| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Soft tissue sarcoma (undifferentiated pleomorphic sarcoma, synovial sarcoma, alveolar soft part sarcoma, clear cell sarcoma, angiosarcoma, epithelioid hemangiosarcoma, solitary fibrous tumor and epithelioid sarcomas) or bone sarcoma (osteosarcoma/high grade bone sarcoma, Ewing sarcoma, or dedifferentiated chondrosarcoma), with metastatic/advanced and measurable disease. |
| Sarcoma de partes blandas (sarcoma pleomórfico indiferenciado, sarcoma sinovial, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma de células claras, angiosarcoma, hemangiosarcoma epiteliode, tumor fibrodso solitario y sarcomas epitelioides) o sarcoma óseo (osteosarcoma/sarcoma de hueso de alto grado, sarcoma de Ewing, o condrosarcoma desdiferenciado), con enfermedad metastática/avanzada y medible. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Soft tissue sarcoma or bone sarcoma |
| Sarcoma de partes blandas o sarcoma óseo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of the sunitinib plus nivolumab combination as measured by the progression-free survival rate (PFSR) at 6 months in patientswith advanced soft tissue and bone sarcomas. |
| Evaluar la eficacia de la combinación de sunitinib y nivolumab medida como la tasa de supervivencia libre de progresión (TSLP) a los 6 meses en pacientes con sarcomas de partes blandas y óseos avanzados. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate overall survival (OS).
- To determine the objective response rate (ORR).
- To evaluate efficacy according to immune-related response.
- To evaluate efficacy according to Choi response.
- To evaluate the safety profile according to CTCAE 4.0.
- To evaluate the outcome of post protocol treatments. |
- Evaluar la supervivencia global (SG).
- Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO).
- Evaluar la eficacia según respuesta relacionada con el sistema inmune.
- Evaluar la eficacia según respuesta Choi.
- Evaluar el perfil de seguridad según CTCAE 4.0.
- Evaluar el resultado de los tratamientos posteriores al protocolo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Translational research: Soft Tissue Sarcoma and Bone Sarcoma |
| Investigación traslacional: Sarcoma de partes blandas y sarcoma óseo |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must provide written informed consent prior to performance of study-specific procedures and must be willing to comply with treatment and follow-up. Informed consent must be obtained prior to start of the screening process. Procedures conducted as part of the patient’s routine clinical management (e.g. blood count, imaging tests, etc.) and obtained prior to signature of informed consent may be used for screening or baseline purposes as long as these procedures are conducted as specified in the protocol.
2. Age: 18-80 years.
3. Histologic diagnosis of soft tissue sarcoma (undifferentiated pleomorphic sarcoma, synovial sarcoma, alveolar soft part sarcoma, clear cell sarcoma, angiosarcoma, epithelioid hemangiosarcoma, solitary fibrous tumor and epithelioid sarcomas) or bone sarcoma (osteosarcoma/high grade bone sarcoma, Ewing sarcoma or dedifferentiated chondrosarcoma) confirmed by central pathology review. Mandatory paraffin embedded tumor blocks must be provided for all subjects without exception for biomarker analysis before treatment (first biopsy) and at end of month 3 or earlier (second biopsy).
4. Metastatic/advanced disease in progression in the last 6 months.
5. Patients have previously received at least anthracyclines.
6. Measurable disease according to RECIST 1.1 criteria.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0-1.
8. Adequate hepatic, renal, cardiac, and hematologic function.
9. Laboratory tests as follows:
- Absolute neutrophil count ≥ 1,200/mm³
- Platelet count ≥ 100,000/mm³
- Bilirubin ≤ 1.5 mg/dL
- PT and INR ≤ 1.5
- AST and ALT ≤ 2.5 times upper limit of normal
- Creatinine ≤ 1.5 mg/dL
- Calcium ≤ 12 mg/dL
- Blood glucose < 150 mg/dL
10. Left ventricular ejection fraction ≥ 50% by echocardiogram or MUGA scan.
11. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to enrollment and agree to use birth control measures during study treatment and for 5 months after its completion. Patients must not be pregnant or nursing at study entry. Women/men of reproductive potential must have agreed to use an effective contraceptive method. |
1. Los pacientes deben dar el consentimiento informado antes de llevar a cabo los procedimientos específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento informado se debe obtener antes de empezar con el proceso de screening. Los procedimientos hechos como parte de la práctica clínica rutinaria del paciente (ej. Recogida de sangre, test de imagen, etc.) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado pueden utilizarse para el screening o los objetivos de la etapa basal, siempre y cuando estos procedimientos se lleven a cabo como se especifica en el protocolo.
