| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recidivant or refractory multiple myeloma |
| Mieloma multiplo recidivante o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma |
| Mieloma multiplo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Disease response will be assessed according to the International Myeloma Working Group (IMWG)
response criteria based on Kumar (Kumar et al., 2016).
a) To compare progression-free survival (PFS) based on the IRC’s disease outcome assessments in
patients randomized to the SVd Arm versus the Vd Arm
b) To compare the overall response rate (ORR) (= partial response [PR]) based on the IRC’s
response outcome assessments in patients randomized to the SVd Arm versus the Vd Arm |
a) Confrontare, in base alle valutazioni dell’esito della malattia da parte del Comitato di Revisione Indipendente (Independent Review Committee, IRC), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti randomizzati al braccio trattato con SVd rispetto a quelli assegnati al braccio trattato con la terapia Vd;
b) Confrontare, in base alle valutazioni dell’esito della risposta dell’IRC, il tasso di risposta complessiva (ORR) (=risposta parziale [Partial Response, PR]) nei pazienti randomizzati al braccio trattato con SVd ri-spetto a quelli assegnati al braccio trattato con la terapia Vd. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
a) To compare the incidence of any Grade = 2 peripheral neuropathy events (total Grade = 2 and separately for Grades 2, 3, and 4) in patients randomized to the SVd Arm vs patients randomized to the Vd Arm
b) To compare the number of patients with response = VGPR, = CR, = sCR, or MRD negative (for patients who achieve CR or sCR) in patients randomized to SVd Arm vs Vd Arm
c) To compare overall survival (OS) in all patients randomized to the SVd Arm versus the Vd Arm |
a) Confrontare l’incidenza di eventuali eventi neuropatici di grado =2 e separatamente per quelli di grado 2, 3 e 4) nei pazienti randomizzati al braccio trattato con SVd rispetto a quelli assegnati al braccio trattato con la terapia Vd;
b) Confrontare il numero di pazienti con risposta superiore o uguale ai seguenti esiti: risposta parziale molto buona (Very Good Partial Response, VGPR), risposta completa (Complete Response, CR), risposta completa stringente (Stringent Complete Response, sCR) o malattia minima resi-dua (Minimal Residual Disease, MRD) negativa (per i pazienti che raggiungono la CR o la sCR) nei pazienti randomizzati al braccio trattato con SVd rispetto a quelli assegnati al braccio trattato con la terapia Vd;
c) confrontare la durata della risposta (Duration of Response, DOR) nei pazienti randomizzati al braccio trattato con SVd rispetto a quelli as-segnati al braccio trattato con la terapia Vd. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the following inclusion criteria to be eligible to enroll in this study:
1. Histologically confirmed MM.
2. Had at least 1 prior anti-MM regimen and no more than 3 prior anti-MM regimens.
3. Documented evidence of progressive MM on or after their most recent regimen.
4. Prior treatment with bortezomib or other PI is allowed, provided all of the following
criteria are met:
a) Best response achieved with prior bortezomib at any time was = PR and with the last PI therapy (alone or in combination) was = PR, AND
b) Participant did not discontinue bortezomib due to Grade = 3 related toxicity, AND
c) Must have had at least a 6-month PI-treatment-free interval prior to C1D1 of study treatment.
5. Must have an ECOG Status score of 0, 1, or 2.
6. Written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines.
7. Age = 18 years.
8. Resolution of any clinically significant non-hematological toxicities.
9. Adequate hepatic function within 28 days prior to C1D10. Adequate renal function within 28 days prior to C1D1.
11. Adequate hematopoietic function within 7 days prior to C1D1.
12. Female patients of childbearing potential must agree to use 2 methods of contraception. |
1. MM confermato secondo IMWG.
2. Trattamento precedente con almeno 1 e non più di 3 regimi terapeutici contro l-MM.
3. Evidenza documentata di progressione del MM durante o dopo l’ultimo regime terapeutico.
4. E’ ammesso un precedente trattamento con bortezomib o altre terapie a base di PI, purchè vengano soddisfatti tutti i seguenti criteri:
a. Migliore risposta ottenuta con il precedente trattamento a base di bortezomib in qualsiasi momento e con la precedente terapia a base di PI (in monoterapia o in associazione) superiore o uguale alla PR, e
b. Il partecipante non ha interrotto il trattamento con bortezomib a causa di tossicità correlata di grado =3, e
c. Deve essere trascorso un intervallo di tempo senza assumere il tratta-mento a base di PI di almeno 6 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1 del trattamento sperimentale.
