| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic renal clear cell carcinoma |
| carcinoma renal de células claras metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| renal carcinoma |
| carcinoma renal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038416 |
| E.1.2 | Term | Renal clear cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the activity of sunitinib in patients with metastatic renal clear cell carcinoma who have progressed to a previous treatment based on immunotherapy (PD-1, PDL-1, CTLA-4 inhibitors). |
| Determinar la actividad de sunitinib en pacientes con carcinoma de células claras renales metastásico (CCRm) que hayan fracasado a un tratamiento previo basado en inmunoterapia (inhibidor de PD-1, PDL-1, CTLA-4). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Progression-free survival
- Time to tumor progression
- Duration of the response
- Overall survival
- Clinical benefit
- Correlation of efficacy parameters (ORR, clinical benefit, progression-free survival, and overall survival) with clinical outcome in first line immune therapy
- Safety of treatment with sunitinib |
- Supervivencia libre de progresión
- Tiempo hasta la progresión del tumor
- Duración de la respuesta
- Supervivencia global
- Beneficio clínico
- Correlación de los parámetros de eficacia (TRO, beneficio clínico, supervivencia libre de progresión y supervivencia global) con el devenir clínico en la primera línea con la terapia inmune
- Seguridad del tratamiento con sunitinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Eighteen years or older on the day of consent
2. Documented histological or cytological diagnosis of renal cell cancer with a clear-cell component.
3. Patient must have progressed to at least one immune check point inhibitor-based therapy (antiPD1, antiPDL1 o antiCTLA4) for the first line
4. Measurable disease per RECIST 1.1 as determined by the investigator
5. The subjects should not present disease that may be subsidiary of surgical treatment, radiotherapy or combined treatment with curative intent.
6. Recovery of toxicities related to any prior treatments to ≤ Grade 1 CTCAE v.4.03, unless AE(s) are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy
7. ECOG Performance Status (PS) 0-2
8. Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medication to maintain a BP <150/90 mmHg before the start of study treatment.
9. Adequate marrow function
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L).
- Platelets ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 GI/L).
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
10. Adequate liver function
- Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 2.5 × ULN.
- Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN.
11. Adequate kidney function: calculated creatinine clearance ≥ 30 mL/min (≥ 0.5 mL/sec) using the Cockroft-Gault equation
12. Proteinuria <2+ on urine test strip
13. Prothrombin Time (PT) or International Standard Ratio (INR) ≤ 1.2 x ULN.
14. Life expectancy >3 months.
15. Patient able to ingest study drug and meet study follow-up requirements.
16. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception
17. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant at screening. |
1. Sujetos de edad ≥ 18 años capaces de otorgar su consentimiento informado.
2. Pacientes con diagnóstico de un carcinoma renal con componente de células claras confirmado histológicamente.
3. Los sujetos del estudio deberán haber progresado al tratamiento previo con un esquema que contenga un fármaco inmunoterápico (antiPD1, antiPDL1 o antiCTLA4) para el tratamiento de la enfermedad avanzada en primera línea.
4. Los sujetos deberán presentar enfermedad medible según criterios RECIST v1.1 determinado por el investigador.
5. Los sujetos no deberán presentar enfermedad que pueda ser subsidiaria de tratamiento quirúrgico, radioterápico o tratamiento combinado con intención curativa.
7. Recuperación hasta un grado ≤ 1 según CTCAE v4.03 de las toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a no ser que sean clínicamente no significativas y/o estables con tratamiento de soporte.
6. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2.
8. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicación antihipertensiva para mantener una cifra de PA < 150/90 mmHg antes del inicio del tratamiento del estudio.
9. Recuento hematológico en la visita de selección:
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µL
- Plaquetas ≥100 000/µL
- Hemoglobina ≥5,6 mmol/L (≥9 g/dL).
10. Función hepática en la visita de selección:
- Niveles de bilirrubina total ≤ 1.5 x LSN.
- Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN.
11. Aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault ≥30 ml/min.
12. Tiempo de protrombina (TP) o Ratio internacional normalizado (INR) ≤ 1.2 x LSN.
13. Proteinuria < 2+ en tira reactiva de orina.
14. Esperanza de vida > 3 meses.
15. Paciente capaz de ingerir el fármaco de estudio y de cumplir con los requisitos de seguimiento del estudio.
16. Los sujetos en edad fértil deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
17. Las mujeres en edad fértil deberán presentar un test de embarazo negativo (sangre u orina) a la inclusión en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatments with sunitinib are not permitted for the advanced or localized disease.
2. Major surgery within 3 weeks of patient inclusion
3. Radiation therapy or embolization within 2 weeks of first dose of sunitinib
4. Previous treatment with immunosuppressive drugs such as cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, or long-term oral glucocorticoids taken prior to (3 months) patient inclusion
5. Prior high-dose chemotherapy requiring hematopoietic stem cell rescue.
6. Current treatment on another clinical trial.
7. Treatment with known potent CYP3A4 inhibitors or inducers or that prolong the QT interval, within 7 days prior to the inclusion.
