Clinical Trial Results:
ATLAS-PPX trial: An open-label, Multinational, Switching Study to Describe the Efficacy and Safety of Fitusiran Prophylaxis in Hemophilia A and B Patients Previously Receiving Factor or Bypassing Agent Prophylaxis
Summary
|
|
EudraCT number |
2016-004087-19 |
Trial protocol |
ES IE GB DE DK NL IT Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
25 Mar 2022
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Oct 2022
|
First version publication date |
11 Oct 2022
|
Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
EFC15110
|
||
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03549871 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1217-3270 | ||
Other trial identifiers |
Alnylam: ALN-AT3SC-009 | ||
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Genzyme Corporation, A Sanofi company
|
||
Sponsor organisation address |
50 Binney Street, Cambridge, MA, United States, 02142
|
||
Public contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
|
||
Scientific contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
|
||
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
|
||
EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001855-PIP01-15 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
27 Apr 2022
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
25 Mar 2022
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
To characterise the frequency of bleeding episodes while receiving fitusiran treatment, relative to the frequency of bleeding episodes while receiving factor or bypassing agent (BPA) prophylaxis.
|
||
Protection of trial subjects |
The study was conducted by investigators experienced in the treatment of adolescent and adult subjects. The parent(s) or guardian(s), as well as the subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time. In addition to the consent form for the parent(s)/guardian(s), an assent form in age-appropriate language was provided and explained to the subject. Repeated invasive procedures were minimised. A topical anesthesia might have been used to minimise distress and discomfort. Adult subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject is participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency. Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the Sanofi-Aventis Group Personal Data Protection Charter ensuring that the Group abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Jul 2018
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
China: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 34
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 4
|
||
Worldwide total number of subjects |
80
|
||
EEA total number of subjects |
7
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
23
|
||
Adults (18-64 years) |
56
|
||
From 65 to 84 years |
1
|
||
85 years and over |
0
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
Study was conducted at 35 active sites in 15 countries. Total of 99 subjects were screened from 25 July 2018 to 19 March 2021, of which 19 were screen failure due to not meeting eligibility criteria. Study had 2 main periods: 6-month factor/BPA prophylaxis period & 7-month fitusiran treatment period (1-month onset and 6-month fitusiran efficacy). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Subjects with inadequate response to BPA treatment (historical annualised bleeding rate [ABR] greater than or equal to [>=] 20) prior to enrollment did not participate in 6-month prophylaxis period and they entered directly into fitusiran treatment period and were referred as 'Subgroup of Cohort A' for analysis purpose. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Factor/BPA prophylaxis period
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Cohort A: Inhibitor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with hemophilia A or B, with inhibitory antibodies to coagulation factor VIII (FVIII) or coagulation factor IX (FIX) and who were receiving BPA prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month factor or BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study, regularly scheduled prophylaxis regimen with BPAs. This period was skipped by a subgroup of Cohort A which included subjects with hemophilia B with inhibitory antibodies to FIX who had not responded adequately to BPA prophylaxis prior to study entry (historical ABR >=20). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BPA prophylaxis
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects were to continue to receive BPA prophylaxis on a regimen consistent with recommendations in the approved prescribing information, allowed for adjustment to individual subject response and designed to decrease spontaneous bleeding. The regimen had to have a minimum frequency per protocol: twice weekly (activated prothrombin complex concentrates [aPCC]) or every other day (recombinant factor VIIa [rFVIIa]).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Cohort B: Non-inhibitor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with hemophilia A or B, without inhibitory antibodies to FVIII or FIX who were receiving factor prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month factor or BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study, regularly scheduled prophylaxis regimen with factor concentrates. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Factor (FVIII or FIX) Prophylaxis
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects were to continue to receive factor concentrate prophylaxis on a regimen consistent with recommendations in the approved prescribing information, allowed for adjustment to individual subject response and designed to decrease spontaneous bleeding. The regimen had to have a minimum frequency per protocol: twice weekly (standard half-life FVIII), once weekly (extended half-life FVIII; standard half-life FIX), once biweekly (extended half-life FIX).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Fitusiran Treatment period
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Cohort A: Inhibitor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Post completion of BPA prophylaxis period, subjects entered into the 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period). Subjects could continue to receive BPA prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. A subgroup of Cohort A (hemophilia B subjects with inhibitory antibodies to Factor IX who were not responding adequately to BPA prophylaxis prior to study entry (historical ABR >=20) entered directly into fitusiran treatment period. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period could receive on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with BPAs, as appropriate. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fitusiran
