| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA HNSCC) |
| Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado (CECC LA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced head and neck squamous cell carcinoma |
| Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067821 |
| E.1.2 | Term | Head and neck cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare Event-free survival (EFS) per RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) 1.1 by blinded independent central review (BICR) in subjects treated with pembrolizumab in combination with CRT and subjects treated with placebo in combination with CRT. |
| Comparar la supervivencia libre de acontecimientos (SLA) conforme a RECIST 1.1 (Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos) mediante una revisión centralizada enmascarada independiente (RCEI) en sujetos tratados con pembrolizumab en combinación con QRT y sujetos tratados con placebo en combinación con QRT |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare Overall Survival (OS) in subjects treated with pembrolizumab in combination with CRT and subjects treated with placebo in combination with CRT.
-To evaluate and compare the safety and tolerability profile of pembrolizumab in combination with CRT and subjects treated with placebo in combination with CRT.
- To compare mean change from baseline in Global health status/quality of life (QoL) using the EORTC QLQ-C30, and swallowing, speech and pain symptoms using the EORTC QLQ-H&N35 in subjects treated with pembrolizumab in combination with CRT and subjects treated with placebo in combination with CRT. |
-Comparar la supervivencia global (SG) en sujetos tratados con pembrolizumab en combinación con QRT y sujetos tratados con placebo en combinación con QRT.
- Evaluar y comparar el perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab en combinación con QRT frente a placebo en combinación con QRT.
-Comparar la variación media con respecto al valor basal en el estado de salud general/calidad de vida (CdV) utilizando el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC y los síntomas relacionados con la deglución, el habla y el dolor utilizando el cuestionarios QLQ-H&N35 de la EORTC en sujetos tratados con pembrolizumab en combinación con QRT y en sujetos tratados con placebo en combinación con QRT |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| Meck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas de forma sistemática y específica durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigación biomédica futura consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a pathologically proven new diagnosis of squamous cell carcinoma of:
a. Oropharyngeal p16 positive
i. T4 (N0-N3), M0 ; or
ii. N3 (T1-T4), M0
OR
b. Oropharyngeal p16 negative
i. any T3-4 (N0-N3), M0 ; or
ii. any N2a-3 (T1-T4), M0
OR
c. Larynx/hypopharynx/oral cavity (independent of p16)
i. any T3-4 (N0-N3), M0 ; or
ii. any N2a-3 (T1-T4), M0
Note: Subjects with oral cavity tumors need to have unresectable disease
2. Be willing and able to provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
3. Have results from (local) testing of HPV status for oropharyngeal cancer defined as p16 IHC testing using CINtec® p16 Histology assay and a 70% cutoff point. If HPV status was previously tested using this method, no additional testing is required.
Note: Tumor p16 expression must be evaluated by assessment of IHC
analysis with CINtec® p16 Histology assay (Ventana Medical Systems Inc., Tucson AZ) using ‘Benchmark Ultra’ autostainer (Ventana, Tucson, AZ) and standard protocol. Positive p16 expression is defined as strong and diffuse nuclear and cytoplasmic staining in 70% or more of the tumor cells.
Note: HPV stratification in this trial will be performed using local testing of HPV status in subjects with oropharynx cancer using the specified method.
Note: If local p16 testing results are not available, or cannot be assessed
locally by the specified method, a tumor tissue sample may be submitted for p16 testing at the designated central laboratory.
Note: Oral cavity, hypopharynx, and larynx cancer are not required to undergo HPV testing by p16 IHC as by convention these tumor locations are assumed to be HPV-negative.
4. Have provided adequate tissue in terms of quality and quantity for PD-L1 biomarker analysis from a core or excisional biopsy (fine needle aspirate [FNA] is not adequate). Repeat samples may be required if adequate tissue is not provided.
Note: Central pathological review for p16 or PD-L1 will not be performed
before inclusion. Formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) tumor tissue
sample blocks are preferred. If submitting unstained cut slides, freshly cut slides should be submitted to the testing laboratory within 14 days from the date slides are cut.
5. Be ≥18 years of age on day of signing informed consent.
6. Have evaluable tumor burden (measurable and/or non-measurable tumor lesions) assessed by CT scan or MRI, based on RECIST version 1.1.
7. Be eligible for definitive CRT and not considered for primary surgery based on investigator decision.
8. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1 performed within 10 days of treatment initiation.
9. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of trial treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
10. Female subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in the protocol, for the course of the study through 180 days after the last dose of study medication.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred
contraception for the subject.
11. Male subjects of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception as outlined in the protocol, starting with the first dose of study therapy through 180 days after the last dose of study therapy.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred
contraception for the subject.
