| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| chronic heart failure with preserved ejection fraction (LVEF equal or above 45%) |
| Insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección conservada (FEVI >= 45 %) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| chronic heart failure with preserved ejection fraction |
| Insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección conservada |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008908 |
| E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Find the optimal dose of neladenoson bialanate for the Phase III trial by detecting and characterizing a significant dose-response relationship in the primary efficacy endpoint, absolute change from baseline in 6-minute walking distance (6MWD) at 20 weeks, in patients with chronic heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), and by characterizing the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of the compound when given in addition to appropriate therapy for specific co-morbidities |
| Determinar la dosis óptima de bialanato de neladenosón para el estudio de fase III mediante la detección y evaluación de una relación dosis-respuesta significativa en el criterio principal de valoración, la variación absoluta respecto al periodo basal en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) a las 20 semanas, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección conservada (IC-FEc), mediante la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y los efectos farmacodinámicos del compuesto cuando se administra junto al tratamiento adecuado para comorbilidades específicas |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| An exploratory objective is to further assess pharmacokinetic parameters and blood and urine biomarkers. |
Un objetivo exploratorio es evaluar los parámetros farmacocinéticos y los
biomarcadores en sangre y orina. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men or women aged 45 years and older
2. Diagnosis of chronic heart failure (CHF), NYHA class II-IV (without evidence of a non-cardiac explanation for dyspnea), LVEF ≥ 45% assessed by any imaging modality (e.g. echocardiography, cardiac magnetic resonance, cine levocardiography) within the previous 6 months with no significant change in clinical status suggesting potential for deterioration in ejection fraction.
3. In the 6 months prior to run-in:
a) Requirement of treatment with a diuretic
AND
b) Elevated natriuretic peptides, defined as one of:
o BNP ≥ 75 pg/mL or NT-proBNP ≥ 300 pg/mL (sinus rhythm)
o BNP ≥ 200 pg/mL or NT-proBNP ≥ 900 pg/mL (atrial fibrillation)
AND
c) At least one of the following:
o LA enlargement (LA diameter ≥ 3.9 cm, LA volume ≥ 55 mL,
LAVI ≥ 29 mL/m2, or LAA ≥ 20 cm2) (assessed by local imaging)
o LV hypertrophy (septal or posterior wall thickness ≥ 1.1 cm) (local imaging)
o Elevated filling pressures (invasive assessment) at rest (PAWP ≥ 20 mmHg or LVEDP ≥ 15 mmHg) or with exercise (PAWP ≥ 25 mmHg) (historical records)
4. 6MWD ≥ 100 m and ≤ 550 m at Visit 2 (baseline)
5. Written informed consent signed before any study-specific procedure |
1. Pacientes de ambos sexos de 45 años en adelante
2. Diagnóstico de insuficiencia cardíaca crónica (ICC), clase II-IV de la NYHA (sin evidencia de explicación no cardíaca para la disnea), FEVI >= 45 % evaluada mediante cualquier técnica de diagnóstico por imagen (p. ej., ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca, cinerradiografía, levocardiografía) en los 6 meses anteriores sin cambios significativos en el estado clínico que sugieran un posible deterioro de la fracción de eyección.
3. En los 6 meses anteriores al período de preinclusión:
a) Necesidad de tratamiento con un diurético
Y
b) Péptidos natriuréticos elevados, definidos de una de las siguientes maneras:
o BNP >= 75 pg/ml o NT-proBNP >= 300 pg/ml (ritmo sinusal)
o BNP >= 200 pg/ml o NT-proBNP >= 900 pg/ml (fibrilación auricular)
Y
c) Al menos una de las siguientes circunstancias:
o Agrandamiento de AI (diámetro de AI >= 3,9 cm, volumen de AI >= 55 ml, IVAI >= 29 ml/m2, o AAI >= 20 cm2) (evaluado por diagnóstico por imagen local)
o Hipertrofia de VI (grosor de pared septal o posterior >= 1,1 cm) (diagnóstico por imagen local)
o Presiones de llenado elevadas (evaluación invasiva) en reposo (presión de enclavamiento pulmonar (PAWP) >= 20 mmHg o presión telediastólica VI (LVEDP) >= 15 mmHg) o con ejercicio (presión de enclavamiento pulmonar (PAWP) >= 25 mmHg) (registros históricos)
4. PM6M >= 100 m y <= 550 m en la visita 2 (período basal)
5. Consentimiento informado por escrito firmado antes de que se realice cualquier procedimiento específico del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Acute decompensated heart failure (defined as acute exacerbation of HF that may require IV therapy with diuretics, vasodilators or inotropic drugs and / or mechanical support) within the past 4 weeks
2. Initiation or dose modification of cardiovascular pharmacological therapy within the past 2 weeks (dose modification of pre-existing diuretic / anticoagulant medication is allowed based on patient-specific needs)
