| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active Lupus Nephritis |
| Nefritis lúpica activa |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lupus Nephritis |
| Nefritis Lúpica |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of Orelvo (voclosporin) compared with placebo in achieving renal response after 24 weeks of therapy in subjects with active lupus nephritis (LN) |
| •Evaluar la eficacia de Orelvo (voclosporina), frente al placebo, en la consecución de la respuesta renal tras 24 semanas de tratamiento en sujetos con nefritis lúpica activa |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety, tolerability, and efficacy of Orelvo over 52 weeks compared with placebo in subjects with active LN |
| •Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de Orelvo a lo largo de 52 semanas, en comparación con placebo, en sujetos con nefritis lúpica activa |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Written informed consent before any study specific procedures are performed.
• Male or female subjects with a minimum age of 18 (or legal age of consent if >18 years) to 75 years of age, inclusive, at the time of screening (Visit 1).
• Previous diagnosis of SLE according to the American College of Rheumatology criteria
• Subjects with evidence of active nephritis, defined as follows:
- Kidney biopsy result within 2 years prior to screening indicating Class III, IV-S or IV G (alone or in combination with Class V) LN with a doubling or greater increase of UPCR within the last 6 months to a minimum of ≥1.5 mg/mg at screening.
OR
- Kidney biopsy result within 6 months prior to screening indicating Class III, IV S or IV-G (alone or in combination with Class V) LN with a UPCR of ≥1.5 mg/mg at screening.
OR
- Kidney biopsy result within 6 months prior to screening indicating Class V LN and a UPCR of ≥2 mg/mg at screening.
A biopsy can be performed during screening, if not available. The above criteria must be fulfilled at baseline.
• In the opinion of the Investigator, subject requires high-dose corticosteroids and immunosuppressive therapy.
• Subject is willing to take oral MMF for the duration of the study, either by continuing current MMF therapy or by initiating it on or before the Baseline Visit.
• Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test at baseline. Two effective forms of contraception must be used simultaneously unless abstinence is the chosen method. Subjects must use effective contraception during the study |
1. Consentimiento informado por escrito antes de la práctica de cualquier procedimiento del estudio.
2. Sujetos de ambos sexos con como mínimo 18 (o de mayoría legal para otorgar su consentimiento si aquella es >18 años) a 75 años de edad, ambos extremos incluidos, en el momento de los exámenes de Selección (Visita 1).
3. Diagnóstico previo de lupus eritematoso sistémico según los criterios del American College of Rheumatology.
4. Evidencia de nefritis activa, definida como:
Biopsia renal practicada en los 2 años previos a la selección que muestra nefritis lúpica de Clase III, IV S o IV-G (sola o en combinación con Clase V) con aumento de al menos el doble del cociente proteínas/creatinina en orina en los 6 últimos meses a como mínimo ≥1,5 mg/mg en la selección.
O BIEN
Biopsia renal practicada en los 6 meses previos a la selección que muestra nefritis lúpica de Clase III, IV S o IV-G (sola o en combinación con Clase V) y un cociente proteínas/creatinina en orina ≥1,5 mg/mg en la selección.
O BIEN
Biopsia renal practicada en los 6 meses previos a la selección que muestra nefritis lúpica de Clase V y un cociente proteínas/creatinina en orina ≥2 mg/mg en la selección.
Si no se dispone del resultado de una biopsia previa, ésta puede practicarse durante la selección. Deberán cumplirse los criterios anteriores en el momento basal.
5. En opinión del Investigador, el sujeto precisa corticosteroides a dosis altas y tratamiento inmunosupresor.
6. El sujeto está de acuerdo en tomar MMF oral durante el estudio, ya sea continuando su tratamiento actual con MMF o iniciándolo en o antes de la Visita Basal.
7. Las mujeres potencialmente fértiles deberán arrojar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en la selección y también en una prueba de embarazo en orina en el momento basal. Deberán utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos efectivos, salvo si el método elegido fuera la abstinencia. Deberán mantener una anticoncepción efectiva durante el estudio |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Subjects unable or unwilling to give written informed consent and/or to comply with study procedures.
