| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High cardiovascular risk without previous cardiovascular event. |
| Alto o muy alto riesgo cardiovascular sin evento previo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of cardiovascular accidents |
| Prevención de riesgo cardiovascular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064939 |
| E.1.2 | Term | Cardiovascular event prophylaxis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determinate in patients with high cardiovascular risk without previous cardiovascular accident, during 16 weeks treatment if Trinomia® is similar to monocomponents given at the same time (equivalent therapeutical doses), in terms of Blood pressure and c-LDL levels. |
| Determinar, en pacientes de alto o muy alto riesgo cardiovascular sin evento previo, si el tratamiento con la polipíldora Trinomia® durante un periodo de 16 semanas, es no inferior al tratamiento habitual por separado, en términos de cifras de PA (presión arterial) y de niveles plasmáticos de c-LDL. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Percentage of patients with controlled BP and c-LDL after 16 weeks as per ESC.
-Percentage of change in in BP and , c-LDL levels, total chol, c-HDL; c-no-HDL and triglicerids between baseline and week 16 values in both treatment group.
-Risk evolution using SCORE and PCE calculator (as per ACC/AHA 2013 guidelines), in both treatment groups after 16 treatment weeks.
-Safety of Trinomia® treatment and usual treatment, as per notified AA (including withdrow due to AA and SAEs, also death), and lab test reports with some laboratory abnormality. |
- Porcentaje de pacientes con control de PAS/PAD y c-LDL a las 16 semanas, según las cifras consideradas en la guía de prevención cardiovascular de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC, por sus siglas en inglés)1.
- Porcentaje de cambio en los niveles de PAS/PAD, c-LDL, colesterol total, c-HDL, c-no-HDL, y triglicéridos entre el valor basal y la semana 16 entre ambos grupos de tratamiento.
- Evolución del riesgo mediante la puntuación SCORE y la calculadora PCE (Pooled Cohort Equations, según las guías ACC/AHA 2013), entre ambos grupos tras 16 semanas de tratamiento.
- Seguridad del tratamiento con Trinomia® y del tratamiento habitual del paciente, basándose en la evaluación de los acontecimientos adversos (AAs) notificados (incluyendo las retiradas por AA y AA graves incluida la muerte), y los resultados de laboratorio anómalos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all the following criteria:
-Men and women aged 18-75 years
-Patients (or legal representative) willing and able to sign a written informed consent form.
-Patients with high or very high cardiovascular risk without previous cardiovascular event meeting at least one of the following characteristics:
-Patients with atherosclerosis diagnosed by invasive or not invasive techniques (including coronary angiography, nuclear imaging, stress echocardiography, carotid plaque by ultrasound) and taking as aortic aneurysm, atherosclerotic plaque in carotid arteries (or IMT ≥1,5 mm) 12 severely calcified coronary arteries (coronary calcium> 300 U Agaston) or ABI <0.9.
-Patients diagnosed Diabetes Mellitus (I or II ) (or in treatment with oral hypoglycemic agents or insulin) with concomitant micro albumin in urine (30-300mg); protein in urine, or kidney failure. (GFR 30 y 60 ml/min using CKD-EPI method).
-Patient who (per investigator opinion) have controlled LDL-col and BP and keeping in treatment with lipid-lowering (with at least an estatine) and stable antihypertensive (at least an ACE inhibitors or ARBs) during 3 months before randomization (minimum).
-Patients who will not require a change in lipid-lowering and/or antihypertensive medication during 16 weeks after randomization.
-Women who are fertile pregnancy urine test. |
Los pacientes deben cumplir todos los criterios que se exponen a continuación para que puedan ser considerados para participar en el estudio:
1) Pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años.
2) Pacientes (o representante legal) dispuestos y capaces de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
3) Pacientes de alto o muy alto riesgo cardiovascular sin evento previo que cumplan al menos una de las siguientes características:
3.a) Pacientes con aterosclerosis subclínica diagnosticada mediante técnicas invasivas o no invasivas (incluyendo angiografía coronaria, imagen nuclear, cardioresonancia de estrés, ecocardiografía de estrés, placa carotidea por ultrasonido), y entendiéndose como tal el aneurisma aórtico, placa de ateroma en carótidas (o IMT ≥1,5 mm)12, calcificación severa de coronarias (calcio coronario > 300 U Agaston) o ITB <0.9.
3.b) Pacientes diagnosticados de diabetes mellitus (tipo 1 o 2) (o en tratamiento con antidiabéticos orales o insulina) y que presenten de forma concomitante hipertensión arterial.
