| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Growth hormone deficiency in pre-pubertal children |
| Deficit di ormone della crescita in bambini/e prepuberali |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of children with growth failure due to growth hormone deficiency |
| Trattamento di bambini/e con ritardo della crescita a causa di deficit di ormone della crescita |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056438 |
| E.1.2 | Term | Growth hormone deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that weekly MOD-4023 administration is non-inferior to daily Genotropin administration in terms of safety and efficacy outcomes |
| Dimostrare che la somministrazione settimanale di MOD-4023 è non-inferiore alla somministrazione giornaliera di Genotropin in termini di sicurezza ed efficacia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of weekly MOD-4023 and daily Genotropin administration on quality of life, as measured by the QoLISSY (Quality of Life in Short Stature Youth) at specific number of countries. |
| Valutare l'effetto della somministrazione settimanale di MOD-4023 e giornaliera di Genotropin sulla qualità della vita, quando misurata con QoLISSY (Quality of Life in Short Stature Youth) in uno specifico numero di nazioni. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Pre-pubertal children aged =3 years , and not yet 11 years for girls (10 years and 364 days) or not yet 12 years (11 years and 364 days) for boys, (on the date of ICF signature), with either isolated GHD, or GH insufficiency as part of multiple pituitary hormone deficiency.
2. Confirmed diagnosis of GHD by two different GH provocation tests defined as a peak plasma GH level of =10 ng/mL, determined by local or central laboratory using a validated assay . Global Medical Monitor may accept prior local laboratory results; subject to pre-approval and if the tests were conducted as recommended in the protocol
3. Bone age (BA) is not older than chronological age and should be less than 10 for girls and less than 11 for boys.
4. Without prior exposure to any rhGH therapy (naïve patients).
5. Impaired height velocity defined as:
• Annualized height velocity (HV) below the 25th percentile for CA (HV < -0.7 SDS) and gender according to Prader HV standard tables, Tanner HV curves, or local primary care provider standard.
• The interval between two height measurements should be at least 6 months, but should not exceed 18 months prior to inclusion.
6. BMI must be within ±2 SDS of mean BMI for the chronological age and sex.
7. Baseline IGF-I level of at least 1 SD below the mean IGF-I level standardized for age and sex (IGF-I SDS =-1) according to the central laboratory reference values. A single re-test will be allowed (subject to discussion with medical monitor) if all other criteria are met.
8. Normal calculated GFR based on updated “bedside” Schwartz formula for pediatric patients (calculation is recommended below):
CrCL (mL/min/1.73 m2) =0.413 * Ht / Scr
Ht: height in cm;
Scr: serum creatinine in mg/dL;
9. Children with multiple hormonal deficiencies must be on stable replacement therapies (no change in dose) for other hypothalamo-pituitary organ axes for at least 3 months prior to ICF signing
10. Normal 46XX karyotype for girls.
Willing and able to provide written informed consent of the parent or legal guardian of the patient and written assent from pediatric patients (where applicable based on age and country regulation). |
1. Bambini/e prepuberi di =3 anni di età, che non abbiano ancora compiuto (alla data della firma dell’ICF) 11 anni (10 anni e 364 giorni), per le bambine, o 12 anni (11 anni e 364 giorni) per i bambini, con GHD isolato o con insufficienza GH come parte di un deficit ormonale ipofisario multiplo.
2. Diagnosi di GHD confermata con due test di provocazione GH, definiti come livello di picco plasmatico di GH =10 ng/mL tramite analisi condotta dal laboratorio locale o da quello centralizzato con test convalidatoa. Se condotti come da protocollo e previa pre-approvazione, il medical monitor globale potrà accettare i risultati di precedenti test effettuati nei laboratorio locali Allegato B.
3. Età ossea (EO) non superiore all’età cronologica e inferiore a 10 anni per le bambine e a 11 anni per i bambini.
4. Nessuna precedente esposizione a qualsiasi terapia rhGH (pazienti naïve).
5. Compromissione della velocità di crescita definita come segue:
• Velocità di crescita (HV) annualizzata inferiore al 25esimo percentile per EC (SDS di HV < -0,7) e sesso, secondo le tabelle standard HV Prader, le curve HV di Tanner, o lo standard locale del medico di base.
