| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple Negative Breast Cancer (TNBC) |
Cáncer de mama negativo triple (TNBC)
Cáncer de mama negativo triple (TNBC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Triple negative breast cancer is cancer that develops from breast tissue and does not have the Her2 receptor or receptors for the hormones progesterone and oestrogen |
| El cáncer triple de mama negativo es un cáncer que se desarrolla a partir del tejido mamario y no tiene el receptor Her2 o receptores para las hormonas progesterona y estrógeno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075566 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To evaluate the efficacy of atezolizumab plus paclitaxel compared with placebo plus paclitaxel as measured by progression-free survival (PFS) |
| -●Evaluar la eficacia de atezolizumab en combinación con paclitaxel, comparado con placebo más paclitaxel basándose en la supervivencia libre de progresión (SLP) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of atezolizumab plus paclitaxel compared with placebo plus paclitaxel as measured by overall survival (OS), 12-month and 18-month OS rates, health-related quality of life (HRQoL), 12-month PFS rate, objective response rate (ORR), duration of objective response (DoR), and clinical benefit rate(CBR)
-To characterize the pharmacokinetic(PK) of atezolizumab when administered concomitantly with paclitaxel
-To characterize the PK of paclitaxel when administered concomitantly with atezolizumab
-To evaluate the safety of atezolizumab plus paclitaxel compared with placebo plus paclitaxel
-To evaluate the immunogenicity of atezolizumab
-To assess the activity and safety of atezolizumab according to programmed death−ligand 1 (PD-L1) status
-To assess the efficacy of atezolizumab plus paclitaxel compared with placebo plus paclitaxel as measured by PFS in the subset of patients from mainland China and its consistency with the treatment effect in the Global population |
-Evaluar la eficacia de atezoen combinación con paclitaxel, comparado con placebo más paclitaxel, basándose en la supervivencia global (SG), las tasas de SG a 12 y 18 meses, calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), la tasa de SLP a 12 meses, el índice de respuesta objetiva (IRO), la duración de la respuesta objetiva (DRO) y índice de beneficio clínico (IBC)
-Caracterizar la PK de paclitaxel cdo se administra concomitantemente con atezo
-Caracterizar la PK de paclitaxel cdo se administra concomitantemente con atezo
-Evaluar la seguridad de atezolizumab más paclitaxel en comparación con placebo más paclitaxel
-La inmunogenicidad del atezo
-La actividad y la seguridad de atezo basándose en el estado del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1)
-Evaluar la eficacia de atezo más paclitaxel en comparación con el placebo más paclitaxel medido por PFS en el subconjunto de pacientes de China continental y su consistencia con el efecto del tratamiento en la población global |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Sub-study is for China population only (included in the Global protocol).
The objectives of the China Population study are the same, without OS as a secondary. |
El subestudio es sólo para la población de China (incluido en el protocolo global).
Los objetivos del estudio de la poblacion de China son los mismos, sin OS como secundario. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Women or men aged >= 18 years
- Patients with locally advanced or metastatic, histologically documented TNBC by central testing (absence of human epidermal growth factor 2 [HER2], oestrogen receptor [ER], and progesterone receptor [PR] expression), not amenable to surgical therapy
a. HER2 negativity is defined as either of the following by central laboratory assessment: IHC 0, IHC 1+ or IHC2+/in situ hybridisation (ISH) as per American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP) guideline (ISH- is defined as a ratio of HER2 to CEP17 <2.0)
b. ER and PR negativity are defined as <1% of cells expressing hormonal receptors via IHC analysis as per ASCO-CAP guideline
- Eligible for taxane monotherapy
- No prior chemotherapy or targeted systemic therapy (including endocrine therapy) for inoperable locally advanced or metastatic TNBC. Prior radiation therapy for metastatic disease is permitted. Previous chemotherapy for early breast cancer is permitted if completed >=12 months before randomization
- Availability of formalin-fixed paraffin-embedded tumour block (preferred) or at least 25 unstained slides, collected <=3 months prior to randomisation, with an associated pathology report.