3. Inability to exercise: wheelchair / scooter / walker dependent; dependent on supplemental oxygen
4. HF is not the primary factor limiting activity as indicated by the patient affirming #1, #2 or #3 of the following questionnaire:
My ability to be active is most limited by:
#1 - Joint, foot, leg, hip or back pain
#2 - Unsteadiness or dizziness impairing daily mobility
#3 - Lifestyle, weather, or I just don’t like to be active
5. Previous diagnosis of HFrEF (LVEF < 40%)
6. Known clinically significant persistent coronary ischemia (based on medical history, a preexisting or a recent clinical stress test)
7. Occurrence of any of the following within 3 months:
o Clinically evident myocardial infarction
o Hospitalization for unstable angina
o Stroke or transient ischemic attack
o Coronary artery bypass graft (CABG)
o Percutaneous coronary intervention (PCI)
o Implantation of a cardiac resynchronization therapy device (CRTD)
o Major surgery (that could interfere with patients’ ability to exercise)
8. PCI, CABG or implantation of a CRTD planned between randomization and end of study
9. Sustained systolic blood pressure ≤ 90 mmHg and / or signs and symptoms of hypotension prior to randomization
10. Sustained systolic blood pressure ≥ 160 mmHg prior to randomization
11. Sustained bradycardia with heart rate < 50 beats/minute or tachycardia with heart rate > 100 beats/minute prior to randomization
12. Known clinically relevant ventricular arrhythmias (sustained ventricular tachycardia, ventricular flutter or fibrillation) within 3 months prior to randomization based on either medical history or device generated data (if applicable)
13. Clinically relevant permanent or intermittent AV-block > grade II in patients without a permanent pacemaker or ICD / CRTD
14. Severe uncorrected valvular heart disease
15. Listing for heart transplantation and / or anticipated implantation of a ventricular assist device
16. Severe pulmonary disease with any of the following:
o Requirement of continuous (home) oxygen or
o History of chronic obstructive pulmonary disease ≥ GOLD III
o Use of systemic corticosteroids
17. Asthma bronchiale with any of the following:
o Symptoms not well-controlled within the past 6 months or
o Ever intubated or in an intensive care unit for asthma
18. Anemia with hemoglobin < 10 g/dL within 3 months prior to randomization. If several values are available the latest result should be used.
19. Body mass index (BMI) > 45 kg/m2 at randomization
20. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2 calculated by Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula within 3 months prior to randomization (see Appendix 16.1). If several values are available the latest result should be used.
21. Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh B or C (see Appendix 16.2), or any of the following:
o Primary biliary cirrhosis (PBC)
o Primary sclerosing cholangitis
o PBC-autoimmune hepatitis overlap syndrome
22. Concomitant use of any of the following therapy that cannot be discontinued:
o Moderate or strong CYP3A4 inhibitors (Of note: grapefruit is a strong CYP3A4 inhibitor)
o CYP3A4 inducers
o Strong CYP2C8 inhibitors (Of note: clopidogrel is a strong CYP2C8 inhibitor)
o Theophylline
o Drugs having significant pre-systemic clearance via UGT1A1 in the intestine
Respective substances must be stopped at least 7 days before randomization. |
1. Insuficiencia cardíaca descompensada aguda (definida como exacerbación aguda de la IC que puede requerir tratamiento i.v. con diuréticos, vasodilatadores o fármacos inotrópicos y/o apoyo mecánico) en las 4 semanas anteriores
2. Inicio o modificación de la dosis de tratamiento farmacológico cardiovascular en las 2 semanas anteriores (se permite la modificación de la dosis de medicación diurética o anticoagulante preexistente según las necesidades específicas del paciente)
3. Incapacidad para hacer ejercicio: dependiente de silla de ruedas / scooter / andador; dependiente de oxigenoterapia
4. La IC no es el principal factor limitador de actividad, como indica el paciente al afirmar los números 1, 2 o 3 del siguiente cuestionario:
Mi capacidad para estar activo está limitada sobre todo por:
#1 - Dolor de articulaciones, pies, piernas, cadera o espalda
#2 - Inestabilidad o mareos que limitan la movilidad cotidiana
#3 - Estilo de vida, clima o simplemente no me gusta estar activo
5. Diagnóstico previo de IC-FEr (FEVI < 40 %)
6. Cardiopatía isquémica clínicamente significativa conocida persistente (según los antecedentes médicos o una prueba de esfuerzo previa o reciente)
7. Aparición de cualquiera de las siguientes afecciones en los 3 meses previos:
o Infarto de miocardio clínicamente evidente
o Hospitalización por angina de pecho inestable
o Ictus o accidente isquémico transitorio
o Cirugía de bypass coronario
o Intervención coronaria percutánea (ICP)
o Implantación de un dispositivo de terapia de resincronización cardíaca (TRC)
o Cirugía mayor (que podría afectar a la capacidad de hacer ejercicio de los pacientes)