• Estimated glomerular filtration rate (eGFR) as calculated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation of ≤45 mL/minute/1.73 m2 at screening confirmed before randomization.
• Currently taking or known need for any of the medications listed in protocol Section 7.8, Prohibited Therapy and Concomitant Treatment at screening or during the study. This includes prohibited medications prior to screening as specified in protocol Section 7.8.1, Prohibited Medications.
• Currently requiring renal dialysis (hemodialysis or peritoneal dialysis) or expected to require dialysis during the study period.
• A previous kidney transplant or planned transplant within study treatment period.
• Any known hypersensitivity or contraindication to MMF, mycophenolic acid, cyclosporine, corticosteroids or any components of these drug products.
• Current or medical history of:
- Congenital or acquired immunodeficiency.
- In the opinion of the Investigator, clinically significant drug or alcohol abuse within 2 years prior to screening.
- Malignancy within 5 years of screening, with the exception of basal and squamous cell carcinomas treated by complete excision. Subjects with cervical dysplasia that is cervical intraepithelial neoplasia 1, but have been treated with conization or loop electrosurgical excision procedure and have had a normal repeat Papanicolaou test are allowed.
- Lymphoproliferative disease or previous total lymphoid irradiation.
- Severe viral infection (e.g., cytomegalovirus, hepatitis B virus, hepatitis C virus) within 3 months of screening; or known HIV infection. Severe viral infection is defined as active disease requiring antiviral therapy.
- Active tuberculosis (TB), or known history of TB/evidence of old TB if not taking prophylaxis with isoniazid (see protocol Section 9.2.1, Screening Visit Procedures).
• Other known clinically significant active medical conditions, such as:
- Severe cardiovascular disease including congestive heart failure, history of cardiac dysrhythmia or congenital long QT syndrome. QT interval duration corrected for heart rate using method of Fridericia exceeding 480 msec in the presence of a normal QRS interval (<110 msec) at time of screening will result in exclusion.
- Liver dysfunction (aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, or bilirubin ≥2.5 times the upper limit of normal) at screening and, if abnormal at screening, then confirmed that the levels have returned to <2.5 times upper limit of normal before randomization.
- Chronic obstructive pulmonary disease or asthma requiring oral steroids.
- Bone marrow insufficiency unrelated to active SLE (according to Investigator judgment) with white blood cell count <2,500/mm3; absolute neutrophil count <1.3 × 10(3)/μL; thrombocytopenia (platelet count <50,000/mm3).
- Active bleeding disorders.
- Current infection requiring IV antibiotics.
• Any overlapping autoimmune condition for which the condition or the treatment of the condition may affect the study assessments or outcomes (e.g., scleroderma with significant pulmonary hypertension; any condition for which additional immunosuppression is indicated). Overlapping conditions for which the condition or treatment is not expected to affect assessments or outcomes (e.g., Sjögren’s syndrome) are not excluded.
• No vaccines using live organisms, virus or bacterial, are allowed during screening and while taking the study treatment.
• Other major physical or psychiatric illness or major traumatic injury within 6 months prior to screening that may affect study conduct or interfere with study assessments or outcome.
• Any other medical condition which, in the Investigator’s judgment, may be associated with increased risk to the subject or may interfere with study assessments or outcomes.
• Subjects who are pregnant, breast feeding or, if of childbearing potential, not using adequate contraceptive precautions.
• Participation in another interventional clinical study within 4 weeks prior to screening and/or receipt of investigational drugs within 4 weeks or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to screening.
• Subjects randomized and treated in a previous voclosporin clinical study. |
1. Sujetos que no pueden o no desean otorgar su consentimiento informado por escrito y/o cumplir con los procedimientos del estudio.
2. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), según la ecuación del estudio Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, ≤45 mL/minuto/1,73 m2 en la selección y confirmada antes de la aleatorización.