a. Patients with fewer than 25 unstained slides (but not fewer than 17) may be eligible upon discussion with the Medical Monitor
b. The tumor tissue should be of good quality based on total and viable tumor content and must be evaluable prospectively for HER2, ER, PR and PD-L1 expression via central testing. Tumor specimens not suitable for evaluation of PD-L1 expression include fine needle aspiration, brushing, cell pellet from pleural effusion, tumor tissue from bone metastases and lavage samples
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1
- Life expectancy >=12 weeks
- Measurable disease, as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
- Adequate haematologic and end-organ function test results within 2 weeks prior to the first study treatment
- Women of child bearing potential must agree to either use a contraceptive method with a failure rate of <=1% per year or to remain abstinent during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of atezolizumab/placebo, or for at least 6 months after the last dose of paclitaxel
- Women of child bearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 7 days prior to initiation of study drug
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, as defined in the protocol |
-Varones o mujeres de ≥ 18 años
-Presentar CMTN localmente avanzado o metastásico, confirmado histológicamente de forma central (el análisis deberá revelar ausencia de expresión del factor 2 de crecimiento epidérmico humano [HER2] y de los receptores de estrógenos [RE] y progesterona [RP]), no tratable quirúrgicamente
-Presentar CMTN localmente avanzado o metastásico, confirmado histológicamente de forma central (el análisis deberá revelar ausencia de expresión del factor 2 de crecimiento epidérmico humano [HER2] y de los receptores de estrógenos [RE] y progesterona [RP]), no tratable quirúrgicamente
La negatividad de RE y RP se define como la expresión de los receptores hormonales en <1% de las células en el análisis IHC, de acuerdo con las directrices de ASCO-CAP
-Ser aptos para recibir taxanos en monoterapia.
-No haber recibido previamente quimioterapia o tratamiento sistémico dirigido (incluyendo hormonoterapia) para CMTN inoperable, localmente avanzado o metastásico.Está permitida la quimioterapia previa para cáncer de mama precoz (CMp) en contexto neoadyuvante o adyuvante, si se ha completado ≥12 meses antes de la randomización.
-Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) (opción preferida) o de un mínimo de 25 laminillas no teñidas obtenidas ≤3 meses antes de la randomización, junto con el correspondiente informe patológico.
aLos pacientes en los que se disponga de menos de 25 (pero no menos de 17) laminillas no teñidas pueden ser elegibles para el estudio, tras considerarlo con el monitor médico
-b El tejido tumoral debe ser de buena calidad basándose en el contenido tumoral total y viable y debe ser evaluable prospectivamente para la expresión de HER2, ER, PR y PD-L1 mediante pruebas centrales. Las muestras tumorales no adecuadas para la evaluación de la expresión de PD-L1 incluyen aspiración con aguja fina, cepillado, pellet celular de derrame pleural, metástasis óseas y lavado
-Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
-Esperanza de vida ≥ 12 semanas
-Enfermedad medible, definida de acuerdo con los criterios RECIST v1.1
-Función hematológica y de órganos diana adecuada definida por los resultados de laboratorio siguientes obtenidos en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
-Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a usar un método anticonceptivo con una tasa de fracaso ≤1% al año o a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 5 meses después de la administración de la última dosis de atezolizumab/placebo o hasta 6 meses después de la última dosis de paclitaxel
-Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero que se realizará en los 7 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
-Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a usar métodos anticonceptivos |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cancer-Specific Exclusion Criteria:
- Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation, or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for at least 2 weeks prior to randomization
- Known central nervous system (CNS) disease, except for treated asymptomatic CNS metastases, provided all of the following criteria are met:
a. Measurable disease outside the CNS
b. Metastases are limited solely to cerebellar and supratentorial lesions
c. No ongoing requirement for corticosteroids as therapy for CNS disease
d. No stereotactic radiation within 7 days or whole-brain radiation within 14 days prior to randomization
e. No evidence of progression or haemorrhage after completion of CNS directed therapy
Note: Patients with new asymptomatic CNS metastases detected at the screening scan must receive radiation therapy and/or surgery for CNS metastases. Following treatment, these patients may then be eligible if all other criteria above are met
- Leptomeningeal disease
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites (Note: patients with indwelling catheters are allowed)
- Uncontrolled tumour-related pain
