| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Asthenozoospermia |
| Astenozoospermia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Infertility due to reduced sperm mobility. |
| Infertilidad debida a movilidad reducida del esperma. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Male diseases of the urinary and reproductive systems [C12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy (as assessed by rate of clinical pregnancies with fetal heart beat) of up to three treatment cycles with PKB171 vaginal gel compared to placebo vaginal gel in couples with asthenozoospermia. |
| Eficacia (según la evaluación de la tasa de embarazos clínicos con latido cardiaco fetal) de hasta tres ciclos de tratamiento con PKB171 gel en comparación con el placebo gel vaginal en parejas con astenozoospermia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Efficacy, local tolerance and safety of up to three treatment cycles with PKB171 vaginal gel compared to placebo vaginal gel in couples with asthenozoospermia. |
| Eficacia, tolerancia local y seguridad de hasta tres ciclos de tratamiento con PKB171 gel en comparación con el placebo gel vaginal en parejas con astenozoospermia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for the couple (i. e. must be fulfilled by male and female):
1. Unable to conceive for at least 12 months, despite regular and adequate unprotected sexual intercourse.
2. Willing and able to comply with the protocol.
Inclusion criteria for male subjects:
3. Male subjects aged 18-50 years.
4. Two semen analyses (at VS2 and VS3), both with the following results:
a. Total number of spermatozoa at least 12 000 000 per ejaculation.
b. Progressive motility less than 32%.
c. Total (progressive and non-progressive) motility less than 40%.
d. Normal forms at least 4%.
e. Viable spermatozoa at least 45%.
Inclusion criteria for female subjects:
5. Female subjects aged 18-35 years.
6. Body mass index (BMI) ≥ 18 and ≤ 30 kg/m².
7. Regular spontaneous menstrual cycles between 21 and 35 days in length (intercycle variations not more than ±5 days) within the last six cycles before visit VS1.
8. Presence of both ovaries.
9. Normal uterine cavity as assessed by transvaginal sonography at VS2. No submucosal fibroids or intramural fibroids exceeding 4 cm in diameter.
10. Normal findings at hysterosalpingography. If results from within the last 24 months are available, the examination will not be repeated at VS2.
11. Hormone blood test at VS2 with the following results:
a. Serum follicle-stimulating hormone (FSH) concentration ≤ 12 IU/L.
b. LH concentration ≤ 7 IU/L.
c. Estradiol (E2) concentration 25-75 pg/mL.
d. Prolactin < 24 ng/mL.
e. Progesterone (P4) < 1.5 ng/mL.
f. Anti-Müllerian hormone (AMH) 2.0-6.8 ng/mL
12. Antral follicle count (sum of both ovaries) ≥ 7 and ≤ 20 measured at VS2. |
Criterios de inclusión para la pareja (es decir, deben cumplirlos el hombre y la mujer):
1. Incapacidad de concebir durante al menos 12 meses, a pesar de los coitos, sin protección, regulares y adecuados.
2. Dispuestos y capaces de cumplir el protocolo.
Criterios de inclusión para los sujetos hombres:
3. Hombres de edades comprendidas entre 18 y 50 años.
4. Dos análisis de semen (en VS2 y VS3), ambos con los siguientes resultados:
a. Número total de espermatozoides, al menos 12 000 000 por eyaculación.
b. Motilidad progresiva inferior a un 32 %.
c. Motilidad total (progresiva y no progresiva) inferior a un 40 %.
d. Formas normales en al menos un 4 %.
e. Espermatozoides viables, al menos un 45 %.
Criterios de inclusión para los sujetos mujeres:
5. Mujeres de edades comprendidas entre 18 y 35 años.
6. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 y ≤ 30 kg/m².
7. Ciclos menstruales espontáneos regulares de entre 21 y 35 días de duración (variaciones entre ciclos de no más de ±5 días) dentro de los últimos seis ciclos antes de la visita VS1.
8. Presencia de ambos ovarios.
9. Cavidad uterina normal evaluada por ecografía transvaginal en VS1. Sin miomas submucosos o fibromas intramurales de más de 4 cm de diámetro.
10. Hallazgos normales en la histerosalpingografía. Si se dispone de resultados de los últimos 24 meses, en VS2 no se repetirá la exploración.
11. Análisis de sangre para hormonas en VS2 con los siguientes resultados:
a. Concentración sérica de hormona estimulante del folículo (HEF) ≤ 12 UI/l.
b. Concentración de HL ≤ 7 UI/l.
c. Concentración de estradiol (E2) 25-75 pg/ml.
d. Prolactina < 24 ng/ml.
e. Progesterona (P4) < 1,5 ng/ml.
f. Hormona antimülleriana (HAM) 2,0-6,8 ng/ml
12. Cifra de folículos antrales (suma de ambos ovarios) ≥ 7 y ≤ 20 medido en VS2. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for the couple (i. e. must not be fulfilled by any part of the couple):
1. Any sexual intercourse with another partner (other than corresponding trial subject) within 12 weeks before VS1 and willing to continue until VT3.
2. Couples who had more than two unsuccessful previous assisted reproductive technology (ART) cycles (in vitro fertilisation, IVF, or intracytoplasmic sperm injection, ICSI) before inclusion into the trial, where unsuccessful is defined as no embryo transfer or no pregnancy was achieved. Former ART cycles, which resulted in live birth do not count.
3. Hypersensitivity or intolerance to pentoxifylline, xanthine derivatives or any of the excipients of the IMP.
4. Heavy consumer of stimulating drinks (more than five cups of coffee, tea, chocolate or cola drinks per day, or more than one can [250 mL] of energy drink per day). Daily consumption of more than 24 g alcohol per day. Smoker with more than five cigarettes per day, including portions of smokeless tobacco, nicotine patches and electronic cigarettes.
5. Any active substance abuse of drugs, medications or alcohol within the last five years.
6. Prohibited concomitant therapies within 28 days before visit VS1 until last treatment visit:
a. Any preparations with sex hormones or modulators of the genital system.
b. Selective estrogen receptor modulators (SERMs), such as tamoxifen or clomifene.
c. Aromatase inhibitors.
d. Oral pentoxifylline.
e. Non-medical practitioners consultations in regards to fertility.
7. Change in intake regimen of the following therapies within 14 days before visit VS1 until last treatment visit:
a. Herbal supplements, such as ginseng, maca or yohimbe.
b. Dietary supplements, such as vitamines, selenium, zinc, carnitine, folic acid or coenzyme Q.
8. Infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B or C, genital herpes, chlamydia, gonorrhoea or syphilis.
9. History of malignant disease (cancer). Previous or planned chemotherapy or radiotherapy.
10. History of cerebral or retinal haemorrhage, acute myocardial infarction, severe cardiac arrhythmia or severe hepatic impairment.
11. Family history of genetic risk factors concerning pregnancy or birth. Known abnormal karyotype.
12. Any other condition of the subject that in the opinion of the investigator may compromise evaluation of the trial treatment or may jeopardise subject’s safety, compliance or adherence to protocol requirements.
13. Previous enrolment in this trial, or participation in any other clinical trial within the past 30 days prior to enrolment.
14. Employees of the investigator or trial centre, with direct involvement in the proposed trial or other studies under the direction of that investigator or trial centre, as well as family members of the employees or the principal investigator.
15. Persons committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or other authorities.
Exclusion criteria for males:
16. Varicocele, as confirmed by physical and ultrasound examination. If varicocele is not suspected or results from within the last 12 months are available, the examination will not be performed at VS2.
Exclusion criteria for females:
17. History of anovulation. History of or known current poly-cystic ovary syndrome (PCOS), endometriosis type III or IV according to the American Society for Reproductive Medicine (ASRM) criteria, or fallopian tube obstruction.
18. Previous gynaecological surgery. One Caesarian section more than two years prior to VS1 will be permitted.
19. History of three or more clinical or preclinical (absence of gestational sac) miscarriages.
20. Induced or spontaneous abortion within one year prior to VS1.
21. Prohibited concomitant therapies within 14 days before visit VS1 until last treatment visit: Any intravaginal preparations including, but not limited to, intravaginal prescription or over-the-counter medications, vaginal lubricants, vaginal moisturizers or vaginal douches.
22. Pregnancy or lactation.
23. Any contraindication to becoming pregnant.
24. Abnormal cervical smear (Bethesda classification AGC, LSIL or HSIL; PAP 3 or higher) during screening period. Cervical smear results from within the previous 12 months prior to VS1 are acceptable if the report is available to the investigator.
Additional exclusion criterion for females at visit VR:
25. Pregnancy. |
Criterios de exclusión para la pareja (es decir, no deben satisfacerlos ninguno de los miembros de la pareja):
1. Cualquier coito con otra pareja (excepto el correspondiente sujeto del ensayo) dentro de las 12 semanas antes de VS1 y dispuesto a continuar hasta VT3.
2. Las parejas que hayan tenido más de dos ciclos anteriores de tecnologías de reproducción asistida (TRA) (fertilización in vitro, fecundación in vitro o inyección intracitoplasmática de espermatozoides, IICE) sin éxito antes de su inclusión en el ensayo, en donde sin éxito se define como la ausencia de transferencia de embriones o no lograrse ningún embarazo. Los ciclos de TRA anteriores que resultaran en un nacimiento vivo no cuentan.
3. Hipersensibilidad o intolerancia a la pentoxifilina, derivados de la xantina o cualquiera de los excipientes del PEI.
4. Gran consumidor de bebidas estimulantes (más de cinco tazas de café, té, chocolate o bebidas de cola por día, o más de una lata [250 ml] de bebida energética por día). Consumo diario de más de 24 g de alcohol por día. Fumadores de más de cinco cigarrillos al día, incluyendo el tabaco sin humo, los parches de nicotina y los cigarrillos electrónicos.
5. Cualquier abuso de los principios activos de drogas, medicamentos o alcohol en los últimos cinco años.
6. Tratamientos concomitantes prohibidos dentro de los 28 días anteriores a la visita VS1 hasta la última visita de tratamiento:
a. Todos los preparados con hormonas sexuales o moduladores del sistema genital.
b. Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE), como el tamoxifeno o clomifeno.
c. Inhibidores de la aromatasa.
d. Pentoxifilina oral.
e. Consultas a practicantes no médicos en lo que respecta a la fertilidad.
7. Cambio en la pauta de toma de los siguientes tratamientos concomitantes dentro de los 14 días anteriores a la visita VS1 hasta la última visita de tratamiento:
a. Suplementos herbolarios como el ginseng, la maca o la yohimbina.
b. Suplementos dietéticos, tales como vitaminas, selenio, zinc, carnitina, ácido fólico o coenzima Q.
8. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C, herpes genital, clamidia, gonorrea o sífilis.
9. Antecedentes de enfermedad maligna (cáncer). Quimioterapia o radioterapia previa o planeada.
10. Antecedentes de hemorragia cerebral o retiniana, infarto agudo de miocardio, arritmia cardiaca grave o insuficiencia hepática grave.
11. Antecedentes familiares de factores de riesgo genéticos en relación con el embarazo o el parto. Cariotipo anormal conocido.
12. Cualquier otra afección del sujeto que, en opinión del investigador, pueda comprometer la evaluación del tratamiento del ensayo o pueda poner en peligro la seguridad del sujeto, el cumplimiento o adherencia a los requisitos del protocolo.
13. La inclusión previa en este ensayo, o la participación en cualquier otro ensayo clínico en los últimos 30 días anteriores a la inclusión.
14. Los empleados del investigador o del centro del estudio, con participación directa en el ensayo propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese investigador o centro del estudio, así como los familiares de los empleados o del investigador principal.
15. Personas internadas en una institución en virtud de una orden emitida bien por las autoridades judiciales o de otra índole
Criterios de exclusión para los hombres:
16. Varicocele, según lo confirmado por la exploración física y ecografía. Si no se sospecha de varicocele o se dispone de resultados obtenidos en los últimos 12 meses, en VS2 no se realizará la exploración.
Criterios de exclusión para las mujeres:
17. Antecedentes de anovulación. Antecedentes de o actualmente conocimiento de padecer, síndrome de ovario poliquístico (SOP), endometriosis tipo III o IV según los criterios de la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (American Society for Reproductive Medicine, ASRM), u obstrucción de las trompas de Falopio.
18. Cirugía ginecológica anterior. Se permitirá una cesárea anterior en más de dos años previos a la VS1.
19. Antecedentes de tres o más abortos clínicos o preclínicos (ausencia de saco gestacional).
20. Aborto inducido o espontáneo en el plazo de un año antes de VS1.
21. Tratamientos concomitantes prohibidos dentro de los 14 días anteriores a la visita VS1 hasta la última visita de tratamiento: Cualquier preparación intravaginal incluyendo, pero no limitándose a, los medicamentos intravaginales con receta o de venta sin receta, lubricantes vaginales, humectantes vaginales o duchas vaginales.
22. Embarazo o lactancia.
23. Cualquier contraindicación para quedarse embarazada.
24. Frotis cervical anormal (clasificación de Bethesda AGC, L-SIL, H-SIL; PAP3 o superior) durante el periodo de selección. Los resultados de los frotis cervicales realizados durante los 12 meses previos a la VS1 son aceptables si los resultados están disponibles para el investigador.
Criterio de exclusión adicional para las mujeres en la visita VR:
25. Embarazo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of clinical pregnancies with fetal heart beat as assessed by TVUS at VP1. |
| Tasa de embarazos clínicos con latido cardiaco fetal según la evaluación mediante ETV en VP1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Once last subject last VP1 occurs and data base is locked. |
| Una vez se haya realizado la última VP1 del último paciente y la base de datos se haya cerrado. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Live birth* rate
* Live birth refers to the complete expulsion or extraction from its mother of a product of conception, irrespective of the duration of the pregnancy, which, after such separation, breathes or shows any other evidence of life - e.g. beating of the heart, pulsation of the umbilical cord or definite movement of voluntary muscles - whether or not the umbilical cord has been cut or the placenta is attached. Each product of such a birth is considered live born. (WHO definition)
2. Pregnancy outcome: gestational age
3. Pregnancy outcome: mode of delivery
4. Rate of biochemical pregnancies, as assessed by β-hCG pregnancy test at VP1
5. Rate of miscarriages
6. Rate of induced abortions
7. Rate of ectopic pregnancies at VP1
8. Rate of multiple pregnancies at VP1 |
1. Tasa de nacimientos vivos*
* Nacimiento vivo es la expulsión o extracción completa del cuerpo de su madre, independientemente de la duración del embarazo, de un producto de la concepción que, después de dicha separación, respire o dé cualquier otra señal de vida, como latidos del corazón, pulsaciones del cordón umbilical o movimientos efectivos de los músculos de contracción voluntaria, tanto si se ha cortado o no el cordón umbilical y esté o no desprendida la placenta. Cada producto de un nacimiento que reúna esas condiciones se considera como un nacido vivo. (Definición de la OMS)
2. Resultado del embarazo: la edad gestacional
3. Resultado del embarazo: el tipo de parto
4. Tasa de embarazos por bioquímica, según la evaluación mediante la prueba de embarazo de β-GCH, en VP1
5. Tasa de abortos involuntarios
6. Tasa de abortos inducidos
7. Tasa de embarazos ectópicos, en VP1
8. Tasa de embarazos múltiples, en VP1 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Once last subject last visit VP2 occurs and data base is locked. |
| Una vez se haya realizado la última VP2 del último paciente y la base de datos se haya cerrado. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of trial will be defined as the last subject’s last visit in the double-blind trial period (VP1).
Justification: Visit VP1 will be followed by an observation period and telephone visit (VP2), only for collection of pregnancy outcome and offspring characteristics data, for those couples who achieved pregnancy. |
El final del ensayo se definirá como la última visita del último sujeto del periodo doble ciego del ensayo (VP1).
Justificación: La visita VP1 está seguida de un periodo de observación y una visita telefónica (VP2), únicamente para registrar el resultado del embarazo y las características de la descendencia en aquellas parejas que lograron el embarazo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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