| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Critical Limb Ischemia in patients with Diabetes Mellitus |
| Isquemia crítica de extremidades inferiores en pacientes con diabetes mellitus |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe obstruction of the arteries in patients with Diabetes Mellitus |
| Obstrucción severa de las arterias en pacientes con Diabetes Mellitus |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10077142 |
| E.1.2 | Term | Limb ischemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058069 |
| E.1.2 | Term | Critical limb ischemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012601 |
| E.1.2 | Term | Diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Objective Trial 2
The objective of this trial is to confirm the efficacy and safety of an intra-arterial administration of Rexmyelocel-T to treat ischemic ulcers in subjects with DM and CLI Rutherford Category 5. |
Objetivo Estudio 2
El objetivo del estudio es confirmar la eficacia y la seguridad de una sola administración intraarterial de Rexmyelocel-T en el tratamiento de úlceras isquémicas en pacientes con isquemia crítica de extremidades inferiores de categoría 5 según la clasificación de Rutherford y diabetes mellitus. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| No aplicable |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible for this trial subjects must satisfy all of the following criteria:
1. Aged ≥ 18 to ≤ 85 years.
2. Diagnosis of Type I or II DM, established more than one year ago.
3. Glycosylated hemoglobin (HbA1c) < 9%.
4. Subjects with poor or no (surgical or endovascular) revascularization option classified as CLI Rutherford Category 5.
For these patients, one of the following must be confirmed and documented at screening:
• Ankle systolic pressure < 70 mmHg, or
• Toe systolic pressure < 50 mmHg, or
• TcpO2 < 30 mmHg (lying down).
Subjects with non-compressible or calcified vessels must qualify on toe pressure or tcpO2.
Poor or no revascularization option means that, in the opinion of the Investigator, revascularization using surgical or endovascular methods are not feasible due to for example the anatomy of existing vessels and/or existing comorbidity and/or previously failed surgical or endovascular revascularization.
5. In the opinion of the Investigator, the subject is controlled on medical therapy indicated for CLI (unless there is a documented contraindication or intolerance) and pain management is optimized.
6. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening. A woman is considered of childbearing potential, i.e. fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent sterilisation methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause. Men and women who are sexually active shall use effective contraceptive methods for the duration of their participation in this study if the partner of the male participant, or if the female participant is of childbearing potential. Effective contraceptive methods are e.g.:
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal or transdermal),
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable or implantable),
• Intrauterine device (IUD),
• Intrauterine hormone-releasing system (IUS),
• Bilateral tubal occlusion,
• Vasectomised partner, or
• Sexual abstinence.
The use of this contraceptive method should be continued for at least the duration of participation in the study, and should be continued thereafter as long as indicated by the study doctor. |
1. Edad comprendida entre 18 y 85 años, inclusive.
2. Diagnóstico de DM de tipo 1 o 2 establecido más de un año antes.
3. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) <9%.
4. Pacientes con opciones bajas o nulas de revascularización (quirúrgica o endovascular), en general con ICE de categoría 5 según la clasificación de
Rutherford. Estos pacientes deben tener documentada uno de los siguientes criterios en la fase de selección:
• Presión sistólica en el tobillo < 70 mm Hg, o
• Presión sistólica en el dedo del pie < 50 mm Hg, o
• Presión del oxígeno transcutáneo (TcpO2) < 30 mm Hg
Los pacientes con vasos no comprimibles deben cumplir los requisitos de la presión en el dedo o TcpO2. La opción de baja o nula revascularización significa que, en opinión del investigador, la revascularización utilizando métodos quirúrgicos o endovasculares no es viable debido a, por ejemplo, la anatomía de los vasos existentes y/o la presencia de una enfermedad concomitante y/o un fracaso de revascularización endovascular o quirúrgica.
5. En opinión del investigador, el sujeto está controlado con la terapia médica indicada para ICE (a menos que haya una contraindicación o intolerancia documentada) y se optimice el manejo del dolor.
6. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección de paciente. Se considera que una mujer es potencialmente fértil, después de la menarquia y hasta que se convierte en posmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como no menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Los hombres y las mujeres que son sexualmente activos deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la duración de su participación en este estudio si son el compañero del participante masculino o si la participante femenina es potencialmente fertil.
Los métodos anticonceptivos eficaces son, por ejemplo:
•Contracepción hormonal combinada (estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica),
• La anticoncepción hormonal de progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable),
• Dispositivo intrauterino (DIU),
• Sistema de liberación de la hormona intrauterina (IUS)
• Oclusión tubárica bilateral,
• Pareja vasectomizada, o
• Abstinencia sexual.
El uso de este método anticonceptivo debe proseguirse durante al menos la duración de la participación en el estudio, y debe continuarse después de lo previsto por el médico del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the trial:
1. Advanced CLI defined as presence of major tissue loss as significant ulceration/gangrene proximal to the metatarsal heads (CLI Rutherford Category 6). Significant ulceration/gangrene means any ulceration that extends beyond the subcutaneous tissue layer, or any gangrene or tissue necrosis proximal to the metatarsal heads.
2. CLI Rutherford Category 4.
3. Uncontrolled or untreated proliferative retinopathy.
4. Failed surgical or endovascular revascularization on the index leg within 10 days after the procedure.
5. Subjects in whom arterial insufficiency in the lower extremity is the result of acute limb ischemia or an immunological or inflammatory or non-atherosclerotic disorder (e.g., thromboangiitis obliterans (Buerger’s Disease), systemic sclerosis (both limited and diffuse forms).
6. Clinical evidence of invasive infection on index leg defined as major tissue loss at the mid-foot or heel involving tendon and/or bone, and/or when intravenous antibiotics are required to treat the infection according to the Investigator.
7. At screening, the presence of only neuropathic ulcers on the index leg.
8. Amputation at or above the talus on the index leg.
9. Planned major amputation within the first month after randomization.
10. On the index leg, use of concomitant wound treatments not currently approved for ischemic wound-healing within 30 days prior to screening or plans to initiate new, nonstandard-of-care treatments to the index leg during the trial.
11. Blood clotting disorder not caused by medication (e.g., thrombophilia).
12. Severe hypertension according to the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. (34)
13. A platelet count < 50,000/μL.
14. International normalized ratio (INR) > 1.5.
15. Evidence of moderate to severe hepatocellular dysfunction according to the treating physician.
16. Positive test for human immunodeficiency virus 1 (HIV 1), HIV 2, hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV) or Treponema pallidum.
17. Subjects who may not be healthy enough to successfully complete all protocol requirements including BM collection, or who are not expected to survive more than 12 months, or in whom results may be particularly difficult to assess, as assessed by the Investigator. For example:
a. Concurrent severe congestive heart failure (New York Heart Association Classes III and IV).
b. Life-threatening ventricular arrhythmias, unstable angina (characterized by increasingly frequent episodes with modest exertion or at rest, worsening severity, and prolonged duration), and/or myocardial infarction within four weeks before screening.
c. Coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention within one month before screening.
d. A renal and/or carotid revascularization procedure within one month of screening.
e. Transient ischemic attack within three months prior to screening.
f. Deep vein thrombosis within three months prior to screening.
g. Subjects with immunocompromised conditions, organ transplant recipients and/or subjects in need of immunosuppressive therapy.
h. Neurological dementia (i.e., Alzheimer’s Disease).
17. Subjects who participate in another clinical interventional trial.
18. Subjects who have been treated with experimental medication within 30 days of screening.
19. Subjects who participated in other cell therapy trials for CLI. |
1. Isquemia crítica de extremidades inferiores avanzada, definida como una pérdida
de tejido importante o ulceración/gangrena importante proximal a las cabezas
metatarsianas (ICE de categoría 6 según la clasificación de Rutherford). Por
ulceración/gangrena importante se entiende toda ulceración que se extienda más
allá de la capa de tejido subcutáneo, o toda gangrena o necrosis tisular proximal a
las cabezas metatarsianas.
2. ICE de categoría 4 según la clasificación de
Rutherford.
3. Retinopatía proliferativa no tratada o no controlada.
4. Fracaso de revascularización quirúrgica o endovascular en la pierna afectada dentro del plazo
de 10 días después del procedimiento.
5. Pacientes en los que la insuficiencia
arterial de la extremidad inferior es consecuencia de una isquemia aguda de
extremidades inferiores o de un trastorno inmunológico, inflamatorio o no
aterosclerótico (p. ej., tromboangeítis obliterante [enfermedad de Buerger],
esclerosis sistémica [tanto en su forma limitada como difusa]).
6. Evidencia clínica
de infección invasiva en la pierna afectada, definida como una pérdida de tejido
importante en el medio pie o talón que incluya tendones y/o hueso y/o cuando,
según el investigador, sea necesario un antibiótico intravenoso para tratar la
infección.
7. En la fase de selección, la presencia de solo úlceras neuropáticas en
la pierna afectada.
8. Amputación a la altura del astrágalo de la pierna afectada o
por encima de él. 9. Amputación mayor planificada en el primer mes después de la
aleatorización. 10. En la pierna de referencia, el uso de tratamientos de heridas
concomitantes no aprobados actualmente para la cicatrización isquémica de las
heridas dentro de los 30 días previos a la evaluación o planes para iniciar nuevos
tratamientos no estándar de atención a la pierna de referencia durante el ensayo.
11. Trastorno de coagulación de la sangre no causado por medicación (por
ejemplo, trombofilia). 12. Hipertensión grave según el Comité Nacional Conjunto de
Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta. (34)
13. Un recuento de plaquetas <50.000 / μL. 14. Relación normalizada internacional
(INR)> 1.5. 15. Evidencia de disfunción hepatocelular moderada a grave de
acuerdo con el médico de cabecera. 16. Prueba positiva para el virus de la
inmunodeficiencia humana 1 (VIH 1), VIH 2, virus de la hepatitis B (VHB), virus de
la hepatitis C (VHC) o Treponema pallidum. 17. Pacientes no considerados
totalmente sanos para cumplir con éxito todos los requisitos del protocolo,
incluyendo la extracción de MO, que no se espera que sobrevivan más de 12
meses o en quienes los resultados pueden ser particularmente difíciles de evaluar,
a juicio del investigador.. Por ejemplo: a. Insuficiencia cardiaca congestiva severa
concurrente (Clases III y IV de la New York Heart Association). b. Arritmias
ventriculares potencialmente mortales, angina inestable (caracterizada por
episodios cada vez más frecuentes con esfuerzo moderado o en reposo,
empeoramiento de la gravedad y duración prolongada) y / o infarto de miocardio
dentro de las cuatro semanas anteriores la fase de selección. c. Cirugía de
revascularización coronaria o intervención coronaria percutánea dentro de un mes
antes del cribado. d. Procedimiento de revascularización renal y / o carotídea en el
plazo de un mes desde la fase de selección. e. Ataque isquémico transitorio dentro
de los tres meses previos a la fase de selección. f. Trombosis venosa profunda
dentro de los tres meses previos a la fase de selección. g. Sujetos con afecciones
inmunocomprometidas, receptores de trasplante de órganos y / o sujetos con
necesidad de terapia inmunosupresora. h. Demencia neurológica (es decir,
Enfermedad de Alzheimer). 18. Sujetos que participan en otro ensayo clínico
intervencional. 19. Sujetos que han sido tratados con medicación experimental
dentro de los 30 días anteriores a la fase de selección. 20. Sujetos que participaron
en otros ensayos de terapia celular para ICE. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint Trial 2
Change in Rutherford classification from CLI Category 5 to Category 4 or lower 12 months after administration of Rexmyelocel-T or placebo. Success is defined as complete healing of all ischemic ulcers on the index leg. |
Criterios de valoración del studio 2
Cambio en la clasificación de Rutherford de la categoría 5 a la categoría 4 o inferior doce meses después de la administración Rexmyelocel-T o el placebo. El éxito se define como la curación completa de todas las úlceras isquémicas de la pierna afectada. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months after administration of Rexmyelocel-T or placebo |
| 12 meses después de la administración de Rexmyelocel-T o el placebo se definen |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following secondary endpoints at 12 months after administration of Rexmyelocel-T or placebo are defined:
• Change in Rutherford classification from CLI Category 5 to Category 3 or lower.
• Partial healing of ischemic ulcers (> = 50% reduction in size as compared to ulcer size at baseline).
• AFS. |
Los siguientes criterios secundarios de valoración a los 12 meses después de la administración de Rexmyelocel-T o el placebo se definen como:
• Cambio en la puntuación de la ICE según la clasificación de Rutherford de la categoría 5 a la categoría 3 o inferior.
• Alivio parcial de las úlceras isquémicas (≥ 50 % de la reducción del tamaño en comparación con el tamaño de la úlcera en la visita inicial).
• SSA.
Diseño del |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months after administration of Rexmyelocel-T or placebo |
| 12 meses después de la administración de Rexmyelocel-T o el placebo se definen |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
All subjects will be followed up until 24 months after the administration
of Rexmyelocel-T or placebo. |
Última visita del último paciente
Se realizará un seguimiento de todos los pacientes durante 24 meses después la administración de Rexmyelocel-T o placebo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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