 11 años en el
caso de las niñas (10 años y 364 días) o que todavía no tengan 12 años (11
años y 364 días) en el caso de los niños, (en la fecha de la firma del FCI), y
que padezcan GHD aislada, o insuficiencia de GH como parte de su
deficiencia de hormona pituitaria múltiple.
2. Diagnóstico confirmado de GHD mediante dos pruebas distintas de
estimulación de la GH, definida como un nivel máximo de GH en plasma
≤10 ng/mL, determinado por el laboratorio local o central empleando un
ensayo validadoa. El monitor médico global podrá aceptar resultados
anteriores de laboratorios locales, ello sujeto a su aprobación previa y
siempre que las pruebas se hayan llevado a cabo tal como se recomienda en
el protocolo Anexo B.
3. La edad ósea (EO) no debe ser superior a la edad cronológica y debe ser
inferior a los 10 años en el caso de las niñas e inferior a 11 años en el caso
de los niños.
4. Sin exposición previa a ninguna terapia de rhGH (pacientes naïve).
5. Velocidad de crecimiento deficiente, definida como:
-Velocidad de crecimiento (VC) anualizada por debajo del percentil 25º de la
edad cronológica EC (VC <-0,7 de PDE) y sexo según las tablas de VC de
Prader, las curvas de VC de Tanner o el estandart para el centro sanitario.
-El intervalo entre dos mediciones de la estatura debe ser de al menos 6
meses, pero no debe superar los 18 meses anteriores a la inclusión.
6. El IMC debe estar dentro del margen de ±2 respecto a la PDE del IMC
medio para la edad cronológica y el sexo.
7. Nivel de IGF-I basal de al menos 1 DE por debajo del nivel medio de IGF-I
estandarizado para la edad y el sexo (PDE de IGF-I ≤-1)a según los valores
de referencia del laboratorio central. Se permitirá una única repetición de la
prueba (según la opinión del monitor médico) si se cumplen todos los demás
criterios.
8. TFG calculado normal según la fórmula de Schwartz “a pie de cama” para
sujetos pediátricos (a continuación se recomienda la forma de calcularlo):
CrCL (mL/min/1,73 m2) = 0,413 * Ht / Scr
Ht: estatura en cm;
Scr: creatinina sérica en mg/dL;
9. Los niños con múltiples deficiencias hormonales deben estar recibiendo
terapias de sustitución estables (sin cambios en la dosis) para otros ejes
orgánicos hipotalámicos-pituitarios durante al menos 3 meses antes de la
firma del FCI
10. Cariotipo 46XX normal en el caso de las niñas.
11. Voluntad y capacidad de facilitar el consentimiento informado por escrito
del progenitor o tutor legal del paciente y asentimiento por escrito de los
pacientes pediátricos (cuando corresponda según la edad y la legislación del
país). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Children with prior history of leukemia, lymphoma, sarcoma or any other
forms of cancer.
2. History of radiation therapy or chemotherapy
3. Malnourished children defined as BMI < -2 SDS for age and sex
4. Children with psychosocial dwarfism
5. Children born small for gestational age (SGA – birth weight and/or birth
length <-2 SDS for gestational age)
6. Presence of anti-hGH antibodies at screening
7. Any clinically significant abnormality likely to affect growth or the ability to
evaluate growth, such as, but not limited to, chronic diseases like renal
insufficiency, spinal cord irradiation, etc.
8. Type 1 and type 2 diabetic patients who, in the opinion of the investigator, are
not receiving standard of care treatment, or are non-compliant with their
prescribed treatment or who are in poor metabolic control.(Criteria for
controlled diabetes are defined in Appendix F).
9. Chromosomal abnormalities including Turner’s syndrome, Laron syndrome,
Noonan syndrome, Prader-Willi syndrome, Russell-Silver syndrome, SHOX
mutations/deletions and skeletal dysplasias.
10. Concomitant administration of other treatments that may have an effect on
growth such as anabolic steroids, or sex steroids, with the exception of
ADHD drugs or hormone replacement therapies (thyroxin, hydrocortisone,
desmopressin [DDAVP])
11. Children requiring glucocorticoid therapy (e.g. for asthma) that are taking
chronically a dose greater than 400 μg/d of inhaled budesonide or equivalent
as provided in Appendix J.
12. Major medical conditions and/or presence of contraindication to r-hGH
treatment.
13. Closed epiphyses
14. Known or suspected HIV-positive patient, or patient with advanced diseases
such as AIDS or tuberculosis.
15. Drug, substance, or alcohol abuse.
16. Known hypersensitivity to the components of study medication.
17. Other causes of short stature such as celiac disease, uncontrolled primary
hypothyroidism and rickets.
18. The patient and/or the parent/legal guardian are likely to be non-compliant in
respect to study conduct.