8. Prior radiation therapy to >25% of the bone marrow.
9. Uncontrolled brain metastases, spinal cord compression, carcinomatous meningitis, or leptomeningeal disease.
10. Any gastrointestinal malabsorption disorder or any other condition that, in the opinion of the investigator, may affect the absorption of sunitinib or increase the risk of bleeding or perforation.
11. Presence of an unhealed wound or active ulcer.
12. Diarrhea grade III/IV in the screening period.
13. Diagnosis of any second malignancy within the last 3 years, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the cervix.
14. Clinically significant cardio-cerebrovascular disease within 6 months prior to initiation of treatment.
15. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE grade ≥2, atrial fibrillation of any grade that require treatment.
16. QTc interval >500 msec.
17. Active hemoptysis within 6 weeks prior to initiation of study treatment.
18. Evidence of active bleeding or hemorrhagic diathesis.
19. Presence of endobronchial lesions and / or lesions that infiltrate large vessels.
20. Current treatment with therapeutic doses of Coumadin (low dose Coumadin up to 2 mg PO daily for deep vein thrombosis prophylaxis is allowed).
21. Other clinically significant alterations:
- Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
- Presence of an uncontrolled active infection.
- Presence of uncontrolled or symptomatic hypothyroidism.
- Moderate-severe liver disease (Child Pugh B-C).
- Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis.
- History of solid organ transplantation.
22. Pregnancy or breastfeeding.
23. Any disease that, in the opinion of the investigator, interferes with the patient's ability to participate in the clinical trial. |
1. Tratamiento previo con sunitinib como tratamiento sistémico tanto en adyuvancia como para la enfermedad metastásica o localmente avanzada.
2. Cirugía mayor o trauma en las 3 semanas previas a la inclusión en el estudio.
3. Tratamiento radioterápico o embolización en las 2 semanas previas a la primera dosis de sunitinib.
4. Tratamiento inmunosupresor como ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o tratamiento prolongado con corticoides administrados de forma concomitante o en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio.
5. Tratamiento previo con quimioterapia a altas dosis que haya requerido soporte hematopoyético de rescate.
6. Tratamiento dentro de otro ensayo clínico.
7. Tratamiento, dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio de fármacos inhibidores o inductores potentes conocidos de CYP3A4 o que prolongan el intervalo QT.
8. Tratamiento radioterápico previo sobre >25% de la médula ósea.
9. Presencia de enfermedad metastásica cerebral no controlada, compresión medular, carcinomatosis meníngea o enfermedad leptomeníngea.
10. Cualquier trastorno de malabsorción gastrointestinal o cualquier otro estado que, a juicio del investigador, pueda afectar a la absorción de sunitinib o incremente el riesgo de sangrado o perforación.
11. Presencia de una herida no cicatrizada o úlcera activa.
12. Diarrea grado III/IV en el período de screening.
13. Diagnóstico de una segunda neoplasia en los últimos 3 años, excepto tumores cutáneos escamosos o basaliomas adecuadamente tratados o carcinomas in situ de cérvix.
14. Enfermedad cardio/cerebrovascular clínicamente significativa en los 6 meses previos al inicio del tratamiento.
15. Arritmias cardíacas (NCI CTCAE versión 4.0 grado ≥2), fibrilación auricular de cualquier grado que requiera tratamiento médico.
16. Intervalo QTcF > 500 mseg.
17. Hemoptisis activa (al menos media cucharadita al día) en las 6 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
18. Evidencia de hemorragia activa o diátesis hemorrágica.
19. Presencia de lesiones endobronquiales y/o lesiones que infiltran grandes vasos.
20. Tratamiento actual con acenocumarol a dosis terapéuticas (se permitirá la administración de bajas dosis de acenocumarol hasta 2mg/24h para profilaxis de trombosis venosa profunda).
21. Otras alteraciones clínicamente significativas:
- Infección conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- Presencia de una infección activa no controlada.
- Presencia de hipotiroidismo no controlado o sintomático.
- Enfermedad hepática moderada-severa (Child Pugh B-C).
- Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
- Antecedente de trasplante de órganos sólidos.
22. Embarazo o lactancia.
23. Cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, interfiera con la capacidad del paciente para participar en el ensayo clínico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate |
| Tasa de respuesta objetiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks until week 24. Thereafter, every 12 weeks. |
| Cada 8 semanas hasta la semana 24. A partir de ese momento, cada 12 semanas. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival
- Time to progression
- Duration of the response
- Overall survival
- Clinical benefit
- Safety |
- Supervivencia libre de progresión
- Tiempo hasta la progresión
- Duración de la respuesta
- Supervivencia global
- Beneficio clínico
- Seguridad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks until week 24. Thereafter, every 12 weeks. |
| Cada 8 semanas hasta la semana 24. A partir de ese momento, cada 12 semanas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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