3. En tratamiento actual o con previsión de necesitar cualquiera de los medicamentos listados en la Sección 7.8, Prohibited Therapy and Concomitant Treatment en la selección o durante el estudio. Ello incluye los medicamentos prohibidos antes de la selección que se especifican en la Sección 7.8.1, Prohibited Medications.
4. Sometidos actualmente a diálisis renal (hemodiálisis o diálisis peritoneal) o previsión de precisarla durante el periodo del estudio.
5.Trasplante renal previo o programado durante el periodo de tratamiento del estudio.
6.Hipersensibilidad o contraindicación conocidas a MMF, ácido micofenólico, ciclosporina, corticosteroides o cualquier componente de dichos medicamentos.
7.Presentación actual o antecedentes de:
•Inmunodeficiencia congénita o adquirida.
•En opinión del Investigador, abuso de drogas o alcohol clínicamente importante en los 2 años previos a la selección.
•Neoplasia maligna en los 5 años previos a la selección, con la excepción del carcinoma cutáneo de células basales o escamosas sometido a resección completa. Se permiten las pacientes con displasia cervical consistente en neoplasia cervical intraepitelial 1 sometidas a conización o resección electro-quirúrgica con asa y con prueba de Papanicolau repetidamente normal.
•Enfermedad linfoproliferativa o irradiación linfoide total previa.
•Infección vírica severa (por ejemplo, citomegalovirus, virus de la hepatitis B o C) en el plazo de los 3 meses previos a la selección; o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana. Se define como infección vírica severa la enfermedad activa que precisa tratamiento antiviral.
•Tuberculosis (TB) activa, o antecedentes de TB/evidencia de TB antigua que no está recibiendo profilaxis con isoniazida (véase la Sección 9.2.1, Screening Visit Procedures).
8.Presencia conocida de otras enfermedades activas clínicamente importantes, como:
•Enfermedad cardiovascular severa, tal como: insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de arritmia cardíaca o síndrome de QT largo congénito. Será motivo de exclusión una duración del intervalo QT, con corrección según la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia, superior a 480 ms en presencia de un intervalo QRS normal (<110 ms) en el momento de la selección.
•Disfunción hepática (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o bilirrubina ≥2,5 veces el límite superior de la normalidad) en la selección. Si los resultados fueran anormales en la selección, será preciso confirmar que han vuelto a <2,5 veces el límite superior de la normalidad antes de la aleatorización.
•Enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma que precisen corticosteroides orales.
•Insuficiencia de médula ósea no debida a lupus eritematoso sistémico activo (en opinión del Investigador), con: recuento de leucocitos <2.500/mm3; recuento absoluto de neutrófilos <1,3 × 103/μL; trombocitopenia (recuento de plaquetas <50.000/mm3).
•Trastornos hemorrágicos activos.
•Infección actual que precisa antibióticos IV.
9.Todo proceso autoinmunitario subyacente cuyo estado o tratamiento pueda afectar a las evaluaciones o resultados del estudio (por ejemplo, esclerodermia con hipertensión pulmonar significativa; todo proceso en el que se precise una inmunosupresión adicional). No serán motivo de exclusión los procesos subyacentes cuyo estado o tratamiento no es de esperar que afecten a las evaluaciones o resultados del estudio (por ejemplo, síndrome de Sjögren).
10.No se permiten las vacunas con gérmenes vivos, ya sean víricas o bacterianas, durante la selección y durante el tratamiento del estudio.
11.Otra enfermedad física o psiquiátrica importante o traumatismo severo en los 6 meses previos a la selección que pueda afectar al desarrollo del estudio o interferir con sus evaluaciones o resultados.
12.Cualquier otro proceso médico que, en opinión del Investigador, pueda suponer un mayor riesgo para el sujeto o interferir con las evaluaciones o resultados del estudio.
13.Pacientes que estén embarazadas o lactando o que, si son potencialmente fértiles, no utilizan unas medidas anticonceptivas adecuadas.
