| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Cáncer colorrectal metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colorectal cancer |
| Cáncer colorrectal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the non inferiority of aflibercept + 5FU/LV as maintenance vs aflibercept
+ FOLFIRI with progression free survival (PFS) as the primary outcome parameter
in elderly patients (≥70 years). |
Evaluar la no inferioridad de aflibercept + 5-FU/LV como tratamiento de
mantenimiento frente a aflibercept + FOLFIRI con la supervivencia libre de
progresión (SLP) como parámetro del criterio principal de valoración en los
pacientes ancianos (≥ 70 años). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Objective Response Rate (ORR) (based on the RECIST criteria), Disease Control
Rate (DCR), Depth of response (DpR), Time to progression (TP), Time to treatment
failure (TTF) and Overall survival (OS)
2. Safety and tolerability
3. VES-13 score (Vulnerable Elders Survey) as the utility measure for health
deterioration |
1. Tasa de respuesta objetiva (TRO) (basada en los criterios RECIST), tasa de control de la enfermedad (TCE), profundidad de la respuesta (PR), tiempo hasta la progresión (THP), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) y supervivencia global (SG)
2. Seguridad y tolerabilidad
3. Puntuación del cuestionario de vulnerabilidad en ancianos VES-13 (Vulnerable
Elders Survey) como instrumento de medida de utilidad para el deterioro de la salud |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated informed consent, and willing and able to comply with protocol requirements,
2. Histologically proven adenocarcinoma of the colon and/or rectum,
3. Existence of at least one measurable unidimensional lesion using CT or MRI
based on the RECIST criteria, version 1.1
4. Patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) that is resistant to or has
progressed after a first line oxaliplatin-containing regimen for metastatic
disease.
5. Age ≥70 years
6. World Health Organization (WHO) Performance status (PS) 0-2,
7. Hematological status: neutrophils (ANC) ≥1.5x109/L; platelets ≥100x109/L;
haemoglobin ≥9g/dL
8. Adequate renal function: serum creatinine level < 1.5 x ULN
9. Adequate liver function: serum bilirubin ≤1.5 x upper normal limit (ULN), alkaline phosphatase (ALP) <5xULN
10. Proteinuria <2+ (dipstick urinalysis) or ≤1g/24hour.
11. Regular follow-up feasible.
12. Male patients with a partner of childbearing potential must agree to use
contraception in addition to having their partner use another contraceptive
method during the trial. |
1. Consentimiento informado firmado y fechado, y disposición y capacidad para
cumplir con los requisitos del protocolo.
2. Adenocarcinoma de colon y/o recto confirmado histológicamente.
3. Existencia de al menos una lesión unidimensional medible utilizando TC o RM
en función de los criterios RECIST, versión 1.1.
4. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que es resistente o ha
progresado después de un tratamiento de primera línea que contenía
oxaliplatino contra la enfermedad metastásica.
5. Edad ≥ 70 años.
6. Estado funcional (EF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-2.
7. Estado hematológico: neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l; plaquetas ≥ 100 x 109/l;
hemoglobina ≥ 9 g/dl.
8. Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
9. Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el LSN, fosfatasa
alcalina (FA) < 5 veces el LSN.
10. Proteinuria < 2+ (análisis de orina con tira reactiva) o ≤ 1 g/24 horas.
11. Viabilidad de realización de un seguimiento regular.
12. Los hombres con una pareja en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos, además de que su pareja utilice otro método anticonceptivo
durante el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Uncontrolled hypercalcemia,
2. Pre-existing permanent neuropathy (NCI grade >2)
3. Uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure >150 mmHg and/or diastolic blood pressure >100 mmHg), or history of hypertensive crisis, or