5. Stato di performance ECOG pari a 0, 1 o 2.
6. Consenso informato scritto, secondo le linee guida federali, locali e dell’istituto.
7. Età =18 anni
8. Risoluzione di eventuali tossicità non ematologiche clinicamente significative.
9. Funzionalità epatica adeguata entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
10. Funzionalità renale adeguata entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
11. Funzionalità emopoietica adeguata entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare 2 meto-di anticoncezionali |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not eligible to enroll in this study:
1. Prior exposure to a SINE compound, including selinexor.
2. Prior malignancy that required treatment, or has shown evidence of recurrence (except
for non-melanoma skin cancer or adequately treated cervical carcinoma in situ) during
the 5 years prior to randomization. Cancer treated with curative intent for > 5 years
previously and without evidence of recurrence will be allowed.
3. Has any concurrent medical condition or disease (e.g., uncontrolled active hypertension,
uncontrolled active diabetes, active systemic infection, etc.) that is likely to interfere with
study procedures.
4. Uncontrolled active infection requiring parenteral antibiotics, antivirals, or antifungals
within 1 week prior to C1D1. Patients on prophylactic antibiotics or with a controlled
infection within 1 week prior to C1D1 are acceptable.
5. Active plasma cell leukemia.
6. Documented systemic light chain amyloidosis.
7. MM involving the central nervous system.
8. Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin
changes (POEMS) syndrome.
9. Spinal cord compression.
10. Greater than Grade 2 peripheral neuropathy or Grade = 2 peripheral neuropathy with pain
at baseline, regardless of whether or not the patient is currently receiving medication.
11. Known intolerance, hypersensitivity, or contraindication to glucocorticoids.
12. Radiation, chemotherapy, or immunotherapy or any other anticancer therapy (including
investigational therapies) = 2 weeks prior to C1D1. Localized radiation to a single site at
least 1 week before C1D1 is permitted. Glucocorticoids within 2 weeks of C1D1 are
permitted. Patients on long-term glucocorticoids during Screening do not require a
washout period but must be able to tolerate the specified dexamethasone dose in this
study.
13. Prior autologous stem cell transplantation < 1 month or allogeneic stem cell
transplantation < 4 months prior to C1D1.
14. Active graft versus host disease (after allogeneic stem cell transplantation) at C1D1.
15. Pregnant or breastfeeding females.
16. BSA < 1.4 m2 at baseline, calculated by the Dubois (Dubois and Dubois, 1916) or
Mosteller (Mosteller, 1987) method.
17. Life expectancy of < 4 months.
18. Major surgery within 4 weeks prior to C1D1.
19. Active, unstable cardiovascular function.
20. Known active human immunodeficiency virus (HIV) infection or HIV seropositivity.
21. Known active hepatitis A, B, or C infection; or known to be positive for hepatitis C virus
ribonucleic acid (RNA) or hepatitis B virus surface antigen.
22. Any active gastrointestinal dysfunction interfering with the patient’s ability to swallow
tablets, or any active gastrointestinal dysfunction that could interfere with absorption of
study treatment.
23. Any active, serious psychiatric, medical, or other conditions/situations that, in the opinion
of the Investigator, could interfere with treatment, compliance, or the ability to give
informed consent.
24. Contraindication to any of the required concomitant drugs or supportive treatments.
25. Patients unwilling or unable to comply with the protocol, including providing 24-hour
urine samples for urine protein electrophoresis at the required time points. |
1. Trattamento precedente a base di selinexor o di un altro inibitore XPO1.
2. Neoplasia maligna precedente che ha richiesto un trattamento o che ha mostrato un'evidenza di recidiva.
3. Qualsiasi altra patologia o condizione medica concomitante (ad esempio iperten-sione attiva non controllata, diabete attivo non controllato, infezione sistemica at-tiva ecc.) potenzialmente in grado di interferire con le procedure dello studio.
4. Infezione attiva non controllata che rende necessario il ricorso ad antibiotici, agenti antivirali o antimicotici per via parenterale entro 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Sono ammessi i pazienti in trattamento profilattico con anti-biotici o che presentano un'infezione controllata entro 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
5. Leucemia plasmacellulare attiva.
6. Amiloidosi a catene leggere sistemica documentata.
7. MM che interessa il sistema nervoso centrale.
8. Sindrome POEMS: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee.
9. Compressione del midollo spinale.
10. Neuropatia di grado superiore a 2 o neuropatia di grado =2 associata a dolore al basale, a prescindere da un'eventuale terapia farmacologica seguita attualmente dal paziente.
11. Intolleranza, ipersensibilità o controindicazioni ai glucocorticoidi.
12. Radioterapia, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi altra terapia oncologica somministrata = 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1. È ammessa la radio-terapia localizzata a una singola sede, eseguita almeno 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1. È ammessa la terapia a base di glucocorticoidi entro 2 setti-mane dal Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti che durante lo screening seguono una terapia a lungo termine a base di glucocorticoidi non devono osservare un perio-do di wash-out, ma devono essere in grado di tollerare la dose di desametasone specificata nel presente studio.
13. Precedente trapianto autologo di cellule staminali eseguito <1 mese o trapianto allogenico di cellule staminali <4 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
14. Malattia del trapianto contro l'ospite attiva (dopo il trapianto di cellule staminali al-logenico) al Giorno 1 del Ciclo 1.
15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA) <1,4 m2 al basale, calco-lata secondo il metodo di Dubois (Dubois 1916) o di Mosteller (Mosteller 1987).
17. Aspettativa di vita <4 mesi.
18. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1.
19. Funzionalità cardiovascolare instabile attiva.
20. Nota infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sieropositività all'HIV.
21. Nota infezione attiva da epatite A, B o C, o positività nota all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C o all'antigene di superficie del virus dell'epatite B.
22. Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che inficia la capacità del paziente di ingoiare le compresse o che potrebbe interferire con l'assorbimento del tratta-mento sperimentale.
23. Qualsiasi condizione/situazione attiva grave di carattere psichiatrico, medico o di altra natura che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con il trattamento, la compliance o la capacità di fornire il consenso informato.
24. Controindicazione ad uno qualsiasi dei farmaci concomitanti o trattamenti di sup-porto previsti.
25. Pazienti non in grado o non disposti ad ottemperare al protocollo, ivi compresa la fornitura dei campioni di urine delle 24 ore per l'elettroforesi delle proteine nelle urine in coincidenza dei punti temporali previsti. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
a) PFS, defined as time from date of randomization until the first date of PD, per IMWG response criteria, or death due to any cause, whichever occurs first. For the purposes
of PFS determination, PD will be determined by the IRC.