- Uncontrolled hypercalcemia or clinically significant (symptomatic) hypercalcemia
- Malignancies other than TNBC within 5 years prior to randomization, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death and treated with expected curative outcome
General Medical Exclusion Criteria:
- Pregnant or lactating women, or intending to become pregnant during the study
- Evidence of significant uncontrolled concomitant disease that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant liver disease
- Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association (NYHA) cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction within 3 months prior to randomization, unstable arrhythmias, or unstable angina
- Presence of an abnormal electrocardiogram (ECG) that is clinically significant
- Serious infection requiring antibiotics within 2 weeks prior to randomization, including but not limited to infections requiring hospitalization or IV antibiotics- Major surgical procedure within 4 weeks prior to randomization or anticipation of the need for a major surgical procedure during the course of the study other than for diagnosis
- Treatment with investigational therapy within 30 days prior to initiation of study treatment
- Inability to understand the local language(s) for which the Patient Reported Outcome (PRO) questionnaires are available
Exclusion Criteria Related to Study Treatment:
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary (CHO) cells or any component of the atezolizumab formulation
- History of hypersensitivity reactions to paclitaxel or other drugs formulated in the same solvent as paclitaxel (polyoxyethylated castor oil)
- History of autoimmune disease
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan
- Positive test for human immunodeficiency virus
- Active hepatitis B or C
- Active tuberculosis
- Receipt of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to randomization or anticipation that such a live, attenuated vaccine will be required during the study.
- Prior treatment with CD137 agonists, anti-PD-1, or anti-PD-L1 therapeutic antibody or immune checkpoint targeting agents
- Treatment with systemic immunostimulatory agents prior to randomization, as defined in the protocol
- Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to randomization, or anticipated requirement for systemic immunosuppressive medications during the trial. Systemic corticosteroids are allowed as paclitaxel premedication during the trial as defined in the protocol.
- Poor peripheral venous access
- Illicit drug or alcohol abuse within 12 months prior to screening
- Any other serious medical condition or abnormality in clinical laboratory tests that precludes the patient’s safe participation in and completion of the study |
Criterios de exclusión
-Compresión de médula espinal no tratada de forma definitiva con cirugía y/o radioterapia o diagnosticada y tratada previamente, sin evidencia de estabilización clínica de la enfermedad como mínimo durante las 2 semanas previas a la randomización
-Metástasis del sistema nervioso central (SNC) conocida, exceptuando que las sean asintomáticas y estén tratadas, a condición de que se cumplan todos los criterios siguientes:
a.Presentar enfermedad medible fuera del SNC
b.Las metástasis sólo podrán ser lesiones cerebelosas y supratentoriales
c.No podrán requerir tratamiento continuo con corticosteroides para las metástasis del SNC
d.No haber recibido radioterapia estereotáctica en los 7 días previos o radioterapia total del cerebro en los 14 días previos a la randomización
e.No debe haber evidencia de progresión o hemorragia tras completar el tratamiento específico para el SNC
Note:No debe haber evidencia de progresión o hemorragia tras completar el tratamiento específico para el SNC
f.Enfermedad leptomeníngea
g.Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados (Nota: Está permitida la inclusión de pacientes que lleven catéteres permanentes)
h.Dolor relacionado con el tumor no controlado
i-Hipercalcelmia no controlada o clínicamente significativa
-Neoplasias malignas distintas de CMTN en los 5 años previos a la randomización, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte y hayan sido tratadas con intención curativa con el resultado esperado
Criterios de exclusión relacionados con condiciones médicas generales
-Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio
-Evidencia de enfermedades concomitantes significativas, no controladas, que pudieran afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados, incluyendo enfermedades hepáticas significativas
-Enfermedades cardiovasculares significativas, tales como cardiopatías (de clase II o superior) de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los 3 meses previos a la randomización, arritmias inestables o angina de pecho inestable
-Presencia de anomalías en el electrocardiograma (ECG) que sean clínicamente significativas
-Infecciones graves que han requerido antibióticos en las 2 semanas previas a la randomización, incluyendo aunque no exclusivamente, infecciones que requieran hospitalización o antibióticos IV, Procedimientos de cirugía mayor que no sean con fines diagnósticos en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente sean necesarios en el transcurso del estudio.