hypertensive encephalopathy,
4. Concomitant protocol unplanned antitumor therapy (e.g. chemotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy),
5. Treatment with any other investigational medicinal product within 28 days prior to study entry.
6. Other serious and uncontrolled non-malignant disease,
7. History or evidence upon physical examination of CNS metastasis unless
adequately treated (e.g. non irradiated CNS metastasis, seizure not controlled with standard medical therapy),
8. Patients classified as fragile or delicate according to the following criteria:
a. Dependence in one or more activities of daily living according to the Katz
Index of Independence in Activities of Daily Living (ADL) scale (Appendix 8)
b. Three or more comorbidities when assessing the presence of the following
processes: congestive heart failure; heart valve disease; coronary artery
disease; chronic (obstructive or restrictive) pulmonary disease;
cerebrovascular disease; peripheral neuropathy, chronic kidney failure;
hypertension; diabetes; concomitant cancers; collagen vascular disease;
chronic liver disease; and disabling arthritis
c. Presence of geriatric syndromes: moderate-severe dementia; delirium in
stressful situations (urinary or respiratory tract infection, angina or drugs);
moderate-severe depression that interferes with the patient’s usual activity;
frequent falls (three or more per month); inattentiveness (who could help you
in the event of an emergency?); urinary incontinence in the absence of
stress, infection, diuretics or prostatic hyperplasia; faecal incontinence in the
absence of diarrhoea or laxatives; osteoporotic fractures of large bones or
vertebral compression fractures
9. Known Gilbert’s syndrome
10. Intolerance to atropine sulfate or loperamide
11. Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
12. Treatment with CYP3A4 inducers unless discontinued > 7 days prior to inclusion
13. Any of the following in 3 months prior to inclusion: grade 3-4 gastrointestinal bleeding (unless due to resected tumor), treatment resistant peptic ulcer disease, erosive esophagitis or gastritis, infectious or inflammatory bowel disease, or diverticulitis.
14. Other concomitant or previous malignancy, except: i/ adequately treated in-situ carcinoma of the uterine cervix, ii/ basal or squamous cell carcinoma of the skin, iii/cancer in complete remission for >5 years,
15. Any other serious and uncontrolled non-malignant disease, major surgery or
traumatic injury within the last 28 days
16. Patients with known allergy to any excipient to study drugs,
17. History of myocardial infarction and/or stroke within 6 months prior to inclusion, NYHA class III and IV congestive heart failure
18. Bowel obstruction.
19. Less than 28 days elapsed from prior radiotherapy
20. Patients with pernicious anemia or other megaloblastic anemias due to vitamin B12 deficiency
21. Patients with severe infections |
1. Hipercalcemia no controlada.
2. Neuropatía preexistente permanente (Grado NCI > 2).
3. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg) o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
4. Tratamiento antineoplásico concomitante no previsto en el protocolo (p. ej.,
quimioterapia, tratamiento molecular dirigido, inmunoterapia).
5. Tratamiento con cualquier otro medicamento en investigación en los 28 días previos a la inclusión en el estudio.
6. Otra enfermedad no maligna grave y no controlada.
7. Antecedentes o evidencia en la exploración física de metástasis en el SNC, a
menos que esté debidamente tratada (p. ej., metástasis del SNC no irradiada,
convulsiones no controladas con tratamiento médico estándar).
8. Pacientes clasificados como frágiles o delicados de acuerdo con los siguientes
criterios:
a. Dependencia en una o más actividades de la vida diaria según el índice de
independencia de Katz en la escala de actividades de la vida diaria (AVD).
b. Tres o más entidades comórbidas mediante la evaluación de la presencia de
los siguientes procesos: insuficiencia cardíaca congestiva, valvulopatía
cardíaca, arteriopatía coronaria, enfermedad pulmonar crónica (obstructiva o
restrictiva), enfermedad cerebrovascular, neuropatía periférica, insuficiencia
renal crónica, hipertensión, diabetes, neoplasias malignas concomitantes,
enfermedades vasculares del colágeno, hepatopatía crónica y artritis
incapacitante.
c. Presencia de síndromes geriátricos: demencia moderada-grave; delirios en
situaciones de estrés (infección urinaria o respiratoria, angina de pecho o
fármacos); depresión moderada-grave que interfiere en la actividad habitual
del paciente; caídas frecuentes (tres o más al mes); desatención (¿quién
podría ayudarle en caso de emergencia?); incontinencia urinaria en
ausencia de estrés, infección, diuréticos o hiperplasia de próstata;
incontinencia fecal en ausencia de diarrea o laxantes; fracturas
osteoporóticas de huesos grandes o aplastamientos vertebrales.