b) ORR, defined as any response = PR based on the IRC’s response outcome assessments, according to the IMWG response criteria. All changes in MM disease
assessments will be based on baseline MM disease assessments from C1D1 of study treatment. |
a) sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival) definita come il tempo che intercorre tra la data della randomizzazione e la prima data in cui viene ri-scontrata la progressione di malattia (Progressive Disease, PD) secondo i criteri di rispo-sta dell’International Myeloma Working Group (IMWG), o il decesso per qualsiasi causa, a secondo di quale evento si verifica per primo. Per gli scopi della determinazione della PFS, la PD sarà accertata dal Comitato Indipendente per la Revisione (Independent Revi-ew Committee);
b) tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) definito come qualsiasi esito = risposta parziale (Partial Response, PR) sulla base delle valutazioni da parte dell/IRC sull’esito della risposta, secondo i criteri dell’IMWG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The ORR of the primary analyses will be evaluated on the ITT population after the last randomized patient had the chance to complete at least 2 MM evaluations post-C1D1. |
| Le ORR per le analisi primarie saranno valutate sulla popolazione ITT dopo che l’ultimo paziente randomizzato ha avuto l’opportunità di completare almeno 2 valutazioni del MM dopo C1D1. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) Response rates at any time prior to PD or death due to any cause, pooled and separately for the following responses: = VGPR, = CR = sCR, or MRD negative (for
patients who achieve CR or sCR)
b) OS, defined as time to death or lost to follow-up, measured from the date of randomization until death due to any cause or until lost to follow-up, for all patients
c) DOR, defined as the duration of time from first occurrence of response = PR until the first date of PD or death, whichever occurs first
d) OS1, defined as time to death, measured from date of randomization until death due to any cause, for patients randomized to the Vd Arm who do not cross over to SVdX or SdX; Vd patients who cross over will be censored at the date of crossover
e) ORR, PFS, and DOR (for patients with 1 prior anti-MM regimen versus > 1 prior anti-MM regimen)
f) ORR1 (ORR for SVdX patients only)
g) PFS1 (PFS for SVdX patients only), defined as the duration of time from date of first dose of SVd treatment after crossover from the Vd Arm until the first date of PD, or
death due to any cause
h) TTNT, defined as duration of time from date of last dose of study treatment until the date of first dose of post-SVd/Vd/SVdX/SdX treatment
i) TTR, defined as duration of time from randomization until the date of first documented response (= PR) per IMWG response criteria
l) PFS2 (PFS for patients who receive post-SVd/Vd/SVdX treatment), defined as the duration of time from the date of first dose of post-SVd/Vd/SVdX treatment until the
first date of PD on post-SVd/Vd/SVdX treatment, or death due to any cause |
a) Tassi di risposta, in qualsiasi momento prima del riscontro di PD o decesso per qualsiasi causa, sia complessivi che separati, superiori o uguali (=) ai seguenti esiti: risposta parziale molto buona (Very Good Partial Response, VGPR), risposta completa (Complete Response, CR), risposta completa stringente (Stringent Complete Response, sCR) o malattia minima residua (Minimal Residual Disease, MRD) negativa (per i pazienti che raggiungono la CR o la sCR);
b) Durata della risposta (Duration of Response, DOR), definita come il tempo che in-tercorre tra il primo riscontro di esito =PR e la prima data in cui viene riscontrata la PD o il decesso, a seconda di quale evento si verifica per primo;
c) Sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) 1, definita come il tempo che intercorre fino al decesso, misurato dalla data della randomizzazione fino al de-cesso per qualsiasi causa, per i pazienti randomizzati al braccio di trattamento Vd che non passano al braccio di trattamento SVdX;
d) ORR, PFS e DOR (per i pazienti precedentemente con un regime terapeutico con-trol il mieloma multiplo (MM) rispetto a quelli trattati con più di un regime tera-peutico contro l’MM);
e) ORR1 (ORR per i pazienti nel braccio di trattamento SVdX);
f) PFS1 (PFS per i pazienti nel braccio di trattamento SVdX), definita come il tempo che intercorre tra la data della prima dose del trattamento SVd dopo passaggio dal braccio Vd e la prima data in cui viene riscontrata la PD, o il decesso per qualsiasi causa;
g) Tempo al trattamento successivo (Time-To-Next-Treatment, TTNT), definito co-me il tempo che intercorre tra la data dell’ultima dose del trattamento dello stu-dio e la data della prima dose del trattamento successivo alla terapia SVd/Vd/SVdX;
h) Tempo alla risposta (Time to Response, TTR), definito come il tempo che inter-corre tra la data della prima dose del trattamento dello studio e la data della pri-ma risposta documentata (qualsiasi risposta e migliore risposta) secondo i criteri di risposta dell’IMWG;
i) PFS2 (PFS per i pazienti che ricevono un trattamento successivo alla terapia SVd/Vd/SVdX), definita come il tempo che intercorre tra la data della prima dose del trattamento successivo alla terapia SVd/Vd/SVdX e la prima data in cui viene riscontrata la PD durante il trattamento successivo alla terapia SVd/Vd/SVdX, o il decesso per qualsiasi causa. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per protocol |
| Come da protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| SVd versus Vd |
| SVd versus Vd |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 33 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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