• L’intervallo tra due misurazioni della statura deve essere di almeno 6 mesi, ma non superiore a 18 mesi prima dell’inclusione.
6. Il BMI deve cadere entro ±2 SDS del BMI medio per età cronologica e sesso.
7. Livello di IGF-I al basale di almeno 1 SD al di sotto del livello medio di IGF-I standardizzato per età e sesso (IGF-I SDS =-1)a secondo i valori di riferimento del laboratorio centralizzato. Se tutti gli altri criteri sono soddisfatti, sarà consentita una singola ripetizione del test (subordinata alla discussione con il medical monitor).
8. GFR normale calcolato con il metodo “bedside” di Schwartz per soggetti pediatrici (formula di calcolo raccomandata riportata sotto):
CrCL (mL/min/1,73 m2) =0,413 * Ht/Scr
Ht: statura in cm;
Scr: creatinina sierica in mg/dL;
9. I bambini con deficit ormonali multipli devono trovarsi in regime terapeutico sostitutivo stabile (nessuna variazione posologica) per gli altri organi dell’asse ipotalamo-ipofisario da almeno 3 mesi prima della firma
ICF.
10. Cariotipo 46 XX normale per le bambine.
11. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto del genitore o del tutore legale del paziente e assenso scritto dei pazienti pediatrici (ove applicabile in base all’età e alla normativa nazionale) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Children with prior history of leukemia, lymphoma, sarcoma or any other forms of cancer.
2. History of radiation therapy or chemotherapy
3. Malnourished children defined as BMI < -2 SDS for age and sex
4. Children with psychosocial dwarfism
5. Children born small for gestational age (SGA – birth weight and/or birth length <-2 SDS for gestational age)
6. Presence of anti-hGH antibodies at screening
7. Any clinically significant abnormality likely to affect growth or the ability to evaluate growth, such as, but not limited to, chronic diseases like renal insufficiency, spinal cord irradiation, etc.
8. Type 1 and type 2 diabetic patients who, in the opinion of the investigator, are not receiving standard of care treatment, or are non-compliant with their prescribed treatment or who are in poor metabolic control
9. Chromosomal abnormalities including Turner’s syndrome, Laron syndrome, Noonan syndrome, Prader-Willi syndrome, Russell-Silver syndrome, SHOX mutations/deletions and skeletal dysplasias.
10. Concomitant administration of other treatments that may have an effect on growth such as anabolic steroids, or sex steroids, with the exception of ADHD drugs or hormone replacement therapies (thyroxin, hydrocortisone, desmopressin [DDAVP])
11. Children requiring glucocorticoid therapy (e.g. for asthma) that are taking chronically a dose greater than 400 µg/d of inhaled budesonide or equivalent
12. Major medical conditions and/or presence of contraindication to r-hGH treatment.
13. Closed epiphyses
14. Known or suspected HIV-positive patient, or patient with advanced diseases such as AIDS or tuberculosis.
15. Drug, substance, or alcohol abuse.
16. Known hypersensitivity to the components of study medication.
17. Other causes of short stature such as celiac disease, uncontrolled primary hypothyroidism and rickets.
18. The patient and/or the parent/legal guardian are likely to be non-compliant in respect to study conduct.
Participation in any other trial of an investigational agent within 30 days prior to ICF signature (including administration of investigational agent). |
1. Bambini/e con pregressa storia clinica di leucemia, linfoma, sarcoma o altre forme di cancro.
2. Storia clinica di terapia radiante o chemioterapia.
3. Bambini/e con malnutrizione definita come BMI < -2 SDS per età e sesso.
4. Bambini/e con nanismo psicosociale.
5. Bambini/e nati piccoli per età gestazionale (SGA – peso alla nascita e/o lunghezza alla nascita <-2 SDS per età gestazionale)
6. Presenza di anticorpi anti-hGH allo screening
7. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa capace di influenzare la crescita o la capacità di valutazione della crescita, come, ad esempio, ma non limitatamente, malattie croniche come l’insufficienza renale, l’irradiazione del midollo spinale, ecc.