9. Diagnóstico de síndrome de Gilbert.
10. Intolerancia al sulfato de atropina o la loperamida.
11. Diagnóstico de déficit de dihidropirimidina-deshidrogenasa.
12. Tratamiento con inductores del CYP3A4, a menos que se suspendiera > 7 días antes de la inclusión.
13. Cualquiera de las siguientes afecciones en los 3 meses anteriores a la visita de inclusión: hemorragia gastrointestinal de grado 3-4 (a menos que sea debida a la extirpación de un tumor), úlcera péptica resistente al tratamiento, esofagitis o gastritis erosiva, enfermedad intestinal infecciosa o inflamatoria, o diverticulitis.
14. Otras neoplasias malignas concomitantes o anteriores, con excepción de: i/
carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, ii/ carcinoma
espinocelular o basocelular cutáneo, iii/ cáncer en remisión completa durante
> 5 años.
15. Cualquier otra enfermedad no maligna grave y no controlada, cirugía mayor o lesión traumática en los últimos 28 días.
16. Pacientes con alergia conocida a alguno de los componentes de los fármacos del estudio.
17. Antecedentes de infarto de miocardio y/o ictus en los 6 meses anteriores a la inclusión, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III y IV de NYHA.
18. Obstrucción intestinal.
19. Han transcurrido menos de 28 días desde la radioterapia anterior.
20. Pacientes con anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de vitamina B12
21. Pacientes con infecciones graves |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival |
| Supervivencia libre de progresión |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of the frist disease progression radiologically observed or death (even than occurred first) |
| Fecha de la primera progresión de la enfermedad observada radiológicamente, o muerte (lo que ocurra antes) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Efficacy:
1.a. Objective response rate based on the RECIST criteria
1.b. Disease control rate
1.c. Depth of response
1.d. Time to progression
1.e. Time to treatment failure
1.f. Overall survival
2. Safety:
2.a. Incidence and severity of AEs CTCAE v4.03 criteria.
2.b. Incidence of dose adjustments and compliance
3. Health deterioration |
1. Eficacia:
1.a. Tasa de respuesta objetiva basada en los criterios RECIST
1.b. Tasa de control de la enfermedad
1.c. Profundidad de la respuesta
1.d. Tiempo hasta la progresión
1.e. Tiempo hasta el fracaso del tratamiento
1.f. Supervivencia global
2. Seguridad:
2.a. Incidencia e intensidad de los AA según los criterios CTCAE v4.03
2.b. Incidencia de ajustes de la dosis y cumplimiento
3. Deterioro de la salud |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective response rate, Disease control rate, Depth of response, Incidence and severity of AEs, Incidence of dose adjustments and compliance, Health deterioration: during the study treatment period
Time to progression: date of the first disease progression.
Time to treatment failure: date od decision to finish study treatment or date of the last disease evaluation for patient who stay on treatment at the end of study
Overall survival: date of death for any reason or last contact date with patient at the end of the study |
Tasa de respuesta objetiva, Tasa de control de la enfermedad, Profundidad de la respuesta, Incidencia e intensidad de los AA, Incidencia de ajustes de la dosis y cumplimiento, Deterioro de la salud: durante el periodo de tratamiento
Tiempo hasta la progresión: fecha en que se observa por primera vez la progresión de la enfermedad.
Tiempo hasta el fracaso del tratamiento: fecha en que se toma la decisión de finalizar el periodo de tratamiento
Supervivencia global: fecha de la muerte o último contacto en pacientes que finalicen el estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarkers in serum and tumour tissue associated with cell and tumour growth
and/or involved in the mechanism of action of FOLFIRI+aflibercept and their
correlation with efficacy parameters |
| Determinar los niveles de VEGF-A en plasma circulante en el periodo basal y otros biomarcadores en suero y tejido tumoral asociados con el crecimiento celular y tumoral y/o implicados en el mecanismo de acción de FORFIRI+aflibercept y su relación con los parámetros de eficacia. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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