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
SAR439774
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Fitusiran 80 milligrams (mg) once monthly (QM) as subcutaneous (SC) injection for 7 months until the sponsor initiated a voluntary dose pause. Fitusiran 50 mg once every other month (Q2M) as SC injection after dose pause and protocol amendment.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Cohort B: Non-inhibitor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Post completion of factor prophylaxis period, subjects entered in to 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period). Subjects could continue to receive their factor prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period could receive on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with factor, as appropriate. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fitusiran
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
SAR439774
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Fitusiran 80 mg QM as SC injection until the sponsor initiated a voluntary dose pause. Fitusiran 50 mg Q2M as SC injection after dose pause and protocol amendment.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: Period 2 as Baseline period because it included all subjects of efficacy analysis set (included the Cohort A subgroup subjects who entered directly into the fitusiran treatment period). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The baseline period (Period 2) included all completed subjects from BPA/factor prophylaxis period + 2 subjects from Cohort A subgroup who directly enrolled to fitusiran treatment period. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Received fitusiran 50mg Q2M dosing regimen after dose pause and protocol amendment 5, dated 25-Nov-2020. They were considered as safety analysis set 2 (SAS 2) and were subjected only to safety analysis and not to main efficacy analysis. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This milestone is applicable only to arm Cohort A: Inhibitor. [5] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Efficacy Analysis Set 2 (EAS 2) included all subjects in the SAS 2 who received factor or BPA prophylaxis and any dose of fitusiran 50 mg Q2M after dose pause, protocol amendment 5 (dated 25-Nov-2020) and dose resumption. [6] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This milestone is applicable only to arm Cohort A: Inhibitor. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort A: Inhibitor
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Post completion of BPA prophylaxis period, subjects entered into the 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period). Subjects could continue to receive BPA prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. A subgroup of Cohort A (hemophilia B subjects with inhibitory antibodies to Factor IX who were not responding adequately to BPA prophylaxis prior to study entry (historical ABR >=20) entered directly into fitusiran treatment period. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period could receive on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with BPAs, as appropriate. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B: Non-inhibitor
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Post completion of factor prophylaxis period, subjects entered in to 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period). Subjects could continue to receive their factor prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period could receive on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with factor, as appropriate. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Cohort A: Inhibitor
|
||
Reporting group description |
Subjects with hemophilia A or B, with inhibitory antibodies to coagulation factor VIII (FVIII) or coagulation factor IX (FIX) and who were receiving BPA prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month factor or BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study, regularly scheduled prophylaxis regimen with BPAs. This period was skipped by a subgroup of Cohort A which included subjects with hemophilia B with inhibitory antibodies to FIX who had not responded adequately to BPA prophylaxis prior to study entry (historical ABR >=20). | ||
Reporting group title |
Cohort B: Non-inhibitor
|
||
Reporting group description |
Subjects with hemophilia A or B, without inhibitory antibodies to FVIII or FIX who were receiving factor prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month factor or BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study, regularly scheduled prophylaxis regimen with factor concentrates. | ||
Reporting group title |
Cohort A: Inhibitor
|
||
Reporting group description |
Post completion of BPA prophylaxis period, subjects entered into the 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period). Subjects could continue to receive BPA prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. A subgroup of Cohort A (hemophilia B subjects with inhibitory antibodies to Factor IX who were not responding adequately to BPA prophylaxis prior to study entry (historical ABR >=20) entered directly into fitusiran treatment period. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period could receive on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with BPAs, as appropriate. | ||
Reporting group title |
Cohort B: Non-inhibitor
|
||
Reporting group description |
Post completion of factor prophylaxis period, subjects entered in to 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period). Subjects could continue to receive their factor prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period could receive on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with factor, as appropriate. | ||
Subject analysis set title |
Overall Factor/BPA Prophylaxis Period
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects, whether with inhibitory antibodies (Cohort A) or without inhibitory antibodies (Cohort B) to FVIII or FIX and who were receiving BPA or factor prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month factor or BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study regularly scheduled prophylaxis regimen with BPAs or factors in 6-month factor or BPA prophylaxis period. This period was skipped by a subgroup of Cohort A which included subjects with hemophilia B with inhibitory antibodies to FIX and who had not responded adequately to BPA prophylaxis prior to study entry (historical ABR >=20).