8. Previsión de ICP, cirugía de bypass coronario o implantación de un dispositivo de TRC entre la aleatorización y el final del estudio
9. Presión arterial sistólica sostenida <= 90 mmHg y/o signos y síntomas de hipotensión antes de la aleatorización
10. Presión arterial sistólica sostenida >= 160 mmHg antes de la aleatorización
11. Bradicardia sostenida con una frecuencia cardíaca < 50 latidos/minuto o taquicardia con una frecuencia cardíaca > 100 latidos/minuto antes de la aleatorización
12. Arritmias ventriculares clínicamente relevantes conocidas (taquicardia ventricular sostenida, flutter o fibrilación ventricular) en los 3 meses anteriores a la aleatorización según los antecedentes médicos o los datos generados por el dispositivo (si procede)
13. Bloqueo AV permanente o intermitente >= grado II clínicamente relevante en pacientes sin un marcapasos permanente o un DCI/dispositivo TRC
14. Enfermedad valvular cardiaca no corregida grave
15. Pendiente de un trasplante cardíaco y/o previsión de la implantación de un dispositivo de asistencia ventricular
16. Enfermedad pulmonar grave con cualquiera de las siguientes condiciones:
o Necesidad continua de oxígeno (domiciliario) o
o Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica ≥ GOLD III
o Uso de corticoesteroides sistémicos
17. Asma bronquial con cualquiera de las siguientes condiciones:
o Síntomas de no estar bien controlada en los 6 meses anteriores o
o Alguna intubación o ingreso en cuidados intensivos debido al asma
18. Anemia con niveles de hemoglobina < 10 g/dl en los 3 meses anteriores a la aleatorización. Si hubiera varios valores disponibles, debe utilizarse el resultado más reciente.
19. Índice de masa corporal (IMC) > 45 kg/m2 en la aleatorización
20. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73 m2 calculada mediante la fórmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) en los 3 meses anteriores a la aleatorización. Si hubiera varios valores disponibles, debe utilizarse el resultado más reciente.
21. Insuficiencia hepática clasificada como Child-Pugh B o C, o cualquiera de las siguientes condiciones:
o Cirrosis biliar primaria (CBP)
o Colangitis esclerosante primaria
o Síndrome de sobreposición HAI/CBP
22. Uso concomitante de cualquiera de los siguientes tratamientos que no se pueda suspender:
o Inhibidores de CYP3A4 moderados o potentes (obsérvese que el pomelo es un inhibidor de CYP3A4 potente)
o Inductores de CYP3A4
o Inhibidores de CYP2C8 potentes (obsérvese que clopidogrel es un inhibidor de CYP2C8 potente)
o Teofilina
o Fármacos que tienen una depuración presistémica significativa a través de UGT1A1 en el intestino
El tratamiento con las sustancias correspondientes deberá interrumpirse al menos 7 días antes de la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Absolute change from baseline in 6MWD after 20 weeks of treatment |
| Variación absoluta respecto al período basal en PM6M tras 20 semanas de tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the end of the study, no formal interim analysis is planned |
| Al final del estudio, no se prevé ningún análisis intermedio formal |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Activity (e.g. duration, intensity) reported values and absolute change from baseline at 20 weeks
• NT-proBNP (pg/mL), measured values (log transformed) and absolute / relative change from baseline at 20 weeks to assess elevated filling pressures
• High sensitivity troponin T (hs-TNT; ng/L), measured values (log transformed) and absolute / relative change from baseline at 20 weeks as a biomarker of myocardial injury
• KCCQ, as described in protocol Section 9.4.6.1, measured values and absolute / relative change from baseline |
• Actividad (por ejemplo, duración, intensidad) de los valores obtenidos y variación absoluta desde el período basal a las 20 semanas
• NT-proBNP (pg/mL), valores medidos (log transformados) y variación absoluta/relativa respecto al periodo basal a las 20 semanas para evaluar las presiones de llenado elevadas
• Troponina T de alta sensibilidad (hs-TNT; ng/L), valores medidos (log transformados) y variación absoluta/relativa respecto al periodo basal a las 20 semanas como biomarcador de lesión miocárdica
• Cuestionario Kansas City (KCCQ), tal y como se describe en la Sección del protocolo 9.4.6.1, valores medidos y variación absoluta/relativa respecto al periodo basal |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study, no formal interim analysis is planned |
| Al final del estudio, no se prevé ningún análisis intermedio formal |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study as a whole will be reached as soon as the last visit of the last patient has occurred in all centers in all participating countries (EU and non EU) |
| El final del estudio en su conjunto se alcanzará en cuanto se haya realizado la última visita del último paciente en todos los centros de todos los países participantes (UE y no UE) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
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