2. Edad: 18-80 años.
3. Diagnóstico histológico de sarcoma de partes blandas (sarcoma pleomórfico indiferenciado, sarcoma sinovial, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma de células claras, angiosarcoma, hemangiosarcoma epiteliode, tumor fibroso solitario y sarcomas epitelioides) o sarcoma óseo (osteosarcoma/ sarcoma de hueso de alto grado, sarcoma de Ewing, o condrosarcoma desdiferenciado), confirmado por revisión patológica central. Los bloques de tumor en parafina obligatorios deben aportarse para todos los pacientes sin excepción para análisis de biomarcadores antes del tratamiento (primera biopsia) y al final del mes 3 o antes (segunda biopsia).
4. Enfermedad metastática/avanzada en progresión en los últimos 6 meses.
5. Pacientes que hayan recibido previamente al menos antraciclinas.
6. Enfermedad medible según criterios RECIST 1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status de 0-1.
8. Adecuada función hepática, renal, cardiaca y hematológica.
9. Test de laboratorio de la siguiente manera:
- Recuento de neutrófilos absolutos ≥ 1.200/mm3
- Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
- Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
- PT e INR ≤ 1,5
- AST y ALT ≤ 2,5 veces límite superior de la normalidad
- Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
- Calcio ≤ 12 mg/dL
- Glucosa en sangre < 150 mg/dL
10. Fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 50% por ecocardiograma o escáner MUGA.
11. Mujeres en edad de tener hijos deben de tener un test de embarazo de sangre u orina negativo dentro de las 24 horas antes de la inclusión y tienen que estar de acuerdo con el uso de métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio y por 7 meses después de su terminación. Las pacientes no pueden estar embarazadas ni amamantando a la entrada en el estudio. Mujeres y hombres con potencial reproductivo deben estar de acuerdo con el uso de métodos anticonceptivos |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Three or more previous lines of chemotherapy for the advanced disease.
2. Previous antiangiogenic agent, anti-programmed death-1 (PD-1), anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 or anti CTLA-4 antibody.
3. Prior immune-related adverse event (Grade 3 or higher immune-related pneumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopathy) with prior immunotherapy (e.g. cancer vaccine, cytokine, etc.).
4. Active, known or suspected autoimmune disease.
5. A condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease. 6. Uncontrolled intercurrent illness including (not limited to): symptomatic congestive heart failure (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), unstable angina pectoris or coronary angioplasty, or stenting within 24 weeks prior to registration, unstable cardiac arrhythmia (ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE version 4.0 Grade >= 2), known psychiatric illness that would limit study compliance, intra-cardiac defibrillators, known cardiac metastases, or abnormal cardiac valve morphology (>= Grade 3).
7. Positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection. 8. Other disease or illness within the past 6 months, including any of the following:
- Myocardial infarction
- Severe or unstable angina
- Coronary or peripheral artery bypass graft
- Symptomatic congestive heart failure
- Cerebrovascular accident or transient ischemic attack
- Pulmonary embolism
9. Evidence of a bleeding diathesis.
10. Ongoing cardiac dysrhythmias > Grade 2. 11. Uncontrolled hypertension, defined as blood pressure > 150/100 mm Hg despite optimal medical therapy. 12. Psychiatric illness or social situation that would preclude study compliance. 13. Pre-existing thyroid abnormality, defined as abnormal thyroid function tests despite medication. 14. Prolonged QTc interval (i.e., QTc > 450 msec for males or QTc > 470 msec for females) on baseline ECG. 15. Hemorrhage ≥ Grade 3 in the past 4 weeks.
16. History of allergy to study drug components. |
1. Tres o más líneas de quimioterapia previas para la enfermedad avanzada.
2. Agente antiangiogénico previo, anti-programmed death-1 (PD-1), anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 o anticuerpo anti CTLA-4. 3. Antecedente de acontecimiento adverso relacionado con el sistema inmune (neumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopatía relacionadas con el sistema inmune de grado 3 o superior) con inmunoterapia previa (por ejemplo, vacuna contra el cáncer, citoquina, etc.).
4. Enfermedad autoinmune activa, conocida o bajo sospecha. 5. Una condición que requiera tratamiento sistémico con corticoides (>10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días antes de la administración del fármaco en estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis adrenales de reemplazo > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Enfermedad intercurrente no controlada incluyendo (no limitada a): insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (ICC) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina de pecho inestable o angioplastia coronaria, o stent en las 24 semanas previas al registro, arritmia cardíaca inestable (disritmias cardiacas en curso según NCI CTCAE versión 4.0 Grado >=2), enfermedad psiquiátrica conocida que limitaría el cumplimiento del estudio, desfibriladores intra cardíacos, metástasis cardíacas conocidas o morfología valvular cardiaca anormal (>= Grado 3).
7. Test positivo del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (Anticuerpo HCV) que indica infección crónica o aguda.