|
||
Subject analysis set title |
Overall Fitusiran 80 mg Efficacy Period
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects who received fitusiran 80 mg QM (either in Cohort A or Cohort B) until sponsor initiated a voluntary dose pause during fitusiran efficacy period (i.e., from Day 29 to Day 190 of fitusiran treatment period) and were considered for efficacy analysis during fitusiran efficacy period.
|
||
Subject analysis set title |
Overall Fitusiran 80 mg Treatment Period
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects who received fitusiran 80 mg QM (either in Cohort A or Cohort B) until sponsor initiated a voluntary dose pause during fitusiran treatment period (i.e., 1-month onset period + 6-month efficacy period) and were considered for efficacy analysis during fitusiran treatment period.
|
||
Subject analysis set title |
Overall Fitusiran 80 mg 1-Month Onset Period
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects who received fitusiran 80 mg QM (either in Cohort A or Cohort B) until sponsor initiated a voluntary dose pause during fitusiran 1-month onset period (i.e., from Day 1 to Day 28 of fitusiran treatment period) and were considered for the efficacy analysis during fitusiran 1-month onset period.
|
||
Subject analysis set title |
BPA Prophylaxis: Cohort: A Inhibitor
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with hemophilia A or B, with inhibitory antibodies to FVIII or FIX and who were receiving BPA prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month factor or BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study, regularly scheduled prophylaxis regimen with BPAs. This period was skipped by a subgroup of Cohort A which included subjects with hemophilia B with inhibitory antibodies to FIX who had not responded adequately to BPA prophylaxis prior to study entry (historical ABR >=20).
|
||
Subject analysis set title |
Fitusiran 80 mg Prophylaxis: Cohort A: Inhibitor
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Post completion of BPA prophylaxis period, subjects entered into the 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period). Subjects could continue to receive BPA prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. A subgroup of Cohort A (hemophilia B subjects with inhibitory antibodies to Factor IX who were not responding adequately to BPA prophylaxis prior to study entry: historical ABR >=20) entered directly into fitusiran treatment period. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period could receive on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with BPAs, as appropriate.
|
||
Subject analysis set title |
Factor Prophylaxis: Cohort B: Non-inhibitor
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with hemophilia A or B, without inhibitory antibodies to FVIII or FIX who were receiving factor prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month factor or BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study, regularly scheduled prophylaxis regimen with factor concentrates.
|
||
Subject analysis set title |
Fitusiran 80 mg Prophylaxis: Cohort B: Non-inhibitor
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Post completion of factor prophylaxis period, subjects entered in to 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period). Subjects could continue to receive their factor prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period could receive on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with factor, as appropriate.
