| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Asherman's syndrome also known as intrauterine synechiae |
| Síndrome de Asherman también conocido como sinequia intrauterina |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Presence of intrauterine adhesions (Asherman's syndrome) |
| Presencia de adherencias intrauterinas (Síndrome de Asherman) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053868 |
| E.1.2 | Term | Asherman's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038604 - Reproductive system and breast disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess safety and tolerability of the IGX1 investigational medicinal product (CD133+ cells screened after mobilization and collection of peripheral blood progenitor cells (PBPCs) from the same patient) in improving post-treatment reproductive prognosis, as measured by:
1. Identification of incidence, prevalence and frequency of different adverse events that may occur in the patient throughout the study up until Month 15 post-treatment.
2. In the event of a term pregnancy, identification of incidence, prevalence and frequency of different adverse events that may occur during the pregnancy, birth and puerperal period.
3. In case of a Live Birth (LB), identification of incidence, prevalence and frequency of the different adverse events that may be associated with the investigational medicinal product (IMP) until the first month of age. |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del producto en investigación IGX1 (Células CD133+ seleccionadas tras movilización y recolección previa de células progenitoras de sangre periférica (CPSP) procedentes de la propia paciente) en la mejora del pronóstico reproductivo postratamiento medido mediante:
1.Identificación de la incidencia, prevalencia y frecuencia de los diferentes acontecimientos adversos que puedan presentarse durante todo el estudio hasta el mes 15 postratamiento en la paciente.
2.En caso de embarazo a término, identificación de la incidencia, prevalencia y frecuencia de los diferentes acontecimientos adversos que puedan presentarse durante el embarazo, el parto y el periodo puerperal.
3.En caso de Recién Nacido Vivo (LB), identificación de la incidencia, prevalencia y frecuencia de los diferentes acontecimientos adversos que pudieran estar relacionados con el producto en investigación (PEI) hasta el primer mes de edad. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Efficacy of the investigational medicinal product IGX1 in improving post-treatment reproductive prognosis
-Pregnancy follow-up, evaluated by live birth rate (LBR), rate of (clinical and biochemical) miscarriage and rate of ectopic pregnancy from embryo transfer until birth.
-Recovery of endometrial volume
-Analysis of endometrial vascularization via pre- and post-treatment endometrial biopsy
-To evaluate reappearance of menstrual episodes or compare differences in duration and quantity of episodes after treatment until embryo transfer, with respect to menstrual episodes occurring prior to treatment
-To determine the cell dose, cut-off point of CD133+ cells needed to discriminate between pregnancy/non-pregnancy according to the minimum quality requirements established
-To evaluate and describe quality of life (QoL) of participating patients, using the 2008 FertiQoL International tool |
-Eficacia del producto en investigación IGX1 en la mejora del pronóstico reproductivo postratamiento
-Seguimiento gestacional,evaluado por la tasa de recién nacido vivo (LBR),tasa de aborto(clínico y bioquímico) y tasa de embarazo ectópico desde la transferencia embrionaria hasta el parto
-Recuperación del volumen endometrial
-Análisis de la vascularización endometrial mediante biopsia endometrial pre y postratamiento
-Evaluar la reaparición de episodios menstruales o comparar las diferencias en duración y cantidad de los mismos,tras el tratamiento hasta la transferencia embrionaria,respecto a los episodios menstruales previos al tratamiento
-Determinar la dosis celular,punto de corte de células CD133+,a partir del cual es posible discriminar entre embarazo/no embarazo conforme a los requisitos mínimos de calidad establecidos
-Evaluar y describir la calidad de vida de las pacientes,mediante el uso de FertiQoL International 2008 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Title "Implications of treatment with autologous CD133 + cells in patients affected with Asherman syndrome at placental level "
Version 1.0 of 05/12/2017
Principal objective
Being a substudy, the main objective of this study is to compare the level of gene expression in the placentas of healthy women with low risk pregnancies and uncomplicated deliveries with the placentas of patients with moderate or severe Asherman Syndrome included in the ENTIRE study that received treatment with autologous CD 133+ cells.