8. Otra enfermedad en los últimos 6 meses, incluyendo cualquiera de las siguientes:
- Infarto de miocardio
- Angina severa o inestable
- Injerto de marcapasos en arteria coronaria o periférica
- Fallo cardíaco congestivo sintomático
- Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
- Embolismo pulmonar
9. Evidencia de una diátesis hemorrágica.
10. Disritmias cardiacas en curso < Grado 2.
11. Hipertensión incontrolada, definida como presión arterial >150/100 mmHg a pesar de una óptima terapia médica.
12. Enfermedad psiquiátrica o situación social que no permitiría cumplimiento del estudio.
13. Preexistencia de anormalidades del tiroides, definidas como pruebas anormales de la función tiroidea a pesar de la medicación.
14. Intervalo QTc prolongado (QTc > 450 ms para hombres o QTc > 470 ms para
mujeres) en el ECG basal.
15. Hemorragia ≥ Grado 3 en las 4 semanas previas.
16. Historial de alergia a los componentes de la medicación de estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival rate (PFSR): Efficacy measured by the PFSR at 6 months according to RECIST 1.1. PFSR at 6 months is defined as the percentage of patients who did not experience progression or death due to any cause since the first dose of experimental treatment until month 6 after treatment initiation. |
| Tasa de supervivencia libre de progresión (TSLP): Eficacia medida por la TSLP a los 6 meses según RECIST 1.1. TSLP a los 6 meses se define como el porcentaje de pacientes que no experimentaron progresión o muerte debida a cualquier causa desde la primera dosis del tratamiento experimental hasta el mes 6 después del inicio del tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 6 months |
| A los 6 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival (OS): OS is defined as the time between the date of first dose and the date of death due to any cause. OS will be censored on the last date a subject was known to be alive.
- Objective Response Rate (ORR): ORR is defined as the number of subjects with a Best Overall Response (BOR) of Complete Response (CR) or Partial Response (PR) divided by the number of response evaluable subjects (according to RECIST 1.1 criteria).
- Efficacy measured through immune-related response criteria.
- Efficacy measured through tumor response according to Choi criteria. The evaluation criteria will be based on the identification of target lesions in baseline and their follow-up until tumor progression.
- Safety profile of the experimental treatment, through assessment of adverse event type, incidence, severity, time of appearance, related causes, as well as physical explorations and laboratory tests. Toxicity will be graded and tabulated by using CTCAE 4.0.
- Clinical outcomes of post protocol treatments assessed by observation of such treatments in follow-up stage. |
- Supervivencia global (SG): La SG se define como el tiempo entre la fecha de la primera dosis y la fecha de muerte por cualquier causa. La SG se censurará en la última fecha en la que se supo que el paciente estaba vivo.
- Tasa de respuesta objetiva (TRO): TRO se define como el número de sujetos con mejor respuesta global de Respuesta Completa (RC) o Respuesta Parcial (RP) dividido por el número de sujetos evaluables por la respuesta (según criterios RECIST 1.1).
- Eficacia medida mediante criterios de respuesta relacionados con el sistema inmune.
- Eficacia medida mediante la respuesta del tumor según criterios Choi. Los criterios de evaluación se basarán en la identificación de las lesiones diana en el tiempo basal y su seguimiento hasta la progresión del tumor.
- Perfil de seguridad del tratamiento experimental, mediante la evaluación del acontecimiento adverso: tipo, incidencia, gravedad, tiempo de aparición, causas relacionadas, así como las exploraciones físicas y las pruebas de laboratorio. La toxicidad se clasificará y tabulará utilizando CTCAE 4.0.
- Los resultados clínicos de los tratamientos posteriores al protocolo serán evaluados mediante observación de tales tratamientos en la fase de seguimiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Overall survival (OS): At 2 years
- Objective Response Rate (ORR): Every 3 months
- Efficacy measured through immune-related response criteria: At the end of treatment
- Efficacy measured through tumor response according to Choi criteria: Every 3 months
- Safety profile: At the end of treatment
- Clinical outcomes: During follow-up |
- Supervivencia global (SG): A los 2 años
- Tasa de respuesta objetiva (TRO): Cada 3 meses
- Eficacia medida mediante criterios de respuesta relacionados con el sistema inmune: Al final del tratamiento
- Eficacia medida mediante la respuesta del tumor según criterios Choi: Cada 3 meses
- Perfil de seguridad: Al final del tratamiento
- Resultados clínicos: Durante el seguimiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered closed from a normative point of view after data on primary and secondary variables are sufficiently prepared for its initial publication. |
| El estudio se considerará cerrado desde un punto de vista normativo después de que los datos relacionados con las variables principales y secundarias estén lo suficientemente preparados para su publicación inical |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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