|
|
|||||||||||||
End point title |
Estimated Annualised Bleeding Rate (ABR) | ||||||||||||
End point description |
Bleeding episodes (BE): any occurrence of hemorrhage might require administration of factor/BPA. BE start time: time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location occurred within 72 hours of last injection used to treat BE at that location was considered part of original BE and counted as 1 BE towards ABR. Bleeding began after 72 hours of last injection at that location was considered as a new event. ABR = total number of qualifying BE/total number of days in the respective period*365.25. Analysis was performed on efficacy analysis set 1 (EAS1) which included subjects who received factor/BPA prophylaxis and any dose of fitusiran before dose resumption. Estimated data were derived by using repeated measures negative (NB) binomial regression model. Data collection and analysis of combined population (Cohort A & B) for each period was planned and performed for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Factor/BPA prophylaxis period: from Day -168 to Day -1; 6-month fitusiran efficacy period: from Day 29 to Day 190 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 190), whichever was the earliest
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Factor/BPA Prophylaxis vs Fitusiran 80 mg Efficacy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysed using repeated measures NB model with fixed effect of treatment period (fitusiran efficacy period or factor/BPA prophylaxis period) and robust sandwich covariance matrix was constructed to account for within subject dependence, logarithm of duration (in years) that each subject spends in each study period matching BE data being analysed as an offset variable. Number of subjects included in this analysis was 65 and not 130.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Overall Fitusiran 80 mg Efficacy Period v Overall Factor/BPA Prophylaxis Period
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0008 [1] | ||||||||||||
Method |
Repeated measures NB regression model | ||||||||||||
Parameter type |
ABR ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.389
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.224 | ||||||||||||
upper limit |
0.675 | ||||||||||||
Notes [1] - The threshold for significance was <0.05. |
|
|||||||||||||
End point title |
Observed Annualised Bleeding Rate (ABR) [2] | ||||||||||||
End point description |
A bleeding episode (BE): any occurrence of hemorrhage might require administration of factor/BPA. BE start time: time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location that occurred within 72 hours of last injection used to treat BE at that location was considered a part of original BE and counted as 1 BE towards ABR. Any bleeding that began after 72 hours of last injection at that location was considered as a new event. ABR = total number of qualifying BE/number of days in the respective period *365.25. Analysis was performed on EAS1 population. Data collection and analysis of combined population (Cohort A and B) for each period was planned and performed for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Factor/BPA prophylaxis period: from Day -168 to Day -1; 6-month fitusiran efficacy period: from Day 29 to Day 190 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 190), whichever was the earliest
|
||||||||||||
Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the endpoint was descriptive in nature, no statistical analysis was provided. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Estimated Annualised Spontaneous Bleeding Rate | ||||||||||||
End point description |
BE: any occurrence of hemorrhage that might require administration of factor/BPA infusion. BE start time: time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location that occurred within 72 hours of last injection used to treat BE at that location was considered part of original BE and counted as 1 BE towards ABR. Bleeding began after 72 hours of last injection at that location was considered as a new event. Spontaneous BE: BE occurrence for no apparent/known reason, particularly into joints, muscles and soft tissues. ABR = total number of qualifying BE/number of days in respective period *365.25. Analysis was performed on EAS 1 population. Estimated data was derived using repeated measures NB regression model. Data collection and combined population (Cohort A and B) analysis of each period was planned and performed for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Factor/BPA prophylaxis period: from Day -168 to Day -1; 6-month fitusiran efficacy period: from Day 29 to Day 190 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 190), whichever was the earliest
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Factor/BPA Prophylaxis vs Fitusiran 80 mg Efficacy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Number of subjects included in this analysis was 65 and not 130.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Overall Factor/BPA Prophylaxis Period v Overall Fitusiran 80 mg Efficacy Period
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
ABR ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.444
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.234 | ||||||||||||
upper limit |
0.842 |
|
|||||||||||||
End point title |
Observed Annualised Spontaneous Bleeding Rate | ||||||||||||
End point description |