19. Participation in any other trial of an investigational agent within 30 days prior
to ICF signature (including administration of investigational agent). |
1. Niños con antecedentes de leucemia, linfoma, sarcoma o cualquier otra forma
de cáncer.
2. Antecedentes de radioterapia o quimioterapia
3. Niños malnutridos, definidos como aquellos con un IMC < -2 de PDE para la
edad y el sexo
4. Niños con enanismo psicosocial
5. Niños nacidos con poca talla o peso para su edad gestacional (SGA: peso al
nacer y/o estatura al nacer <-2 de PDE para su edad gestacional)
6. Presencia de anticuerpos anti hGH durante la selección
7. Cualquier anomalía clínicamente significativa que tenga probabilidad de
afectar al crecimiento o a la capacidad de evaluar dicho crecimiento, por
ejemplo, entre otras, enfermedades crónicas como la insuficiencia renal,
radiación de la médula espinal, etc.
8. Pacientes diabéticos de tipo 1 y tipo 2 que, en opinión del investigador, no
estén recibiendo el tratamiento estándar, que no cumplan su tratamiento
prescrito o que tengan un control metabólico deficiente.(Los criterios de
diabetes controlada se definen en el Anexo F).
9. Anomalías cromosómicas como el síndrome de Turner, síndrome de Laron,
síndrome de Noonan, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Russell-Silver,
mutaciones/deleciones del gen SHOX y displasias esqueléticas.
10. Administración concomitante de otros tratamientos que puedan tener algún
efecto sobre el crecimiento, como esteroides anabólicos o esteroides sexuales,
a excepción de los fármacos ADHD o las terapias de sustitución hormonal
(tiroxina, hidrocortisona, desmopresina [DDAVP])
11. Niños que requieran terapia de glucocorticoides (por ejemplo, para el asma) y
que estén tomando de forma crónica una dosis superior a los 400 μg/día de
budesónida inhalada o algún medicamento equivalente, tal como se recoge en
el Anexo J.
12. Afecciones médicas importantes y/o existencia de contraindicación para el
tratamiento con r-hGH.
13. Epífisis cerradas
14. Paciente diagnosticado y sospechoso de ser positivo del VIH, o paciente con
enfermedades avanzadas como el SIDA o la tuberculosis.
15. Alcoholismo, drogadicción o farmacoadicción.
16. Hipersensibilidad conocida a los componentes de la medicación del estudio.
17. Otras causas de baja estatura, como enfermedad celíaca, hipotiroidismo
primario no controlado o raquitismo.
18. Paciente y/o progenitor/tutor legal que pudieran ser no cumplidores con la
realización del estudio.
19. Participación en cualquier otro ensayo de medicamentos en fase de
investigación dentro de los 30 días anteriores a la firma del FCI (incluida la
administración de un fármaco en fase de investigación). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Annual Height Velocity (HV) in cm/year |
| Velocidad de crecimiento (VC) anual en cm/año |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and after 12 months of treatment |
| En el periodo de selección y tras 12 meses de tratamiento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints (Auxology/Clinical):
• Annualized height velocity after 6 months of treatment
• Change in height SDS at 6 and 12 months, compared to baseline
• Change in bone maturation (BM) at the end of 12 months, compared to Screening bone age (calculated as BA/CA)
Secondary endpoints (Biochemical):
• Absolute IGF-I levels on day 4(-1) after MOD-4023 dosing across study visits
• IGF-I SDS on day 4(-1) after MOD-4023 dosing across study visits
•IGFBP-3 levels and IGFBP-3 SDS on day 4(-1) after MOD-4023 dosing across study visits
Additional Endpoints
•QoL endpoint measured by the QoLISSY core questionnaire at baseline and month 12 or early termination in specific countries per Appendix L. |
Objetivos de eficacia secundarios (auxología/clínicos):
-Velocidad de crecimiento anualizada tras 6 meses de tratamiento
-Cambio en la PDE de estatura a los 6 y 12 meses, en comparación con el
valor basal
-Cambio en la maduración ósea (MO) al final de los 12 meses, en
comparación con la edad ósea obtenida en la selección (calculada como
EO/EC)
Objetivos secundarios (bioquímicos):
-Niveles absolutos de IGF-I el día 4 (-1) tras la dosis de MOD-4023 a lo largo
de las visitas del estudio
-PDE de IGF-I el día 4 (-1) tras la dosis de MOD-4023 a lo largo de las visitas
del estudio
-Niveles de IGFBP-3 y PDE de IGFBP-3 el día 4 (-1) tras la dosis de MOD-
4023 a lo largo de las visitas del estudio
Objetivos adicionales
-Puntuación fundamental total de CdV medida mediante el cuestionario
QoLISSY en la visita basal y en el mes 12 o finalización precoz en países
determinados. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Indicated in E.5.2. |
| Indicado en E.5.2. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belarus |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Greece |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
| Vietnam |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| UVUP (ultima visita ultimo paciente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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