Seconday objetive
To compare obstetric results of patients with moderate or severe Asherman's syndrome who have been treated with autologous CD133 + cells by the ENTIRE study with obstetric results of low risk women with uncomplicated deliveries of the same age group. |
Título “Implicaciones a nivel placentario del tratamiento con células autólogas CD133+ en pacientes afectas de síndrome de Asherman”
Versión 1.0 de 05/12/2017
Objetivo Principal
Al tratarse de un subestudio el objetivo principal de este estudio consiste en la comparación a nivel de expresión génica las placentas de mujeres sanas con gestaciones de bajo riesgo y partos no complicados con las placentas de pacientes afectas de Síndrome de Asherman moderado o severo incluídas en el estudio ENTIRE y que hayan recibido tratamiento con células autólogas CD 133+ .
Objetivos Secundarios
Comparar resultados obstétricos de pacientes afectas de Síndrome de Asherman moderado o severo y que hayan sido tratadas con células autólogas CD133+ por el estudio ENTIRE con resultados obstétricos de mujeres de bajo riesgo con partos no complicados de la misma franja de edad. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients whose written informed consent approved by the Ethics Committee (EC) has been obtained, after having been duly informed of the nature of their illness and voluntarily accepted treatment program, while being fully aware of the potential risks, benefits and any discomfort involved.
2.Patients diagnosed with Asherman's Syndrome grade II, III or IV, in accordance with the criteria set forth by the European Society of Hysteroscopy (ESH) or grade II, III, IV or V according to the European Society for Gynaecological Endoscopy (ESGE) classification, who intend to undergo Assisted Reproductive Treatment (ART) with Single Embryo Transfer (SET) of blastocysts (Day 5/6 of development) once cell therapy for endometrial regeneration has been completed. Note: Exceptionally, cases of double embryo transfer (DET) if clinically indicated.
3.Patients who, prior to study start, plan to undergo ART in a Hormonal Replecement Therapy (HRT) with donated oocytes (fresh or frozen) or own.
- In case of own oocytes at least 2 blastocysts (day 5 or 6 of development) euploid, analyzed by PGD, previously vitrified.
- In the case of ovodonation, it may be embryos in the blastocyst stage (fresh or previously vitrified embryos) with or without previous PGD. In the case of vitrified ovodonation embryos it will be necessary to have a minimum of 2 vitrified embryos in the blastocyst stage to meet the inclusion criteria
In accordance with standard clinical practice, Pre-implantation Genetic Diagnosis (PGD) is indicated, in compliance with current legislation on human assisted reproductive techniques (Law 14/2006 of May 26). The most common indications for PGD are as follows: Advanced maternal age (age ≥ 36 years), recurring implantation failure, repeated miscarriages or alterations in karyotype of one or both parents as well as any detected in the FISH of sperm cellsor for other reasons that are considered medically indicated.
4.Women of child-bearing potential between 18 and 44 years (both included).
5.BMI: 18 – 30 Kg/m2 (both included).
6.Adequate liver and kidney function, defined as follows: Total bilirubin < 1.5xULN, AST and ALT< 2.5x ULN and
Serum creatinine < 1.0 mg/dL; if serum creatinine is > 1.0 mg/dL, then estimated glomerular filtration rate (eGFR) should be > 60 mL/min/1.73 m2.
7.Absence of severe heart disease.
8.Negative blood pregnancy test.
9.ECOG= 0-1.
10.Negative HIV, HCV, HbsAg, HBcAg and Syphilis tests (recent, at least 30 days).
11.Normal coagulation study.
12.Adequate peripheral venous access. Otherwise, the investigator will assess whether central venous catheter should be implanted.
13.Absence of severe psychiatric illnesses.
14.Patient can adhere to and follow study procedures and checkups, that is, patients who are able to understand and comply with parameters as indicated in the protocol. |
1.Pacientes de las que se obtenga su consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) tras haber sido debidamente informada de la naturaleza de su enfermedad y tras aceptar voluntariamente el programa de tratamiento, conociendo los potenciales riesgos, beneficios y molestias.
2.Pacientes diagnosticadas de Síndrome de Asherman grado II, III o IV, conforme a los criterios de la Sociedad Europea de Histeroscopia (ESH) o grado II, III, IV o V conforme a la Clasificación de la Sociedad Europea de Endoscopia Ginecológica (ESGE), que vayan a someterse a un Tratamiento de Reproducción Asistida (TRA) con transferencia embrionaria única (SET) de blastocistos (día 5 ó 6 de desarrollo) una vez realizado el tratamiento celular para regeneración endometrial. Nota: Excepcionalmente, podrán aceptarse casos de doble transferencia embrionaria (DET) por indicación médica.