8. Pazienti diabetici di tipo 1 e tipo 2 che a giudizio dello sperimentatore non abbiano ricevuto una terapia standard, o che siano inadempienti rispetto al trattamento prescritto, o con scarso controllo del metabolismo (i criteri di controllo del diabete sono definiti in Allegato F).
9. Anomalie cromosomiche, tra cui sindrome di Turner, sindrome di Laron, sindrome di Noonan, sindrome di Prader-Willi, sindrome di Russell-Silver, mutazioni/delezioni SHOX e displasie scheletriche.
10. Somministrazione concomitante di altri trattamenti con possibile effetto sulla crescita, come steroidi anabolizzanti, steroidi sessuali, ad eccezione dei farmaci per l’ADHD o della terapia ormonale sostitutiva (tiroxina, idrocortisone, desmopressina (DDAVP))
11. Bambini/e che necessitano di terapia con glucocorticoidi (ad esempio per l’asma) che assumono cronicamente dosi superiori a 400 µg/die dibudesonide per via inalatoria o farmaco equivalente come riportato in Allegato J.
12. Gravi condizioni mediche e/o controindicazioni al trattamento con r-hGH.
13. Epifisi chiuse
14. Paziente con HIV accertata o sospetta, o con patologia in stato avanzato come AIDS o tubercolosi.
15. Abuso di droghe, sostanze o alcool.
16. Ipersensibilità nota ai componenti del farmaco di studio.
17. Altre cause di bassa statura, come celiachia, ipotiroidismo primario non controllato e rachitismo.
18. Potenziale inadempienza del paziente e/o del genitore/tutore legale alle linee di condotta dello studio.
19. Partecipazione ad altri studi clinici con farmaci sperimentali nei 30 giorni precedenti alla firma dell’ICF (inclusa la somministrazione di un farmaco sperimentale). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Annual Height Velocity (HV) in cm/year |
| Velocità di crescita annuale (HV) in cm/anno |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and after 12 months of treatment |
| Baseline e dopo 12 mesi di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints (Auxology/Clinical):
• Annualized height velocity after 6 months of treatment
• Change in height SDS at 6 and 12 months, compared to baseline
• Change in bone maturation (BM) at the end of 12 months, compared to Screening bone age (calculated as BA/CA)
Secondary endpoints (Biochemical):
• Absolute IGF-I levels on day 4(-1) after MOD-4023 dosing across study visits
• IGF-I SDS on day 4(-1) after MOD-4023 dosing across study visits
•IGFBP-3 levels and IGFBP-3 SDS on day 4(-1) after MOD-4023 dosing across study visits
Additional Endpoints
•QoL endpoint measured by the QoLISSY core questionnaire at baseline and month 12 or early termination in specific countries per Appendix L.
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Endpoint secondari di efficacia (auxologici/clinici):
•Velocità di crescita annualizzata dopo 6 mesi di trattamento.
•SDS del cambiamento di statura a 6 e 12 mesi rispetto al basale.
•Cambiamento di maturazione ossea (MO) al termine dei 12 mesi rispetto all’età ossea allo screening (calcolata come rapporto EO/EC)
Endpoint secondari (biochimici):
•Livelli assoluti di IGF-I al giorno 4 (-1) dopo il dosaggio di MOD-4023 durante le visite di studio.
•SDS di IGF-I al giorno 4 (-1) dopo il dosaggio di MOD-4023 durante le visite di studio.
•Livelli di IGFBP-3 e SDS di IGFBP-3 al giorno 4 (-1) dopo il dosaggio di MOD-4023 durante le visite di studio.
Endpoint addizionale:
•QoL endpoint misurato con il QoLISSY core questionnaire al baseline ed al mese 12 o in caso di prematura discontinuazione in specifiche nazioni come da Appendix L. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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