E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with atrial fibrillation (AF) and indication to chronic oral anticoagulation after transcatheter aortic valve implantation (TAVI) |
Pacientes con fibrilación auricular (FA) e indicación de anticoagulación oral crónica (AOC) después de un implante de válvula aórtica transcatéter (IVAT) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with atrial fibrillation (AF) after transcatheter aortic valve implantation (a catheter based procedure where a new valve is placed in the location of the old and narrowed aortic valve) |
Pacientes con fibrilación auricular después de un implante de válvula aórtica transcatéter (procedimiento por catéter donde una válvula es colocada en la ubicación de la válvula antigua y estrechada) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003658 |
E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
2.1.1. Co-Primary Objectives •To assess the effect of Edoxaban versus vitamin K antagonist (VKA) on net adverse clinical events (NACE), i.e., the composite of all-cause death, myocardial infarction (MI), ischemic stroke, systemic thromboembolism (SEE), valve thrombosis, and major bleeding (International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH] definition). •To assess the effect of Edoxaban versus VKA on major bleeding (ISTH definition). |
• Evaluar el efecto de Edoxaban en comparación con antagonistas de la vitamina K (AVK) en acontecimientos clínicos adversos netos (net adverse clinical events, NACE), es decir, el compuesto de muerte por cualquier causa, el infarto de miocardio (IM), el accidente cerebrovascular isquémico, la tromboembolia sistémica (SEE), la trombosis valvular y el sangrado significativo (definición de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia [International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH]). • Evaluar el efecto de Edoxaban en comparación con AVK en sangrados significativos (definición de la ISTH). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare Edoxaban with VKA with regards below efficacy endpoints: •NACE defined as the composite of all-cause death, MI, ischemic stroke, SEE, valve thrombosis, and major and minor bleeding per TIMI definitions •NACE defined as the composite of all-cause death, MI, ischemic stroke, SEE, valve thrombosis, and major bleeding (Bleeding Academic Research Consortium [BARC] 3 or 5 definition) •NACE defined as composite of all-cause death, MI, ischemic stroke, SEE, valve thrombosis and major & moderate bleeding [GUSTO] definition To compare Edoxaban with VKA with regards below safety endpoints: •Major bleeding (defined by TIMI [major & minor], BARC 3 or 5, GUSTO [moderate & severe] •Major & Clinically Relevant Non-Major (CRNM) bleeding (defined by ISTH, TIMI, BARC 2, 3 or 5, GUSTO) •Clinically Relevant Non-Major bleeding (defined by ISTH, TIMI, BARC 2, GUSTO) •Intracranial hemorrhage, Life-threatening bleeding, Fatal major bleeding (ISTH definition) For full list, refer to Protocol |
Comparar Edoxaban con AVK con respecto a los siguientes criterios de valoración de eficacia: •NACE definidos como el compuesto de muerte por cualquier causa, IM, accidente cerebrovascular isquémico, SEE, trombosis valvular y sangrado significativo y menor, según las definiciones de TIMI •NACE definidos como el compuesto de muerte por cualquier causa, IM, accidente cerebrovascular isquémico, SEE, trombosis valvular y sangrado significativo (definición 3ó5 BARC) •NACE definidos como el compuesto de muerte por cualquier causa, IM, accidente cerebrovascular isquémico, SEE, trombosis valvular y sangrado significativo y moderado (definición de GUSTO) Comparar Edoxaban con AVK respecto a los siguientes criterios de valoración de seguridad: •Sangrado significativo (definido según TIMI [significativo y menor], BARC 3ó5, GUSTO [moderado y grave]) •Sangrado significativo y no significativo clínicamente relevante Consulte el protocolo para la revision de la lista completa |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy all of the following criteria to be included in the study: 1. Successful transfemoral TAVI with any approved/marketed device (other access routes may only be used if they become standard of care with a proven superior outcome and after written approval of this study’s Executive Committee); success is defined as: a. Correct positioning of a single prosthetic heart valve into the proper anatomical location b. Presence of all 3 conditions post TAVI I. Mean aortic valve gradient <20 mm Hg ii. Peak transvalvular velocity <3.0 m/s iii. Aortic valve regurgitation of 2 or less c. No overt stroke d. No uncontrolled bleeding at time of randomization 2. Indication for chronic OAC a. Pre-existing atrial fibrillation (AF) b. New onset AF (> 30 seconds documented by ECG recording) 3. Provision of signed informed consent 4. Age ≥18 years |
Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para que se les incluya en el estudio: 1. IVAT transfemoral exitoso (solo se pueden utilizar otras vías de acceso si se convierten en tratamiento estándar con un resultado superior comprobado y después de la aprobación por escrito del Comité Ejecutivo de este estudio) con cualquier dispositivo aprobado/comercializado; éxito se define como: a.Ubicación correcta de una sola válvula cardíaca prostética en el lugar anatómico adecuado b.Presencia de las 3 afecciones posteriores a un IVAT i.Gradiente promedio de la válvula aórtica <20 mm Hg ii.Velocidad transvalvular pico <3,0 m/s iii.Insuficiencia de la válvula aórtica de 2 o menos c.Ningún accidente cerebrovascular evidente d.Ningún sangrado no controlado al momento de la aleatorización 2.Indicación de AOC crónicos a.Fibrilación auricular (FA) documentada preexistente b.Aparición reciente de FA (>30 segundos, documentada por registro ECG) 3.Entrega de consentimiento informado firmado 4.Edad ≥18 años |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of life-threatening or major bleeding event ≥ BARC 3b definitions within the last year 2. Other conditions with a high risk of bleeding o This may include but is not limited to: active peptic ulcer or upper gastrointestinal (GI) bleeding within last 3 months prior to randomization, malignancy at high risk of bleeding, recent unresolved brain or spinal injury, spinal or ophthalmic surgery (within the last 3 months prior to randomization), any intracranial hemorrhage, known or suspected esophageal varices, arteriovenous malformations, vascular aneurysms, or major intraspinal or intracerebral vascular abnormalities. 3. Other known bleeding diatheses 4. Serious unresolved periprocedural complications 5. Hypersensitivity or contraindications to Edoxaban, VKA, ASA, and/or P2Y12 antagonists 6. Concomitant treatment with other antithrombotic agents, ASA > 100 mg/day, fibrinolytic therapy, or chronic (> 4 days/week) use of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) 7. Requirement for dual-antiplatelet therapy (DAPT) within 1 month prior to randomization 8. Treatment with other investigational drugs or devices within 30 days before enrollment or planned use of investigational drugs or devices during the study For full list of Exclusion criteria: Refer to Protocol, section: 4.2 |
1. Antecedentes de sangrado significativo o potencialmente mortal ≥ BARC 3b en el año anterior 2. Otras afecciones con alto riesgo de sangrado Esto puede incluir, entre otros: úlcera péptica activa con sangrado gastrointestinal (GI) superior en los últimos 3 meses antes de la aleatorización, neoplasia maligna con alto riesgo de sangrado, lesión cerebral o de la columna vertebral reciente no resuelta, cirugía de la columna vertebral u oftalmológica reciente (en los últimos 3 meses antes de la aleatorización), cualquier hemorragia intracraneal, várices esofágicas conocidas o presuntas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares, o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales significativas. 3. Otra diátesis hemorrágica conocida En relación con el procedimiento 4. Complicaciones graves no resueltas en relación con el procedimiento En relación con el medicamento 5. Hipersensibilidad o contraindicación a Edoxaban, AVK, AAS, y/o antagonistas de P2Y12 6. Tratamiento concomitante con otros agentes antitrombóticos (AAS) >100 mg/día, terapia fibrinolítica o uso crónico (>4 días/semana) de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) 7. Necesidad de recibir terapia antiplaquetaria dual (DAPT) en el plazo de 1 mes antes de la aleatorización 8. Tratamiento con otros fármacos o dispositivos en investigación en los 30 días anteriores a la al reclutamiento o uso planificado de fármacos o dispositivos en investigación durante el estudio
Para lista completa de criterios de exclusion: Consulte el Protocolo, sección 4.2 |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint: • NACE, ie, the composite of all-cause death, MI, ischemic stroke, SEE, valve thrombosis, and major bleeding (ISTH definition) Primary safety endpoint: • Major bleeding (ISTH definition) |
Criterio de valoración principal de la eficacia: •NACE, es decir, el compuesto de muerte por cualquier causa, IM, accidente cerebrovascular isquémico, SEE, trombosis valvular y sangrado significativo (definición de la ISTH)
Criterio de valoración principal de la seguridad: •Sangrado significativo (definición de la ISTH) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
First occurrence of any component. |