3.Pacientes que, previo al inicio del estudio, tengan previsto realizarse un TRA en un ciclo sustituido mediante Hormonal Replacement Therapy (HRT), con ovocitos donados (frescos o congelados) o propios:
-En caso de ovocitos propios se requerirán al menos 2 blastocistos (día 5 ó 6 de desarrollo) euploides, analizados mediante DGP, previamente vitrificados.
-En caso de ovodonación podrá tratarse de embriones en estadío de blastocisto (embriones frescos o previamente vitrificados) con o sin DGP previo. En caso de tratarse de embriones de ovodonación vitrificados será necesario tener un mínimo de 2 embriones vitrificados en estadío de blastocisto para cumplir con los criterios de inclusión
En cumplimiento con la práctica clínica habitual, las pruebas de Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) serán realizadas conforme a lo autorizado en la legislación actual sobre técnicas de reproducción humana asistida (Ley 14/2006 de 26 de mayo). Entre las indicaciones más frecuentes de DGP se encontrarían: Edad Materna Avanzada (Edad ≥ 36 años), Fallos de Implantación Recurrentes, Abortos de Repetición o Alteraciones del cariotipo en alguno o ambos miembros de la pareja así como en el FISH de espermatozoides o por otros motivos que se consideren médicamente indicado.
4. Mujeres en edad reproductiva comprendida entre 18 y 44 años (ambos inclusive).
5.IMC: 18 – 30 Kg/m2 (ambos inclusive).
6.Función hepática y renal adecuada definida como:
Bilirrubina total < 1.5xValor Superior de la Normalidad (VSN)
AST y ALT< 2.5x VSN y
Creatinina Sérica < 1.0 mg/dl; si la creatinina sérica fuera de > 1.0 mg/dl, entonces la filtración glomerular estimada (FGE) debería ser de >60 ml/min/1.73 m2.
7.Ausencia de patología cardiaca grave.
8.Test de embarazo negativo en sangre.
9.ECOG= 0-1.
10.Serología negativa para VIH, VHC, HBSAg, HBcAg y Sífilis (reciente de menos de 30 días).
11.Estudio de coagulación normal.
12.Acceso venoso periférico adecuado. En su ausencia, el investigador valorará la posibilidad de implantar un catéter venoso central.
13.Ausencia de enfermedades psiquiátricas graves.
14.Capacidad del paciente para adherirse y seguir de forma adecuada los procedimientos y controles del estudio, es decir, pacientes capaces de comprender y cumplir con los parámetros según lo indicado en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patient refuses to receive central venous catheter as proposed by the investigator in cases where there is no peripheral venous access.
2.Patients who are allergic to iodine contrast.
3.Patients for whom an optimal investigational medicinal product cannot be obtained or infused after performing apheresis and selection. The product is unusable if any of the following mimimun quality criteria are identified:
Minimum dose to be perfused lower than 30x106 CD133+. (Note: If the PEI meets the rest of the quality requirements to be perfused, the patient may receive treatment with IGX1 even though the dose is lower than the minimum indicated. The results of this patient will not be included in the Population by protocol, but they can be included for the rest of the population groups).
viability lower than 50%.
Less than 70% purity.
Non-sterile.
4.Patients who have participated in another clinical trial or who have received an investigational treatment in the 30 days prior to the study, unless expressly approved by the sponsor.
5.Existence of severe or uncontrolled bacterial, fungal or viral infections, which in the opinion of the Principal Investigator may interfere with patient’s participation in the study or with the evaluation of the study results.
6.Any illness or medical condition that is unstable or which may put at risk the patient’s safety and her compliance in the study. |
1.Negativa de la paciente a la implantación de un catéter venoso central propuesto por el investigador en caso de ausencia de acceso venoso periférico.
2.Pacientes alérgicas al contraste yodado.
3.Pacientes en las que tras el proceso de aféresis y selección no se haya obtenido un producto en investigación óptimo y listo para ser perfundido que cumpliera con alguno de los siguientes requisitos mínimos de calidad:
Dosis mínima a perfundir inferior a 30x106células. (Nota: Si el PEI cumpliera con el resto de requisitos de calidad para ser perfundido, la paciente podrá recibir el tratamiento con IGX1 aun siendo la dosis inferior a la mínima indicada. Los resultados de esta paciente no serán incluidos en la Población por protocolo pero si podrán ser incluidas para el resto de grupos poblacionales).
Viabilidad celular inferior al 50%.
Pureza inferior al 70%.
No esterilidad.
4.Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico o que hayan recibido un tratamiento en investigación durante los últimos 30 días, salvo que sea expresamente aprobado por el promotor.
