E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Heart Failure (HF) with Reduced Ejection Fraction |
Przewlekła niewydolności serca (NS) z obniżoną frakcją wyrzutową |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Heart Failure with reduced pump function to eject blood flow. |
Niewydolność serca związana z upośledzeniem przepływu krwi w wyniku zmniejszonego wyrzutu krwi z serca. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether dapagliflozin is superior to placebo, when added to standard of care, in reducing the incidence of CV death or a HF event (hospitalization for HF or equivalent HF event, ie an urgent HF visit). |
Określenie, czy dapagliflozyna jest skuteczniejsza niż placebo, w przypadku stosowania dodatkowo do standardowego leczenia, pod względem redukowania częstości występowania zgonu z przyczyn SN lub zdarzenia związanego z NS (hospitalizacja z powodu NS lub równoważne zdarzenie NS, tj. pilna wizyta związana z NS). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To compare the effect of dapagliflozin versus placebo on CV death or hospitalization for HF.
2) To compare the effect of dapagliflozin versus placebo on total number of recurrent HF hospitalizations and CV death.
3) To compare the effect of treatment with dapagliflozin versus placebo on the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptom score for HF symptoms and physical limitations.
4) To determine if dapagliflozin compared with placebo reduces the incidence of a worsening renal function composite outcome.
5) To determine whether dapagliflozin, compared with placebo, reduces the incidence of all cause mortality.
6) Safety Objective; To evaluate the safety and tolerability of dapagliflozin in this patient population. |
1)Porównanie wpływu dapagliflozyny, w porównaniu z placebo, na występowanie zgonu z przyczyn SN lub hospitalizacji z powodu NS.
2)Porównanie wpływu dapagliflozyny, w porównaniu z placebo, na łączną liczbę ponownych hospitalizacji z powodu NS oraz zgonów z przyczyn SN.
3)Porównanie wpływu leczenia dapagliflozyną, w porównaniu z placebo, na ogólny sumaryczny wynik oceny przy użyciu kwestionariusza KCCQ w odniesieniu do objawów NS i ograniczeń fizycznych..
4)Określenie, czy dapagliflozyna, w porównaniu z placebo, zmniejsza częstość występowania złożonego punktu końcowego odpowiadającego pogorszeniu czynności nerek.
5)Określenie, czy dapagliflozyna, w porównaniu z placebo, zmniejsza ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny.
6)Ocena bezpieczeństwa i tolerancji dapagliflozyny w tej populacji pacjentów. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
An echocardiographic sub-study is planned to be conducted in a subset
of patients (approx. 300-400 patients) in the Dapa-HF trial. The substudy
is designed to evaluate the impact of dapagliflozin at a dose of 10
mg daily, compared to placebo, in addition to conventional heart failure
treatment, on changes in cardiac structure and function as determined
by echocardiography. |
W ramach badania Dapa-HF planowane jest przeprowadzenie dodatkowej oceny echokardiograficznej w podgrupie ok. 300-400 pacjentów. Wykonanie tych badań ma na celu ocenę, czy stosowanie dapagliflozyny w dawce 10mg na dobę w porównaniu z placebo, jako uzupełnienie standardowego leczenia niewydolności ma wpływ na budowę i funkcjonowanie serca. |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Provision of signed informed consent prior to any study specific procedures
• Male or female, aged ≥18 years
• Established documented diagnosis of symptomatic HFrEF (NYHA functional class
II-IV), which has been present for at least 2 months
• LVEF≤40%
• Elevated N-terminal pro b-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels
• Patients should receive background standard of care for HFrEF and be
treated according to locally recognized guidelines.
• eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 (CKD-EPI formula) at enrolment (visit 1)
|
1)Udzielenie pisemnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
2)Płeć męska lub żeńska, wiek ≥18 lat podczas wyrażania zgody;
3)Ustalone i udokumentowane rozpoznanie objawowej niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF; klasa czynnościowa NYHA II–IV), która występuje, od co najmniej 2 miesięcy;
4)Frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF≤40%;
5)Podniesione stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP);
6)Pacjenci powinni być poddawani podstawowemu standardowemu leczeniu HFrEF, które to leczenie powinno być prowadzone zgodnie z lokalnie zaakceptowanymi standardami;
7)eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (wzór CKD-EPI) podczas włączenia do badania (wizyty 1). |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
• Receiving therapy with an SGLT2 inhibitor within 8 weeks prior to enrolment or previous intolerance of an SGLT2 inhibitor
• Type 1 diabetes mellitus
• Symptomatic hypotension or systolic BP <95 mmHg
• Current acute decompensated HF or hospitalization due to decompensated HF <4 weeks prior to enrolment
• MI, unstable angina, stroke or transient ischemic attack within 12 weeks prior to enrolment
• Coronary revascularization (percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting) or valvular repair/replacement within 12 weeks prior to enrolment or planned to undergo any of these operations after randomization
• Implantation of a cardiac CRT within 12 weeks prior to enrolment or intent to implant a CRT device
• Previous cardiac transplantation or implantation of a ventricular assistance device or similar device, or implantation expected after randomization
• HF due to restrictive cardiomyopathy, active myocarditis, constrictive pericarditis, hypertrophic (obstructive) cardiomyopathy or uncorrected primary valvular disease
• Symptomatic bradycardia or second or third degree heart block without a pacemaker