-Administración de un fármaco en investigación en los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio
-Incapacidad para entender el idioma o los idiomas locales en los que están disponibles los cuestionarios para valorar los resultados percibidos por los pacientes (PRO).
Criterios de exclusión relacionados con el tratamiento del estudio
-Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
- Hipersensibilidad o alergia conocida a biofármacos producidos con células de ovario de hámster chino (CHO) o a cualquiera de los excipientes de la formulación de atezolizumab.
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel o a otros fármacos que contienen el mismo solvente que paclitaxel en su formulación (aceite de ricino polioxietilado
-Antecedentes de enfermedades autoinmunes
-Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos
-Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) (incluyendo neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en el TAC de tórax
-Resultado positivo en la prueba del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
-Infección activa por virus de hepatitis B o C
-Tuberculosis activa.
- Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio
-Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o inhibidores de puntos de control inmunitario
-Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos previo a randomizacion como indica el protocolo
-Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Los corticosteroides sistémicos se permiten como premedicación con paclitaxel durante el ensayo según se define en el protocolo.
-Acceso venoso periférico inadecuado
-Abuso de drogas o alcohol en los 12 meses previos al período de selección,
-Cualquier otra condición médica seria o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, impida la participación segura del paciente en el estudio y su finalización |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. PFS, per RECIST v1.1 criteria |
| 1.PFS, por criterios RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. From randomisation to disease progression or death, whichever occurs first |
| 1.Desde radomizaciónr a la progresión de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. OS
2. 12-month and 18-month OS rates
3. Time to deterioration in Global Health Status/HRQoL
4. PFS rate at 12 months
5. ORR
6. DoR
7. CBR
8. Incidence of anti-therapeutic antibodies (ATAs) during the study relative to the prevalence of ATAs at baseline
9. Serum concentration (Cmin and Cmax) of atezolizumab at specified timepoints
10. Plasma concentration (Cmin and Cmax) of paclitaxel at specified timepoints
11. Incidence and severity of adverse events
12. Change from baseline in targeted vital signs and physical findings
13. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
14. Relationship between PD-L1 protein expression by immunohistochemistry in tumour tissues obtained within 3 months prior to patient randomization, and clinical outcomes |
. OS
2. Tasas de OS de 12 meses y 18 meses
3. Tiempo hasta el deterioro en el estado de salud global / HRQoL
4. Tasa de PFS a los 12 meses
5. ORR
6. DoR
7. CBR
8. Incidencia de anticuerpos anti-terapéuticos (ATA) durante el estudio en relación con la prevalencia de ATA en la línea de base
9. Concentración sérica (Cmin y Cmax) de atezolizumab en determinados puntos
10. Concentración plasmática (Cmin y Cmax) de paclitaxel en determinados puntos de tiempo
11. Incidencia y gravedad de los eventos adversos
12. Cambio de la línea de base en signos vitales específicos y hallazgos físicos
13. Cambio de la línea de base en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico
14. Relación entre la expresión de la proteína PD-L1 por inmunohistoquímica en tejidos tumorales obtenida en los 3 meses previos a la asignación al azar de los pacientes y los resultados clínicos |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From randomisation to death from any cause
2. 12 and 18 months after the first patient randomized
3. From the first day of treatment (Cycle 1, Day 1) until 1 year after treatment discontinuation
4. 12 months after the first patient randomized
5-7. Until the end of the study
8-9. Day 1 of Cycles 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16; thereafter Day 1 of every eight cycles; at treatment discontinuation visit; and 120 days after last dose of atezolizumab
10. Day 1 of Cycles 1 and 3
11. From signing of the informed consent until the end of the study
12-13. From the first day of treatment (Cycle 1, Day 1) until the treatment discontinuation visit; or up to the end of the study if clinically indicated
14. Until the end of the study |
| xxxxxxxxxxxxxxxxx |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 97 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Algeria |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Egypt |
| France |
| Germany |
| Greece |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Morocco |
| Romania |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Slovakia |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
| Vietnam |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The EOS is defined as the date when the last patient, last visit (LPLV) is completed. |
| La TE se define como la fecha en que se completa la última visita del último paciente (UVUP). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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