3.c) Pacientes diagnosticados de diabetes mellitus (tipo 1 o 2) (o en tratamiento con fármacos antidiabéticos orales o insulina), que presenten de forma concomitante microalbuminuria (30-300mg) o proteinuria
3.d) Pacientes diagnosticados de hipertensión arterial y que presenten de forma concomitante alguna de las siguientes manifestaciones: hipertrofia ventricular izquierda (diagnosticada por criterios de ECG o ecocardiográficos), microalbuminuria (30-300 mg), proteinuria, o insuficiencia renal (FGe entre 30 y 60 ml/min según el método CKD-EPI).
4) Pacientes que, a criterio del investigador, tengan un control adecuado del colesterol LDL y de su presión arterial, y que hayan mantenido un tratamiento hipolipemiante (con al menos una estatina) y antihipertensivo estable (con al menos un IECA o un ARA II) durante los 3 meses previos a la aleatorización.
5) Pacientes que, a criterio del investigador, no vayan a precisar un cambio en la medicación hipolipemiante y/o antihipertensiva durante las 16 semanas siguientes a la aleatorización.
6) Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en orina negativa |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the folowing criteria will be rejected from the study.
- Patient with previous cardiovascular event clinically significant (including myocardial infarction or other form of acute coronary syndrome, angina, myocardial revascularization or other vascular territory, ischemic or hemorrhagic stroke or symptomatic DBP(class II to IV Fontaine classification).
-Contraindicated used of Trinomia®
-Patients in hemodialysis treatment or severe kidney failure (Creatinine clearance <30ml/min).
-Value of ALT/AST 3xULN or severe or active liver failure.
-Patients hypersensitivity to any pill component (atorvastatin, ramipril and aspirin), soybeans, peanuts, or ACE inhibitors or salicylates other than ASA or ramipril.
-Patients with background of asthma attacks or nasal polyps associated with asthma, or other allergic reactions due to aspirin or NSAIDs.
-Patients with recurrent active peptic ulcer, history and / or gastric or intestinal bleeding, cerebrovascular bleeding or dyspepsia common history.
-Patients with anemia or worsening hemoglobin 3 months prior to the study to suspect the presence of active bleeding and contraindicate the use of ASA.
-Patients with hemophilia or other bleeding disorders.
-Patients with myopathy, myalgia, myositis or rhabdomyolysis history of statin, or creatine kinase (CK)> 5 ULN (recommended not measure CK after hard exercise).
-Patients with a angioedema background or coughdue to ACE inhibitors.
-Patients with bilateral kidney artery stenosis or kidney artery stenosis in a single working kidney.
-Patients with suspected familial hypercholesterolemia.
-Patients with triglycerids>400mg/dl when patient is being included.
-Patients diagnosed with congestive heart failure (class III-IV NYHA).
-Patients who is not clinically correct to use Trinomia®(
(Including atorvastatin 20 or 40 mg and ramipril 2.5 to 10 mg) as a treatment of LDL cholesterol level and blood pressure.
-Patients in treatment withsome opf the following drugs: >3 antihypertensive, oral anticoagulants, and antiplatelets (except ASA), chronic treatment with NSAIDs, gemfibrozil, rifampicin, cyclosporine, aliskiren, methotrexate, telaprevir, tipranavir / ritonavir oral fusidic acid.
- Patients with life expectancy < 2 years.
-Patient pregnant, lactating or intend to become pregnant during the study and patients not taking valid contraceptive measures .
-Patients with mental disease that limits their ability to self-care.
-Patients with a medical history of drug or alcohol abuse.
-Patients who are participating in another clinical trial. |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de participar en el estudio:
1) Paciente que haya sufrido un evento cardiovascular con evidencia clínica (incluyendo infarto de miocardio u otra forma de SCA, angina, revascularización miocárdica o de otro territorio vascular, ictus isquémico o hemorrágico o EAP sintomática (clase II a IV de clasificación de Fontaine).
2) Pacientes en los que esté contraindicado el uso de Trinomia®, incluyendo lo siguiente:
2.a) Pacientes con hemodiálisis o con insuficiencia renal grave (definida por aclaramiento de creatinina <30ml/min).
2.b) Pacientes con elevación de ALT/AST > 3 veces el límite superior de normalidad (LSN) o con insuficiencia hepática grave o activa.
2.c) Pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de la polipíldora (atorvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico), soja, cacahuetes, o a IECA o salicilatos distintos a ASA o ramipril.
2.d) Pacientes con antecedentes de crisis asmáticas o pólipos nasales asociados a asma, u otras reacciones alérgicas debidas a AAS u otros AINEs.
2.e) Pacientes con úlcera péptica recurrente activa, antecedentes y/o hemorragias gástrica o intestinal, hemorragia cerebrovascular, o historia habitual de dispepsia.
2.f) Pacientes con anemia o empeoramiento de la hemoglobina en los 3 meses anteriores al estudio que haga sospechar la presencia de sangrado activo y que contraindique el uso de AAS.
2.g) Pacientes con hemofilia u otros trastornos de la coagulación.
2.h) Pacientes con miopatía, mialgia, miositis o antecedentes de rabdomiolisis por estatinas, o niveles de creatina kinasa (CK) >5 LSN (se recomienda no medir CK tras un ejercicio intenso).
2.i) Pacientes con antecedentes de angioedema o tos por IECA.
2.j) Pacientes con estenosis bilateral de arteria renal o estenosis de arterial renal con un solo riñón funcionante.
3) Pacientes con sospecha de hipercolesterolemia familiar.
4) Pacientes con nivel de triglicéridos >400mg/dl en el momento de la inclusión en el estudio.
5) Pacientes con diagnóstico de insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la NYHA.
6) Pacientes en los que, a criterio del investigador, no sea clínicamente adecuado utilizar Trinomia® (incluyendo atorvastatina 20 o 40mg y ramipril 2,5 a 10mg) como tratamiento para el control del cLDL y la presión arterial.
7) Pacientes en tratamiento con alguno de los siguientes fármacos: en tratamiento con más de 3 antihipertensivos (estando permitido 3 antihipertensivos, pero no en una triple combinación fija), antiacoagulantes orales, antiagregantes (excepto AAS), tratamiento crónico con AINE (está permitido el tratamiento ocasional con AINE durante el estudio), gemfibrozilo, rifampicina, ciclosporina, aliskiren, metotrexato, telaprevir, tipranavir/ritonavir, ácido fusídico oral.
8) Pacientes con cualquier condición que limite su expectativa de vida <2años.
9) Pacientes embarazadas, lactantes o con intención de quedarse embarazadas durante el estudio, así como pacientes que no tomen medidas anticonceptivas válidas.
10) Pacientes con enfermedad mental que limite su capacidad de auto-cuidado.
11) Pacientes con historial médico de abuso de drogas o alcohol.
12) Pacientes que estén participando en otro ensayo clínico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary end point is SBP evaluation and percentage of LDL-c levels changed between randomization and week 16. |
| La variable principal de valoración es el cambio en las cifras absolutas de PAS y el porcentaje de cambio en los niveles plasmáticos de c-LDL desde la aleatorización hasta la semana 16. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
SBP evaluation: In Screening(V1); Baseline(V2); Week 8 (V3); and Week 16 (EoT).
LDL-c level (percentage of changing) In screening visit (V1) and week 16 (EoT) |
PAS/PAD: En screening (V1); Basal (V2); semana 8 (V3); y semana16 (EoT).
c-LDL-level (porcentaje de cambio): en screening (V1) y semana 16 (EoT). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Total cholesterol, HDL-c; no HDL c and triglicerids between baseline and week 16.In screening and EoT.
-SCORE scale and PCE calculator (baseline-W16)
-Safety of Trinomia treatment is defined by notified SAEs, withdrawals due to AEs or SAEs (including death) during the study, and lab reports with abnormal values. (baseline and EoT)
SBP evaluation: In Screening(V1); Baseline(V2); Week 8 (V3); and Week 16 (EoT).
LDL-c level (percentage of changing) In screening visit (V1) and week 16 (EoT) |
- Cifras de PAS/PAD y niveles de c-LDL en el momento basal y a las 16 semanas.
- Niveles de colesterol total, c-HDL, c-no-HDL y triglicéridos en el momento basal y a las 16 semanas.
- Puntuación SCORE y PCE (según las Guías ACC/AHA 2013) en el momento basal y a las 16 semanas.
- La variable secundaria de seguridad vendrá definida por los acontecimientos adversos (AAs) notificados, retiradas por AA y AA graves (incluida la muerte), y resultados de laboratorio anómalos ocurridos durante todo el estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Value of SBP/DBP and LDL-c levels between baseline and week 16 of treatment.
-Total cholesterol, HDL-c; no HDL c and triglicerids between baseline and week 16.
-SCORE scale and PCE calculator (baseline-W16).
-Safety of Trinomia treatment is defined by notified SAEs, withdrawals due to AEs or SAEs (including death), and lab reports with abnormal values. |
Cifras de PAS/PAD y niveles de c-LDL en el momento basal y a las 16 semanas.
- Niveles de colesterol total, c-HDL, c-no-HDL y triglicéridos en el momento basal y a las 16 semanas.
- Puntuación SCORE y PCE (según las Guías ACC/AHA 2013) en el momento basal y a las 16 semanas.
- La variable secundaria de seguridad vendrá definida por los acontecimientos adversos (AAs) notificados, retiradas por AA y AA graves (incluida la muerte), y resultados de laboratorio anómalos ocurridos durante todo el estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 32 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Database closure. |
| Cierre de la base de datos. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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