• Severe (eGFR <30 mL/min/1.73 m2 by CKD-EPI), unstable or rapidly progressing renal disease at the time of randomization |
1) Otrzymywanie leczenia inhibitorem SGLT2 w okresie 8 tygodni przed włączeniem do badania lub wcześniejsze stwierdzenie nietolerancji inhibitora SGLT2;
2) Cukrzyca typu 1 (T1D);
3) Objawowe niedociśnienie lub ciśnienie skurczowe <95 mmHg podczas 2 kolejnych pomiarów;
4) Występująca obecnie ostra niewyrównana niewydolność serca lub hospitalizacja z powodu niewyrównanej niewydolności serca w okresie <4 tygodni przed włączeniem do badania;
5) Zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) w okresie 12 tygodni przed włączeniem do badania;
6) Rewaskularyzacja wieńcowa (przezskórna interwencja wieńcowa [PCI] lub pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG]) lub naprawa/wymiana zastawki w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania lub którykolwiek z tych zabiegów planowany po randomizacji;
7) Wszczepienie urządzenia CRT w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania lub zamiar wszczepienia urządzenia CRT;
8) Przeszczepienie mięśnia sercowego lub wszczepienie urządzenia wspomagającego czynność komór serca (VAD) lub podobnego urządzenia w wywiadzie albo wszczepienie spodziewane po randomizacji;
9) Niewydolność serca z powodu kardiomiopatii zaciskającej, czynnego zapalenia mięśnia sercowego, zaciskającego zapalenia osierdzia, kardiomiopatii przerostowej (zawężającej) lub niewyrównanej pierwotnej choroby zastawek;
10) Bradykardia objawowa lub blok serca II lub III stopnia bez rozrusznika;
11) Ciężka (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 wg CKD-EPI) niestabilna lub gwałtownie postępująca choroba nerek w chwili randomizacji. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to the first occurrence of any of the components of this composite:
1. CV death
2. Hospitalization for HF
3. An urgent HF visit |
Czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek z elementów tego złożonego punktu końcowego:
1.Zgon z przyczyn SN
2.Hospitalizacja z powodu NS
3.Pilna wizyta związana z NS |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint will be evaluated after at least 844 primary endpoint events are accrued. |
Ocena pierwszorzędowego punku końcowego będzie miała miejsce wówczas, gdy zweryfikowanych zostanie co najmniej 844 zdarzeń odpowiadających pierwszorzędowemu punktowi końcowemu. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Time to the first occurrence of either of the components of this composite:
1. CV death
2. Hospitalization for HF
2) Total number of (first and recurrent) HF hospitalizations and CV death.
3) Change from baseline measured at 8 months in the overall summary score of the KCCQ, a specific HF patient reported outcome questionnaire.
4) Time to the first occurrence of any of the components of this composite:
1. ≥50% sustained decline in eGFR
2. Reaching End Stage Renal Disease (ESRD)
- Sustained eGFR <15 ml/min/1.73m2 or,
- Chronic dialysis treatment or,
- Receiving a renal transplant
3. Renal death
5) Time to death from any cause.
6) Safety Mesures;
1. Serious Adverse Events (SAEs)
2. Discontinuation of IP due to Adverse Events (DAEs)
3. Changes in clinical chemistry/haematology parameters
4. Adverse events of interest (volume depletion, renal events, major hypoglycaemic events, fractures, Diabetic ketoacidosis (DKA), AEs leading to amputation) |
1) Czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek z elementów tego złożonego punktu końcowego:
1.Zgon z przyczyn SN
2.Hospitalizacja z powodu NS
2) Łączna liczba ponownych hospitalizacji z powodu NS oraz zgonów z przyczyn SN.
3) Zmiana ogólnego sumarycznego wyniku oceny przy użyciu kwestionariusza KCCQ, wypełnianego przez pacjenta kwestionariusza dotyczącego zaburzeń związanych z NS, pomiędzy oceną początkową i oceną po 8 miesiącach.
4)Czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek z elementów tego złożonego punktu końcowego:
1.Trwałe* obniżenie eGFR o ≥50%
2.Osiągnięcie stadium schyłkowej choroby nerek
o Utrwalona* wartość eGFR <15 ml/min/1,73 m2 lub
o Przewlekła* dializoterapia lub
o Stan po przeszczepie nerki
3. Zgon z przyczyn nerkowych
5)Czas do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny.
6)Ocena bezpieczeństwa:
1.Ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE)
2.Przerwanie stosowania IP z powodu zdarzeń niepożądanych (DAE)
3.Zmiany wyników badań biochemicznych/morfologii krwi
4.Zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu (zmniejszenie objętości osocza, zdarzenia dotyczące nerek, poważne epizody hipoglikemii, złamania, cukrzycowa kwasica ketonowa, AE prowadzące do amputacji) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Change from baseline of the total symptom score of the KCCQ will be evaluated at 8 months after randomization. All other secondary endpoints will be evaluated after at least 844 primary endpoint events are accrued.
|
Zmiana ogólnego sumarycznego wyniku oceny przy użyciu kwestionariusza KCCQ w stosunku do wartości wyjściowych, będzie oceniana w ciągu 8 miesięcy od randomizacji. Wszystkie pozostałe drugorzędowe punkty końcowe będą oceniane, kiedy zweryfikowanych zostanie co najmniej 844 zdarzeń odpowiadających pierwszorzędowemu punktowi końcowemu. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 132 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
China |
Czech Republic |
Denmark |
Germany |
Hungary |
India |
Japan |
Netherlands |
Poland |
Russian Federation |
Slovakia |
Sweden |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
Vietnam |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The last visit of the last patient undergoing the study. |
Ostatnia wizyta ostatniego pacjenta uczestniczącego w badaniu |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |