| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Stage IIIB-not amenable to radical treatment or Stage IV metastatic or recurrent squamous-cell lung carcinoma (SqLC) |
| Pazienti affetti da carcinoma polmonare a cellule squamose metastatico o recidivante (SqLC) allo stadio IIIB non suscettibile di terapia locale con finalità radicale o stadio IV |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with Stage IIIB-not amenable to radical treatment or Stage IV metastatic (cancer that has
spread) or recurrent (reappearance of the disease) squamous-cell lung carcinoma |
| Pazienti affetti da tumore polmonare a cellule squamose metastatico (che si è diffuso) o recidivante (ricomparsa della malattia) allo stadio IIIB o IV |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041826 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of lung |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the PFS rate of nivolumab plus ipilimumab with investigator’s choice chemotherapy in subjects with Stage IIIB-not amenable to radical treatment or Stage IV or recurrent squamous-cell lung carcinoma |
| Confrontare il tasso di progressione libera da malattia (PFS) di nivolumab più ipilimumab con la chemioterapia scelta dallo Sperimentatore in pazienti affetti da carcinoma polmonare a cellule squamose metastatico o recidivante allo stadio IIIB non suscettibile di terapia locale con finalità radicale o stadio IV |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Biomarker analysis |
| Analisi dei biomarker |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Version 1.0, 02 December 2016
The objectives of the substudy are reported below:
1) Variations in gene expression of biomarkers which may have function to regulate the immune responses and to predict the clinical response;
2) Comparison between data generated from treatment-refractory tumors at the time of disease progression when available and data from pre-treatment tumor samples to explore the genomic basis of resistance to immune checkpoint blockade as well as to conventional chemotherapy and delineate the genomic evolution of these tumors under therapeutic pressure;
3) Comparison between TCR profile generated from treatment-refractory tumors at the time of disease progression and data from pre-treatment tumor samples to explore the TCR repertoire evolution of these tumors under therapeutic pressure. This
analysis will be performed on DNA from tumor tissues as well as PBMC
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Versione 1.0, 02 Dicembre 2016
Gli obiettivi del sottostudio sono riportati a seguire:
1) Variazione nell'espressione genica di biomarcatori che possono avere funzione di regolare le risposte immunitarie ed essere di aiuto nel predire la risposta clinica;
2) Confronto dei dati ottenuti dai campioni tumorali, raccolti prima del trattamento e alla progressione della malattia, quando disponibili, per analizzare le basi genomiche della resistenza al blocco del checkpoint immunitario come anche alla chemioterapia convenzionale e valutare l’evoluzione genomica del tumore sottoposto all'azione terapeutica;
3) Confronto tra il profilo di espressione del recettore dei linfociti T (TCR), a partire dal materiale genetico del tessuto tumorale prima del trattamento e alla progressione di malattia per valutare l’evoluzione molecolare del TCR sottoposto all'azione terapeutica. L’analisi verrà eseguita sul DNA estratto dal tessuto tumorale e dalle PMBC
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male and female patients willing and able to give written informed consent;
2) Histologically confirmed diagnosis of Stage IIIB-not amenable to radical treatment or Stage IV or recurrent squamous-cell lung carcinoma;
3) Tumor p63 (or p40) positive and TTF1 negative;
4) Availability of tumor tissue for PD-L1 expression analysis. One (1) formalin-fixed paraffin embedded tumor tissue block or a minimum of 16 unstained tumor tissue sections are acceptable. The tumor tissue sample may be fresh or archival if obtained within 6 months prior to enrollment, and there can have been no systemic therapy (eg, adjuvant or neoadjuvant chemotherapy) given after the sample was obtained. Tissue must be a core needle biopsy, excisional or incisional biopsy. Fine needle biopsies or drainage of pleural effusions with cytospins are not considered adequate for biomarker review. Biopsies of bone lesions that do not have a soft tissue component or decalcified bone tumor samples are also not acceptable;
5) Radiological measurable disease according to RECIST 1.1 criteria;
6) Chemonaive patient. Adjuvant/neoadjuvant chemotherapy is allowed if therapy was completed at least 6 months before trial inclusion;
7) Performance status 0-2 (ECOG);
8) Patient compliance to trial procedures;
9) Age = 18 years;
10) Written informed consent;
11) Adequate BM function (ANC = 1.5x109/L, Platelets = 100x109/L, HgB > 9g/dl);
12) Adequate liver function (bilirubin <G2, transaminases no more than 3xULN/<5xULN in present of liver metastases);
13) Normal level of alkaline phosphatase and creatinine;
14) If female: childbearing potential either terminated by surgery, radiation, or menopause, or attenuated by use of approved contraceptive method [intrauterine contraceptive device (IUD), birth control pills, or barrier device] during and for twentythree (23) weeks after end of treatment;
15) If men who are sexually active with WOCBP must use any contraceptive method with a failure rate of less than 1% per year. Men receiving nivolumab and who are sexually active with WOCBP will be instructed to adhere to contraception for a period of 31 weeks after the last dose of investigational product;
16) Prior palliative radiotherapy to non-CNS lesions must have been completed at least 2 weeks prior to treatment. Patients with symptomatic tumor lesions that may require palliative radiotherapy within 4 weeks of first treatment are strongly encouraged to receive palliative radiotherapy prior to treatment. Patients are eligible if CNS metastases are adequately treated and patients are neurologically returned to baseline (except for residual signs or symptoms related to the CNS treatment) for at least 2 weeks prior to randomization;
17) Patients must be either off corticosteroids, or on a stable or decreasing dose of =10 mg daily prednisone (or equivalent) for at least 2 weeks prior to randomization.
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1) Pazienti di sesso maschile e femminile disposti ed in grado di fornire un consenso informato scritto;
2) Diagnosi di carcinoma polmonare a cellule squamose allo stadio IIIB non suscettibile di terapia locale con finalità radicale o stadio IV confermata istologicamente;
3) Tumore positivo a p63 (or p40) e negativo aTTF1;
4) Disponibilità di tessuto tumorale per l’analisi dell’ espressione di PD-L1. E’ accettabile un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina o un minimo di 16 sezioni di tessuto tumorale non colorate. Il campione di tessuto tumorale può essere fresco o di archivio se prelevato entro i 6 mesi precedenti l’arruolamento, e non ci può essere stata nessuna terapia sistemica (ad esempio, adiuvante o neoadiuvante) dopo che il campione è stato ottenuto. Il tessuto deve essere un core needle biopsy, biopsia escissionale o incisionale. Per l’analisi dei biomarcatori non sono considerate adeguate le fine needle biopsies o il drenaggio del versamento pleurico con cytospin. Inoltre, non sono accettabili le biopsie di lesioni ossee che non hanno una componente di tessuto molle o i campioni di tumore osseo decalcificati
5) Malattia misurabile radiologicamente in accordo ai criteri RECIST 1.1;
6) Pazienti non pretrattati con chemioterapia. E’ consentita la chemioterapia adiuvante/neoadiuvante qualora la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della partecipazione allo studio;
7) Performance status 0-2 (ECOG);
8) Possibilità per il paziente di rispettare le procedure dello studio;
9) Età = 18 anni;
10) Consenso Informato scritto;
11) Adeguata funzionalità del midollo osseo (ANC = 1.5x109/L, Piastrine = 100x109/L, HgB > 9g/dl);
12) Adeguata funzionalità epatica (bilirubin <G2, transaminasi non superiori a 3xULN/<5xULN in presenza di metastasi al fegato);
13) Valori normali di fosfatasi alcalina e creatinina;
14) Donne potenzialmente fertili sia rese non fertili da un intervento chirurgico, radiazioni, o in menopausa o donne che utilizzino metodi di contraccezione approvati [dispositivo contraccettivo intrauterino (IUD), pillola anticoncezionale, o metodo di contraccezione a barriera] durante e per le 23 settimane successive la fine del trattamento;
15) Se uomini sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo che abbia un tasso di fallimento inferiore all'1% per anno. Agli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili sarà richiesto di utilizzare metodi contraccettivi per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale;
16) La radioterapia palliativa primaria per le lesioni non a carico del SNC deve essere stata completata almeno 2 settimane prima del trattamento. I pazienti con lesioni tumorali sintomatiche che potrebbero richiedere radioterapia palliativa entro 4 settimane dal primo trattamento, devono essere fortemente incoraggiati a ricevere la radioterapia palliativa prima del trattamento. I pazienti vengono considerati eleggibili se le metastasi del SNC sono adeguatamente trattate e i pazienti sono neurologicamente ritornati al basale (ad eccezione di segni residuali o sintomi correlati al trattamento del SNC) per almeno 2 settimane prima della randomizzazione;
17) I pazienti non devono essere trattati con corticosteroidi, o devono essere tratti con corticosterodi ad una dose stabile o decrescente di =10 mg di prendisole al giorno (o equivalente) per almeno 2 settimane prima della randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) No tumor tissue available;
2) Tumor negative for p63 (or p40) or positive for TTF1;
3) Absence of any measurable lesions;
4) Previous chemotherapy for stage IV disease;
5) Adjuvant or neoadjuvant chemotherapy completed less than 6 months before trial inclusion;
6) Concomitant radiotherapy or chemotherapy;
7) Previous radiotherapy on the target lesion(s). If all sites were included in radiotherapy fields patient is eligible only if there is evidence of progressive disease after completion of radiotherapy;
8) Untreated brain metastases;
9) Diagnosis of any other malignancy during the last 2 years, except for in situ carcinoma of cervix uteri and cutaneous squamous cell carcinoma;
10) Pregnancy or lactating;
11) Other serious illness or medical condition potentially interfering with the study.
Nivolumab and ipilimumab specific exclusion:
1) Patients with an active, known or suspected autoimmune disease. Patients with type I diabetes mellitis; hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll;
2) Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of randomization. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease;
3) Patients should be excluded if they are positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection;
4) Patients should be excluded if they have known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
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1) Tessuto tumorale non disponibile;
2) Tumore negativo per p63 (o p40) o positivo per TTF1;
3) Assenza di lesioni misurabili;
4) Precedente chemioterapia per la malattia al IV stadio;
5) Chemioterapia adiuvante o neoadiuvante completata meno di 6 mesi prima della partecipazione allo studio;
6) Radioterapia o chemioterapia concomitante;
7) Precedente radioterapia sulla/e lesione/i target. Se tutti i siti sono stati inclusi nei campi della radioterapia, il paziente è eleggibile solo se non vi è evidenza di malattia progressiva dopo il completamento della radioterapia;
8) Metastasi cerebrali non trattate;
9) Diagnosi di qualsiasi altra neoplasia durante gli ultimi 2 anni ad eccezione del carcinoma in situ alla cervice uterina e del carcinoma cutaneo a cellule squamose;
10) Gravidanza o allattamento;
11) Altra malattia seria o condizione medica che potrebbe potenzialmente interferire con lo studio.
Criteri di esclusione specifici da Nivolumab ed Ipilimumab:
1) Pazienti con nota o sospetta malattia autoimmune attiva. Possono essere arruolati pazienti con diabete mellito di tipo I; ipotiroidismo trattato con la sola terapia ormonale sostitutiva, malattie della cute (come vitiligine, psoriasi, alopecia) che richiedano un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno;
2) Pazienti con una condizione che richieda un trattamento sistemico sia con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di equivalenti del prednisone) sia con altri farmaci immunosopressivi entro 14 giorni dalla randomizzazione. Sono consentiti, in assenza di una malattia autoimmune attiva, gli steroidi per inalazione o uso topico e la terapia steroidea surrenale sostitutiva > 10 mg al giorno equivalenti del prendisole;
3) Pazienti positivi al test per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBV sAg) o per l’acido ribonucleico del virus dell’epatie C (HCV) che sono indicativi di un’infezione acuta o cronica devono essere esclusi.;
4) Pazienti con nota storia di positività al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o nota sindrome da immunodeficienza acquisita devono essere esclusi.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-Free Survival (PFS) rate at 12 months |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Correlation of biomarkers with outcome to nivolumab plus ipilimumab therapy in terms of PFS, response rate (RR), overall survival (OS);
2) mPFS in all treated and in subgroups of biomarkers;
3) Overall RR in all treated and in subgroups of biomarkers;
4) OS in all treated and in subgroups of biomarkers;
5) Duration of response in all treated and in subgroups of biomarkers;
6) Safety;
7) Toxicity. |
1) Correlazione dei biomarcatori con l’outcome della terapia con nivolumab più ipilimumab in termini di PFS, tasso di risposta (RR), sopravvivenza globale (OS);
2) mPFS in tutti i pazienti trattati ed in sottogruppi di biomarcatori;
3) Overall RR in tutti i pazienti trattati ed in sottogruppi di biomarcatori;
4) OS in tutti i pazienti trattati ed in sottogruppi di biomarcatori;
5) Durata della risposta in tutti i pazienti trattati ed in sottogruppi di biomarcatori;
6) Sicurezza;
7) Tossicità.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| chemioterapia a base di platino come da pratica clinica |
| platinum based chemotherapy as standard of care |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Study treatment will continue until one of the following conditions apply - whichever comes first:
• tumor progression
• unacceptable toxicity according to investigator’s judgment
• patient refusal
• death
Two years of post-treatment follow-up period will follow after LPLV |
Il trattamento sperimentale sarà continuativo fino a che una delle seguenti condizioni si verifichi:
• progressione di malattia
• tossicità inaccettabile a giudizio dello sperimentatore
• rifiuto del paziente
• decesso
Seguiranno due anni di follow-up successivi alla LPLV |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 48 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 48 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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