Primera aparición de cualquier componente. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints: • NACE defined as the composite of all-cause death, MI, ischemic stroke, SEE, valve thrombosis, and major bleeding (TIMI definition) • NACE defined as the composite of all-cause death, MI, ischemic stroke, SEE, valve thrombosis, and major bleeding ([BARC 3 or 5 definition) • NACE defined as the composite of all-cause death, MI, ischemic stroke, SEE, valve thrombosis, and major and moderate bleeding (GUSTO definition) • Stroke (ischemic, hemorrhagic, or undetermined) • Stroke (ischemic) • Stroke (hemorrhagic) • Stroke (undetermined) • Fatal stroke (ischemic, hemorrhagic, or undetermined) • Non-fatal stroke (ischemic, hemorrhagic, or undetermined) • SEE • Myocardial Infarction • Valve thrombosis
Secondary Safety Endpoints • Major bleeding (defined by TIMI [major and minor], BARC 3 or 5, GUSTO [moderate and severe]) • Major and Clinically Relevant Non-Major (CRNM) bleeding (defined by ISTH, TIMI, BARC 2, 3 or 5, GUSTO) • Clinically Relevant Non-Major bleeding (defined by ISTH, TIMI, BARC 2, GUSTO) • Minor Bleeding (defined by ISTH, TIMI [minimal], BARC 1 [non-actionable], GUSTO) • Any bleeding • Intracranial hemorrhage • Life-threatening bleeding • Fatal major bleeding (ISTH definition) • Non-fatal major bleeding (ISTH definition) • All-cause mortality • Cardiovascular mortality • Safety parameters such as (serious) adverse events, laboratory parameters, ECG and vital signs |
Comparar Edoxaban con AVK con respecto con los siguientes criterios de valoración de eficacia: • NACE definidos como el compuesto de muerte por cualquier causa, IM, accidente cerebrovascular isquémico, SEE, trombosis valvular y sangrado significativo y menor, según las definiciones de trombosis en infarto de miocardio (TIMI) • NACE definidos como el compuesto de muerte por cualquier causa, IM, accidente cerebrovascular isquémico, SEE, trombosis valvular y sangrado significativo (definición 3 o 5 del Consorcio de Investigación Académica en Sangrado [Bleeding Academic Research Consortium, BARC]) • NACE definidos como el compuesto de muerte por cualquier causa, IM, accidente cerebrovascular isquémico, SEE, trombosis valvular y sangrado significativo y moderado (definición de Utilización global de estreptocinasa y activador tisular del plasminógeno para arterias ocluidas [Global Utilization of Streptokinase And Tissue Plasminogen Activator For Occluded arteries, GUSTO]) • Accidente cerebrovascular (isquémico, hemorrágico, o no determinado) • Accidente cerebrovascular (isquémico) • Accidente cerebrovascular (hemorrágico) • Accidente cerebrovascular (no determinado) • Accidente cerebrovascular mortal (isquémico, hemorrágico, o no determinado) • Accidente cerebrovascular no mortal (isquémico, hemorrágico, o no determinado) • SEE • Infarto de miocardio • Trombosis valvular Comparar Edoxaban con AVK con respecto con los siguientes criterios de valoración de seguridad: • Sangrado significativo (definido según TIMI [significativo y menor], BARC 3 o 5, GUSTO [moderado y grave]) • Sangrado significativo y no significativo clínicamente relevante (Clinically Relevant Non-Major, CRNM) (definido según ISTH, TIMI, BARC 2, 3 o 5, GUSTO) • Sangrado no significativo clínicamente relevante (definido según ISTH, TIMI, BARC 2, GUSTO) • Sangrado menor (definido según ISTH, TIMI [mínimo], BARC 1 [mínimo], GUSTO) • Cualquier sangrado • Hemorragia intracraneal • Sangrado potencialmente mortal • Sangrado significativo mortal (definición de la ISTH) • Sangrado significativo no mortal (definición de la ISTH) • Mortalidad por cualquier causa • Mortalidad cardiovascular • Parámetros de seguridad como acontecimientos adversos (graves), parámetros de laboratorio, ECG y signos vitales |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All clinical endpoints will be analyzed as time to first occurrence of any of its components. |
Todos los criterios de valoración clínicos se analizarán como el tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de sus componentes. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Antagonista de la vitamina K |
Vitamin K Antagonist |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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As an event driven study, the subjects will continue on treatment until the study is stopped due to 320 adjudicated events (from approximately 2500 subject years) will have been reached, or they permanently discontinue from the study (for any reason). Subjects enrolled late in the study may be terminated from the study after a minimum of 6 months on treatment. Subjects will also have a Follow-up Visit approximately 30 days after the EOT Visit. |
Como estudio dirigido por eventos, los sujetos continuarán el tratamiento hasta que el estudio se detenga debido a que se alcancen los 320 eventos adjudicados (aproximadamente 2500 años-sujetos) , o discontinúen permanentemente del estudio (por cualquier razón). Para los últimos pacientes reclutados , la duración mínima del tratamiento será de al menos 6 meses. Los sujetos también tendrán una visita de seguimiento aproximadamente 30 días después de la visita de fin de tratamiento. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |