| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| resistant high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer. |
| carcinoma epiteliale ovarico ad alto grado, carcinoma delle tube di falloppio e carcinoma peritoneale primitivo, resistente al platino. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ovarian cancer, resistant to previous platinum treatment. |
| tumore dell’ovaio avanzato, resistente al trattamento a base di platino. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070907 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070908 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of the trial is to evaluate and to compare the efficacy of the combination of Olaparib and Cediranib to the efficacy of weekly Paclitaxel administration, in terms of time to disease progression.
The study has also as main objective the safety evaluation of the new intermittent schedule of Cediranib compared to the administration of Cediranib with continuous schedule in terms of gastro-intestinal toxicity.
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L’obiettivo principale della sperimentazione consiste nel valutare e comparare l’efficacia della combinazione di Olaparib e Cediranib rispetto alla somministrazione di Paclitaxel settimanale in termini di tempo alla progressione di malattia.
Lo studio ha inoltre come obiettivo principale la valutazione della sicurezza del nuovo regime di somministrazione intermittente di Cediranib rispetto a quella della somministrazione continua di Cedinarib, in termini di tossicità gastrointestinale.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary efficacy objectives will be the evaluation of treatment response, the prolongation of the time to second progression, overall survival and quality of life.
Other study aims will be to assess the safety and tolerability of combination of Olaparib and Cediranib vs. paclitaxel as single agent chemotherapy and the compliance to the study treatments.
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Gli obiettivi secondari di efficacia sono la valutazione della risposta al trattamento, il prolungamento del tempo alla seconda progressione di malattia, la sopravvivenza generale e la qualità di vita. Ulteriori obiettivi secondari sono la valutazione della sicurezza e della tollerabilità della combinazione di Olaparib e Cediranib rispetto alla somministrazione di Paclitaxel , ed infine la valutazione della compliance al trattamento sperimentale.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients affected by pathologically confirmed high-grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer.
2.Relapsed/progressive disease within 6 months from last platinum-based chemotherapy (platinum resistant/refractory disease)
3.Any line of treatment (after the first).
4.Any “last” chemotherapy line, including Paclitaxel that should have been administered at least 6 months before the study beginning.
5.Patients must be women > 18 years of age.
6.Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below:
- Haemoglobin = 10.0 g/dL and no blood transfusions in the 28 days prior to entry/randomisation - Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L
- White blood cells (WBC) > 3x109/L
- Platelet count = 100 x 109/L
- Total bilirubin = 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN)
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) = 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present in which case it must be = 5x ULN
- Creatinine clearance estimated using the Cockcroft-Gault equation of =51 mL/min using the Cockcroft-Gault equation.
7.ECOG performance status 0-1
8.Patients must have a life expectancy = 16 weeks.
9.Evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential (negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment, confirmed prior to treatment on day 1 (delete if male population) or postmenopausal women. Postmenopausal is defined as:
-Amenorrheic for 1 year or more following cessation of exogenous hormonal treatments,
-LH and FSH levels in the post-menopausal range for women under 50,
-Radiation-induced oophorectomy with last menses >1 year ago,
-Chemotherapy-induced menopause with >1 year interval since last menses
-Surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
10.Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
11.At least one lesion (measurable as defined by RECIST 1.1) that can be accurately assessed by CT scan or MRI with Chest X-ray at baseline and follow up visits.
12.BRCA1-2 mutation status known
13.Provision of informed consent prior to any study specific procedures. |
1.Pazienti affette da carcinoma epiteliale ovarico ad alto grado, carcinoma delle tube di falloppio e carcinoma peritoneale primitivo,
2.Progressione/recidiva di malattia entro 6 mesi dall’ultima chemioterapia a base di platino (carcinoma platino-resistente/refrattario)
3.Qualsiasi linea di trattamento (dopo la prima)
4.Qualsiasi “ultima” linea di chemioterapia, inclusa chemioterapia a base di Paclitaxel che però deve essere stato somministrato almeno 6 mesi prima dell’inizio dello studio.
5. Donne di età superiore o uguale a 18 anni.
6.Misurazioni della funzionalità degli organi e del midollo osseo nei 28 giorni antecedenti la prima somministrazione del trattamento in studio, come definito di seguito:
- Emoglobina = 10.0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti l’inclusione nello studio o la randomizzazione - Numero assoluto di neutrofili (ANC) = 1.5 x 109/L
- Globuli bianchi (WBC) > 3x109/L
- Numero delle piastrine = 100 x 109/L
- Bilirubina totale = 1.5 x limite superiore di normalità (ULN)
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) = 2.5 limite superiore di normalità, tranne per pazienti con metastasi epatiche per cui dev’essere = 5x ULN
- Clearance della creatinina calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault =51 mL/min .
7.ECOG performance status 0-1
8.Pazienti che hanno un’aspettativa di vita = a 16 settimane.
9.Prova che non ci sia in corso una gravidanza per le donne in età fertile (esame delle urine negativo entro 28 giorni prima dell’inizio dello studio, riconfermato il giorno dell’inizio dello studio o donne in menopausa. Menopausa definita da:
- Amenorrea per 1 o più anni dopo la sospensione di trattamenti ormonali,
- Nelle donne di età inferiore ai 50 anni, i livelli di LH e FSH devono essere compatibili con i valori post-menopausali,
-Ovariectomia attinica con un intervallo maggiore di un anno dall’ultima mestruazione
- Menopausa chemio-indotta con un intervallo maggiore di un anno dall’ultima mestruazione
- Sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia).
10. Paziente disposta ed in grado di seguire il protocollo per tutta la durata dello studio, incluso sottoporsi a trattamenti e a visite di controllo programmate anche in fase di follow-up
11.Almeno una lesione (misurabile in base ai criteri RECIST v. 1.1) che possa essere valutata con precisione tramite tomografia computerizzata (CT scan) o con risonanza magnetica (MRI scan) tramite esame radiologico del torace al basale e visita di follow-up.
12.Stato mutazionale di BRCA1/BRCA2 noto.
13.Consenso informato della paziente prima della randomizzazione e prima di intraprendere qualsiasi procedura prevista dal protocollo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Any previous treatment with a PARP inhibitor, including Olaparib.
2.Prior treatment with Cediranib (previous bevacizumab or other antiangiogenic drugs are allowed)
3.Previous progression to weekly Paclitaxel
4.Patients with second primary cancer, except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for = 5 years
5.Any systemic chemotherapy, radiotherapy (except for palliative reasons), within 2 weeks from the last dose prior to study treatment (or a longer period depending on the defined characteristics of the agents used). The patient can receive bisphosphonates for bone metastases, before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment with study drug.
6.Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors or moderate CYP3A inhibitors. The required washout period prior to starting Olaparib is 2 weeks.
7.Concomitant use of known strong or moderate CYP3A inducers. The required washout period prior to starting Olaparib is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents.
8.Persistent toxicities (>=CTCAE grade 2) with the exception of alopecia, caused by previous cancer therapy.
9.Resting ECG with QTc > 470msec on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome.
10.Greater than +1 proteinuria on two consecutive dipsticks taken no less than 1 week apart unless urinary protein < 1.5g in a 24 hr period or urine protein/creatinine ratio < 1.5
11.A history of poorly controlled hypertension or resting blood pressure >150/100 mmHg in the presence or absence of a stable regimen of anti-hypertensive therapy (measurements will be made after the patient has been resting supine for a minimum of 5 minutes. Two or more readings should be taken at 2-minute intervals and averaged. If the first two diastolic readings differ by more than 5 mmHg, then an additional reading should be obtained and averaged)
12.Blood transfusions within 28 days prior to study start
13.Features suggestive of Myelodysplastic syndrome or Acute myeloid leukemia (MDS/AML) on peripheral blood smear.
14.Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. A scan to confirm the absence of brain metastases is not required. The patient can receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as these were started at least 28 days prior to treatment.
15.Major surgery within 4 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
16.Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, unstable spinal cord compression (untreated and unstable for at least 28 days prior to study entry), superior vena cava syndrome, extensive bilateral lung disease on HRCT scan or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
17.Patients unable to swallow medications and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
18.Breast feeding women.
19.Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV) and are receiving antiviral therapy.
20.Known active hepatic disease (i.e., Hepatitis B or C).
21.Known hypersensitivity to Olaparib, Cediranib or any of the excipients of the products.
22.Known hypersensitivity to Paclitaxel
23.Uncontrolled seizures.
24.History of abdominal fistula or gastrointestinal perforation
25.Prior gastrectomy |
1.Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso Olaparib.
2.Precedenti trattamenti con Cediranib (precedenti trattamento con bevacizumab o altri farmaci antiangiogenici è permesso)
3.Precedente progressione con somministrazione di Paclitaxel settimanale
4.Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: il cancro della pelle (escludendo i melanomi) adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ adeguatamente trattato, o altri tipi di tumori solidi adeguatamente trattati senza evidenza di malattia da più di 5 anni
5.Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi tipo di chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per cure palliative), nelle 2 settimane antecedenti alla prima somministrazione del trattamento in studio (o per un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite dagli agenti impiegati ). Prima e durante lo studio la paziente può ricevere bifosfonati per le metastasi ossee, purchè la somministrazione sia iniziata almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con i farmaci in studio.
6.L’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A noti o moderati induttori del CYP3A. Il periodo di sospensione necessario prima di iniziare Olaparib è di 2 settimane.
7.L’utilizzo concomitante di forti induttori del CYP3A noti o induttori moderati del CYP3A. Il periodo di sospesione richiesto necessario prima di iniziare Olaparib è di 5 settimane per la somministrazione di enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per la somministrazione degli altri agenti.
8.Tossicità persistenti (>=CTCAE grado 2) ad eccezione di alopecia causata da precedenti terapie antitumorali.
9.ECG a riposo con QTc > 470msec su 2 o più intervalli di tempo entro un periodo di 24 ore o anamnesi familiare positiva da QT lungo.
10.Proteinuria > + 1 (strisce reattive) su due campioni di urine presi a distanza di non meno di 7 giorni. consecutive a meno che la proteinuria delle 24 ore sia < 1.5 g o che il rapporto di proteine/creatinina sia < 1.5
11.Anamnesi positiva di ipertensione non controllata o di pressione sanguigna a riposo >150/100 mm Hg in presenza o assenza di un regime stabile di terapia antipertensiva
12.Trasfusioni di sangue nei 28 giorni antecedenti la randomizzazione.
13.Caratteristiche riconducibili alla sindrome di Mielodiplastica o leucemia mieloide acuta (MDS/AML) su striscio di sangue periferico.
14.Metastasi celebrali incontrollate. Non è necessario un esame radiologico per verificare l’assenza di metastasi celebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché la loro somministrazione sia iniziata almeno 28 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio.
15.Una chirurgia maggiore nelle 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio, le pazienti devono essersi pienamente riprese dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico.
16.Pazienti in condizioni psico-fisiche scadute, malattia sistemica non-neoplastica o un’infezione attiva e non controllata. Esempi di tali condizioni includono (ma non si limitano solo a questi): un’aritmia ventricolare non controllata, recente infarto miocardico (entro 3 mesi), compressione midollare non trattata e instabile (nei 28 giorni precedenti all’entrata in studio), sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa evidenziata con TAC
17.Pazienti incapaci di deglutire i farmaci somministrati e pazienti con disturbi gastrointestinali che possano interferire con l’assorbimento del farmaco in studio.
18.Pazienti in allattamento.
19.Pazienti immunocompromesse, ad esempio, le pazienti sieropositive al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e sottoposte a terapie antivirali.
20.Epatopatie attive (i.e., Epatite B o C).
21.Ipersensibilità ad Olaparib, Cediranib o a qualsiasi eccipiente del prodotto.
22.Ipersensibilità a Paclitaxel
23.Crisi epilettiche non controllate.
24.Anamnesi di fistola addominale o perforazione gastrointestinale.
25.Precedente gastrectomia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The study primary endpoint will be the progression free survival (PFS) defined as the time from randomization to the date of first progression or death for any cause, whichever comes first.
Progression will be established as the radiological disease progression according to RECIST 1.1 or to clinical assessment in case radiological evaluation is not feasible due to clinical condition.
The primary endpoint for safety will be the number of evacuations per day.
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L’endpoint primario dello studio è la progression free survival (PFS) definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di prima progressione di malattia o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento avvenga per primo. La progressione di malattia sarà stabilita in accordo ai criteri RECIST 1.1 o secondo valutazione clinica, in caso la valutazione radiologica non sia fattibile a causa delle condizioni cliniche della paziente.
L’endpoint primario di sicurezza è il numero di evacuazioni al giorno.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease progression will be evaluated at the end of every 8 weeks (+/- 1 week) from randomisation for 48 weeks and every 12 weeks (+/- 1 week) thereafter. Safety primary endopoint: number of evacuations will be recorded by the patients every day during whole treatment period. |
Per l’endpoint primario di efficacia: la progressione di malattia sarà valutata ogni 8 settimane (+/- 1 settimana) dalla randomizzazione per tutta la durata del trattamento e ogni 12 settimane (+/- 1 settimana) in seguito.
Per l’endpoint primario di sicurezza: il numero di evacuazioni sarà rilevato dal paziente ogni giorno dall’inizio e per tutta la durata del trattamento.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints will be:
- Objective Response Rate (ORR), defined as the percentage of patients with an objective response as determined by RECIST 1.1
- PFS2 defined as time from randomization to second disease progression according to RECIST 1.1 or to clinical assessment, or death by any cause.
- Overall Survival (OS), defined in each patient as the time from randomization to the date of death for any cause.
- Quality of Life evaluated by the Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian (FACT-O) questionnaire.
Secondary endpoints of safety will be:
- the maximum toxicity grade experienced by each patient, for each toxicity, according to NCI-CTCAE v. 4.0;
- the number of patients experiencing grade 3-4 toxicity for each toxicity;
- type, frequency and nature of SAEs;
- patients with at least a SAE; patients with at least a SADR;
- patients with at least a SUSAR.
The endpoints for compliance will be: number of administered cycles, reasons for discontinuation and treatment modification and dose intensity.
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Gli endpoint secondari di efficacia secondari sono:
- Objective Response Rate (ORR), definita come la percentuale di pazienti con una risposta obbiettiva in accordo ai criteri RECIST 1.1
- PFS2 definita come tempo dalla data di randomizzazione alla data di seconda progressione di malattia in accordo ai criteri RECIST 1.1 o alla valutazione clinica, o alla morte per qualsiasi causa.
- OS, definita in ciascun paziente come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa.
- Qualità di Vita valutata dal questionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian (FACT-O)
-
Gli endpoint secondari di sicurezza sono:
- massimo grado di tossicità evidenziata da ciascun paziente, per ciascuna tossicità, in accordo con NCI-CTCAE v. 4.0.
- pazienti con tossicità di grado 3-4 per ogni tossicità;
- tipo, natura e frequenza delle SAE;
- pazienti che hanno riportato almeno evento avverso serio;
- pazienti con almeno un SADR;
- pazienti con almeno un SUSAR.
La compliance al trattamento sarà valutata come numero di cicli effettuati, ragioni di interruzione o di modifica del trattamento e intensità della dose.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy: second disease progression evaluated every 12 weeks from first progression. ORR according to radiological disease assessment, performed every 8 weeks from random until the end of treatment and every 12 weeks thereafter.
Survival evaluated every 12 weeks from the first disease progression until overall survival analysis.
Quality of life data recorded during baseline visit and every 4 weeks for the first 6 months or until treatment discontinuation whichever come first.
Safety: toxicities occurred during treatment period and the fist 30 days from the date of last treatment administration
Compliance endopoints will be recorded during whole treatment period. |
Efficacia: seconda progressione valutata ogni 12 settimane dalla prima progressione. L’ORR avverrà in base alle valutazioni radiologiche effettuate ogni 8 settimane dalla random per tutta la durata del trattamento e ogni 12 settimane in seguito. Sopravvivenza valutata ogni 12 settimane dalla data di prima progressione di malattia sino alla data dell’analisi finale. I dati su qualità della vita saranno raccolti alla visita basale, ogni 4 settimane per sei mesi o fino a interruzione del trattamento, a seconda del quale avvenga prima.
Sicurezza: tossicità occorse a ciascun paziente durante il periodo di trattamento e i primi 30 giorni di follow-up dalla data di ultima somministrazione
Compliance: valutata durante il periodo di trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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