12. Demonstrate adequate organ function as defined in the protocol. All screening labs should be performed within 10 days of treatment initiation. |
1.Tener un nuevo diagnóstico de carcinoma epidermoide con confirmación anatomopatológica:
a.Positivo para p16 en muestra bucofaríngea
i.T4 (N0-N3), M0; o bien
ii.N3 (T1-T4), M0
O BIEN
b.Negativo para p16 en muestra bucofaríngea
i.algún T3-4 (N0-N3), M0; o bien
ii.algún N2a-3 (T1-T4), M0
O BIEN
c.Laringe/hipofaringe/cavidad bucal (independiente de p16)
i.algún T3-4 (N0-N3), M0; o bien
ii.algún N2a-3 (T1-T4), M0
Nota: Los sujetos con tumores en la cavidad bucal deberán presentar enfermedad no resecable.
2.Estar dispuestos a otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
3.Disponer de los resultados de una prueba (local) del estado de VPH del cáncer de bucofaringe, definida como un análisis IHQ de p16 usando el método de análisis histológico de p16 CINtec® y un punto de corte del 70 %. Si se han realizado análisis previos del estado del VPH utilizando este procedimiento, no será necesario repetirlos.
Nota: La expresión de p16 en el tumor deberá evaluarse mediante IHQ, utilizando el método de análisis histológico de p16 CINtec® (Ventana Medical Systems Inc., Tucson AZ) y el sistema de tinción automática "Benchmark Ultra" (Ventana, Tucson, AZ), con el protocolo estándar. La expresión de p16 positiva se define como una tinción intensa y difusa del núcleo y el citoplasma del 70 % o más de las células del tumor.
Nota: En este ensayo se realizará una estratificación según el estado de VPH usando un análisis local de VPH en sujetos con cáncer de bucofaringe por medio del procedimiento especificado.
Nota: Si no se dispone de los resultados de los análisis locales de p16 o no se pueden evaluar localmente por el procedimiento especificado, se podrá enviar una muestra de tejido tumoral para realizar estos análisis en el laboratorio central.
Nota: En el caso de cáncer de la cavidad bucal, hipofaringe o laringe, no es necesario realizar las pruebas de VPH mediante IHQ de p16, puesto que por convención se supone que esas localizaciones tumorales son negativas para el VPH.
4.Proporcionar tejido adecuado en su calidad y cantidad para análisis del biomarcador PD-L1 procedente de una biopsia con aguja gruesa o escisional (el aspirado con aguja fina [AAF] no es adecuado). Podrían necesitarse nuevas muestras en caso de que no se dispusiera de tejido suficiente.
Nota: No se realizará una revisión anatomopatológica central de p16 o PD-L1 antes de la inclusión en el estudio. Se prefieren bloques de muestras de tejido tumoral fijados en formol e impregnados en parafina (FFIP). En caso de proporcionar cortes sin teñir, deberán enviarse preparaciones de cortes obtenidos recientemente al laboratorio de análisis en un plazo de 14 días desde la fecha del corte.
5.Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
6.Tener una carga tumoral evaluable (lesiones tumorales mensurables y/o no mensurables) determinada mediante TAC o RM según la versión 1.1 de los criterios RECIST.
7.Ser elegible para una QRT definitiva y no ser candidato para cirugía primaria por decisión del investigador.
8.Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 obtenido en los 10 días previos al inicio del tratamiento.
9.Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
10.Las mujeres con capacidad de procrear deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado tal como se indica en protocolo, durante el estudio y hasta 180 días después de la última dosis de la medicación del estudio.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.
11.Los varones fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en protocolo, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.
12.Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en protocolo. Todas las pruebas analíticas de selección deberán efectuarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has current participation or treatment with an investigational agent or use of an investigational device within 4 weeks of the first dose of trial treatment.
2. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor (e.g., CTLA-4, OX-40, CD137 or other immune checkpoint inhibitors) or has previously participated in Merck MK-3475 clinical trials.
3. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.
4. Has cancer outside of the oropharynx, larynx, and hypopharynx or oral cavity, such as nasopharyngeal, sinus, other para-nasal, or other unknown primary HNC.
5. Has had prior systemic therapy, targeted therapy, radiotherapy treatment or radical surgery for head and neck cancer under study.
6. Has Grade ≥2 audiometric hearing loss (25 decibels in 2 consecutive wave ranges).
7. Has Grade ≥2 neuropathy.
8. Has Grade 3-4 bleeding due to the underlying malignancy.
9. If subject has received major surgery, the subject must have recovered adequately form the toxicity and/or complications form the intervention prior to starting trial treatment.
10. Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
11. Has known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV-1/2 antibodies).
12. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment. Corticosteroid use as pre-medication for allergic reactions (e.g. IV contrast), or as a prophylactic management of adverse events related to the chemotherapies specified in the protocol is allowed. The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor.
13. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
14. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
15. Has history of a diagnosed and/or treated hematologic or primary solid tumor malignancy, unless in remission for at least 5 years prior to randomization. A T1-2 prostatic cancer Gleason score ≤6, superficial bladder cancer, non melanomatous skin cancer or carcinoma in situ of the cervix is eligible. Other exceptions may be considered with Sponsor consultation.
16. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis.
17. Has had previous allogeneic tissue/solid organ transplant.
18. Has active infection requiring systemic therapy.
19. Has a history of severe hypersensitivity reaction (e.g., generalized rash/erythema, hypotension, bronchospasm, angioedema or anaphylaxis) to pembrolizumab, cisplatin or radiotherapy or their analogs.
20. Is a female patient who is pregnant or breast feeding or expecting to conceive or father children within the projected treatment phase of the trial, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of trial treatment.
21. Have severe comorbidities that, in the opinion of the Investigator, might hamper participation in the study and/or the treatment administration.
22. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
23. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial. |
1.Estar participando o recibiendo tratamiento con un fármaco o dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
2.Haber recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o dirigido contra otro receptor coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX-40, CD137 u otros inhibidores de puntos de control inmunitario) o haber participado previamente en ensayos de Merck con MK-3475.
3.Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
4.Presentar un cáncer en una localización distinta a la bucofaringe, la laringe y la hipofaringe o la cavidad bucal, como CCC nasofaríngeo, sinusal, paranasal u otro CCC primario desconocido.
5.Haber recibido anteriormente tratamiento sistémico, terapia dirigida, radioterapia o cirugía radical para el cáncer de cabeza y cuello objeto del estudio.
6.Presentar una pérdida auditiva audiométrica de grado ≥2 (25 decibelios en dos intervalos de onda consecutivos)
7.Presentar una neuropatía de grado ≥2.
8.Presentar una hemorragia de grado 3-4 debido a una neoplasia maligna subyacente.
9.Si el sujeto se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, deberá haberse recuperado debidamente de la toxicidad y/o de las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento del ensayo.
10.Presentar infección activa confirmada por el virus de la hepatitis B (por ejemplo, reactividad de HBsAg) o C (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del VHC).
11.Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
12.Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de corticoterapia sistémica o algún otro tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para reacciones alérgicas (p. ej., al medio de contraste IV), o como tratamiento profiláctico de acontecimientos adversos relacionados con las quimioterapias especificadas en el protocolo. Se podría autorizar el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides previa consulta con el promotor.
13.Tener antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó esteroides o una neumonitis activa.
14.Presentar una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (p. ej., tratamiento con tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
15.Tener antecedentes de una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido primario diagnosticado y/o tratado, salvo que se haya logrado la remisión desde al menos 5 años antes de la aleatorización.Se permite la inclusión de pacientes con cáncer próstatico T1-2 con un índice de Gleason ≤6, cáncer superficial de vejiga, cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ de cuello uterino. Se pueden valorar otras excepciones previa consulta con el promotor.
16.Tener metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
17.Haber recibido un alotrasplante de órgano sólido o tejidos.
18.Presentar una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
19.Tener antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave (por ejemplo, exantema/eritema generalizado, hipotensión, broncoespasmo, angioedema o anafilaxia) a pembrolizumab, cisplatino o radioterapia o sus análogos.
20.Estar embarazada o en período de lactancia o tener intención de concebir o engendrar un hijo durante la fase prevista de tratamiento del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la administración de la última dosis del tratamiento del ensayo.
21.Tener enfermedades concomitantes graves que, en opinión del investigador, puedan interferir con la participación en el estudio y/o con la administración del tratamiento.
22.Tener antecedentes o signos presentes de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, pueda alterar los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para ese sujeto.
23.Presentar un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Event-free survival (EFS) |
| supervivencia libre de acontecimientos (SLA) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•The interim efficacy analyses will be performed when 75% of the final required EFS events (or approximately 214 events) have accrued, which is expected approximately 33 months after study start
•The final analysis will be performed when 286 EFS events have accrued, which is estimated to be 48 months after study start.
•The interim safety analysis will be performed when the first 30 subjects have completed CRT. The eDMC will also review safety data periodically in the study. |
•Los análisis de eficacia intermedios se realizarán cuando se haya acumulado el 75% de los eventos SLA requeridos (o aproximadamente 214 eventos), lo que se espera después de aproximadamente 33 meses después del inicio del estudio.
•El análisis final se realizará cuando se hayan acumulado 286 eventos SLA, lo que se estima 48 meses después del inicio del estudio
•El análisis intermedio de seguridad se realizará cuando los primeros 30 sujetos hayan completado la QRT. El comité de vigilancia de los datos externo (eDMC) también revisará los datos de seguridad periódicamente durante el estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival |
| supervivencia global |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The OS in all subjects will be evaluated at the interim or final analysis if the statistical criterion for success is met for the primary EFS hypothesis in all subjects. |
| la supervivencia global se evaluará en los análisis intermedios o en el análisis final si se consiguen los criterios estadísticos de éxito para la primera hipótesis de supervivencia libre de eventos en todos los sujetos |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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