5.Existencia de infecciones bacterianas, fúngicas o víricas graves o incontroladas que, a juicio del investigador principal pueda interferir en la participación de la paciente en el estudio o en la evaluación de los resultados del estudio.
6.Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
oAdverse events (list) at each checkup/medical visit from the instillation with IGX1 until month 1 of the LB (if applicable).
oPeriod of time between instillation with IGX1 and appearance of adverse event (in days)
oHospitalization for adverse event (YES/NO)
oTreatment required for adverse event (list)
oEach blood test performed at visits, quantitative variables
oApgar score, categorical
oAdverse events of the LB (list) |
oAcontecimientos adversos (listado) por cada revisión/visita médica desde la instilación con IGX1 hasta el mes 1 del LB (si aplica).
oTiempo trascurrido entre la instilación con IGX1 y la aparición de acontecimiento(s) adverso(s) (en días)
oHospitalización por acontecimiento adverso SI/NO
oTratamiento requerido para acontecimiento adverso (listado)
oCada una de las analíticas de control que se practiquen en las visitas, variables cuantitativas
oApgar score, variable categórica
o Acontecimientos adversos en el RNV (listado) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 15 months after cell therapy |
| A los 15 meses tras la terapia celular |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
oPregnancy YES/NO, categorical variable
oImplantation YES/NO, categorical variable
oPregnancy in progress YES/NO, categorical variable
oLive birth (LB) YES/NO, categorical variable
oHysteroscopic score according to ESH/ESGE (numerical variable) before and after treatment
oEndometrial thickness in mm (numerical variable) before and after treatment and
at each visit
oEndometrial pattern (trilaminar/diffuse), categorical variable before and after treatment and at each visit
oPregnancy outcome (categorical list: Pregnancy in progress, clinical or biochemical miscarriage, ectopic pregnancy)
oMeasurement of endometrial volume by 3D ECO before and after treatment (numerical variable)
oEndometrial vascularization analysis measured using immunohistochemistry with presence of -ASMA expression before and after treatment and at each visit
oFrequency of menstrual episodes in days (numerical variable) Before and during 6 consecutive months following treatment if any (if patient becomes pregnant prior to this, then they will not be performed)
oDuration of menstrual episodes (numerical variable) Before and during 6 consecutive months following cell instillation
oNumber of sanitary napkins/day before treatment and during 6 consecutive months following treatment (numerical variable)
oNumber of CD133+ cells, explanatory variable (quantitative)
oEvolution of quality of life before and after treatment (quantitative and qualitative variable) |
oGestación SI/NO, variable categórica
oImplantación SI/NO, variable categórica
oEmbarazo en curso SI/NO, variable categórica
oRecién Nacido Vivo (LB) SI/NO, variable categórica
oScore histeroscópico según la ESH/ESGE (variable numérica) Antes y después del tratamiento.
oGrosor endometrial en mm (variable numérica) Antes y después de tratamiento y en cada visita
oPatrón endometrial (trilaminar/difuso), variable categórica. Antes y después de tratamiento y en cada visita
oResultado de gestación (listado categórico: embarazo en curso, aborto clínico, bioquímico, ectópico)
oMedida del volumen endometrial mediante ECO 3D antes y después del tratamiento (variable numérica)
oAnálisis de vascularización endometrial medido por inmunohistoquímica con la presencia de expresión de -ASMA antes y después del tratamiento y en cada visita
oFrecuencia de episodios menstruales en días (variable numérica) Antes y durante 6 meses consecutivos tras tratamiento si los hubiera (si se embaraza antes no se realizarán)
oDuración de episodios menstruales (variable numérica) Antes y durante 6 meses consecutivos tras la instilación celular
oNúmero de compresas/día antes del tratamiento y durante los 6 meses consecutivos después del tratamiento (variable numérica)
oNúmero de células CD133+, variable explicativa (cuantitativa).
oEvolución de la calidad de vida antes y después del tratamiento (variables cuantitativas y cualitativas) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All secondary variables will be evaluated 15 months after cell therapy except: The hysteroscopic score that will be evaluated on day 35 and the number of CD133 + cells that will be evaluated on day 7. |
| Todas las variables secundarias se evaluarán a los 15 meses tras la terapia celular excepto: El Score histeroscópico que se valorará el día 35 y el Número de células CD133+ que se valorará en el día 7. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient last visit |
| Último Paciente Última Visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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