14.Participación en otro estudio clínico de intervención en el plazo de las 4 semanas previas a la selección y/o tratamiento con fármacos experimentales en el plazo de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (eligiéndose el mayor de estos plazos) antes de la selección.
15.Sujetos aleatorizados y tratados en otro estudio clínico previo con voclosporina. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Renal response at Week 24 will be adjudicated by the Clinical Endpoints Committee based on the following parameters:
• UPCR of ≤0.7 mg/mg, and
• eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 or no confirmed decrease from baseline in eGFR of >20%, and
• Received no rescue medication for LN (see protocol Section 7.8, Prohibited Therapy and Concomitant Treatment), and
• Received ≤10 mg/day prednisone from Weeks 16 through 24.
Subjects who withdraw from the study prior to the Week 24 assessment will be defined as non responders. |
Respuesta renal en la Semana 24, clasificada por el Clinical Endpoints Committee de acuerdo a los siguientes parámetros:
•Cociente proteínas/creatinina en orina ≤0,7 mg/mg, y
•Tasa de filtración glomerular estimada ≥60 mL/min/1,73 m2 o ausencia de una disminución confirmada de la tasa de filtración glomerular estimada >20% frente al basal, y
•No recibir medicación de rescate por la nefritis lúpica (véase la Sección 7.8, Prohibited Therapy and Concomitant Treatment), y
•Recibir ≤10 mg/día de prednisona desde las Semanas 16 a 24.
Los sujetos que se retiren del estudio antes de las evaluaciones de la Semana 24 se calificarán como no respondedores. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to UPCR of ≤0.7 mg/mg.
• Partial renal response as defined by 50% reduction from baseline in UPCR at Weeks 24 and 52.
• Time to 50% reduction in UPCR from baseline.
• Renal response at Week 52 (based on definition of primary endpoint).
• Duration of UPCR ≤0.7 mg/mg.
• Change from baseline in UPCR at each time point.
• Change from baseline in serum creatinine, urine protein, and eGFR.
• Change from screening in immunology parameters (complement 3 (C3), C4, and anti double-stranded DNA).
• Renal response with low-dose steroids (defined as renal response in the presence of corticosteroids of ≤2.5 mg between Weeks 16 to 24 and Weeks 36 to 52).
• Change from baseline in health-related quality of life at Weeks 12, 24, and 52.
• Health Resource Utilization at Weeks 24 and 52.
• Change from baseline in the Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity (SELENA-SLEDAI) Index score at Weeks 24 and 52. |
•Tiempo hasta un cociente proteínas/creatinina en orina ≤0,7 mg/mg; y
•Respuesta renal parcial, definida como una reducción del cociente proteínas/creatinina en orina del 50% frente al basal en las Semanas 24 y 52.
•Tiempo hasta una reducción del cociente proteínas/creatinina en orina del 50% frente al basal.
•Respuesta renal en la Semana 52 (basada en la definición del criterio de valoración principal).
•Duración del cociente proteínas/creatinina en orina ≤0,7 mg/mg.
•Cambio frente al basal del cociente proteínas/creatinina en orina en cada punto de tiempo.
•Cambio frente al basal en los valores de creatinina sérica, proteínas en orina y tasa de filtración glomerular estimada.
•Cambio frente a la selección en los parámetros inmunológicos (complemento 3 (C3), C4 y anti ácido desoxirribonucleico bicatenario).
•Respuesta renal con corticosteroides a dosis bajas (definida como la respuesta renal en presencia de dosis de corticosteroides ≤2,5 mg entre las Semanas 16 a 24 y Semanas 36 a 52).
•Cambio frente al basal en la calidad de vida relacionada con la salud en las Semanas 12, 24 y 52.
•Utilización de recursos sanitarios en las Semanas 24 y 52.
•Cambio frente al basal en la puntuación del Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity (SELENA-SLEDAI) Index en las Semanas 24 y 52. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 24 and 52 |
| semanas 24 y 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belarus |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Croatia |
| Dominican Republic |
| Guatemala |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| Peru |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Spain |
| Sri Lanka |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Vietnam |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