BE: any occurrence of hemorrhage that might require administration of factor/BPA. BE start time: time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location that occurred within 72 hours of last injection used to treat BE at that location was considered part of original BE and was counted as 1 BE towards ABR. Bleeding began after 72 hours from last injection at that location was considered as a new event. Spontaneous BE: bleeding event occurred for no apparent or known reason, particularly into joints, muscles and soft tissues. ABR = total number of qualifying BE/number of days in respective period *365.25. Analysis was performed on EAS 1 population. Data collection and combined population (Cohort A and B) analysis of each period was planned and performed for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Factor/BPA prophylaxis period: from Day -168 to Day -1; 6-month fitusiran efficacy period: from Day 29 to Day 190 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 190), whichever was the earliest
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Estimated Annualised Joint Bleeding Rate | ||||||||||||
End point description |
BE: any hemorrhage that required administration of factor/BPA. BE start time: time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location that occurred within 72 hours of last injection to treat BE at that location was considered part of original BE; counted as 1 BE towards ABR. Bleeding after 72 hours from last injection at that location was considered as a new event. Joint BE: characterised by unusual sensation in joint (“aura”) + increasing swelling/warmth over joint skin, increasing pain/progressive loss of range of motion/difficulty in limb use compared to Baseline. ABR = total number of qualifying BE/number of days in respective period *365.25. Estimated data were derived by using repeated measures NB regression model. Analysis was performed on EAS 1 population. Data collection and analysis of combined population (Cohort A and B) for each period was planned and performed for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Factor/BPA prophylaxis period: from Day -168 to Day -1; 6-month fitusiran efficacy period: from Day 29 to Day 190 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 190), whichever was the earliest
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Factor/BPA Prophylaxis vs Fitusiran 80 mg Efficacy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Number of subjects included in this analysis was 65 and not 130.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Overall Fitusiran 80 mg Efficacy Period v Overall Factor/BPA Prophylaxis Period
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
ABR ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.485
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.259 | ||||||||||||
upper limit |
0.91 |
|
|||||||||||||
End point title |
Observed Annualised Joint Bleeding Rate | ||||||||||||
End point description |
BE: any occurrence of hemorrhage that might require administration of factor/BPA. BE start time: time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location that occurred within 72 hours of last injection used to treat BE at that location was considered part of original BE and counted as 1 BE towards ABR. Bleeding began after 72 hours from last injection at that location was considered as a new event. Joint BE: characterised by unusual sensation in joint (aura) increasing swelling/warmth over joint skin, increasing pain or progressive loss of range of motion/difficulty in limb use compared to Baseline. ABR = total number of joint BE/number of days in respective period*365.25. Analysis was performed on EAS 1 population. Data collection and analysis of combined population (Cohort A and B) for each period was planned and performed for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Factor/BPA prophylaxis period: from Day -168 to Day -1; 6-month fitusiran efficacy period: from Day 29 to Day 190 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 190), whichever was the earliest
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change in Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Haem-A-QOL) Physical Health Score in the Fitusiran Treatment Period and the Factor or BPA Prophylaxis Period | ||||||||||||
End point description |
Haem-A-QoL: subject-reported questionnaire for adults aged >=17 years with hemophilia and consisted of 46 items comprising 10 domains. Physical health domain (PHD) with 5 items were rated along 5 response options: never, rarely, sometimes, often or all the time. Raw score for PHD were transformed to scale ranged from 0 to 100, where lower scores = better physical health. Analysis was performed on EAS 1 population. Number of subjects analysed = subjects evaluable for endpoint. Least square (LS) mean & 95% confidence interval by mixed model for repeated measure (MMRM) analysis with robust sandwich covariance matrix: change from Baseline in each study period (change from Month -6 to Day 1 and change from Month -6 to Month 7) as response variable; period (factor/BPA prophylaxis & fitusiran treatment) & Baseline score (Month -6) as fixed effects. Data collection and analysis of combined population (Cohort A & B) for each period was planned and performed for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Month -6 of prophylaxis period (Baseline), Day 1 (Month 1) and Month 7 of fitusiran treatment period
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change in Haemophilia A Quality of Life Questionnaire for Adults Total Score in the Fitusiran Treatment Period and the Factor or BPA Prophylaxis Period | ||||||||||||
End point description |
Haem-A-QoL: questionnaire for adults aged >= 17 years with hemophilia; and consisted 46 items comprising 10 domains: physical health, feelings, view of yourself, sports and leisure, work and school, dealing with hemophilia, treatment, future, family planning, partnership and sexuality. Items were rated on 5 response options: never, rarely, sometimes, often or all time. Each domain raw score was transformed to scale ranged from 0 to 100, where lower scores=better health. Haem-A-QoL Total Score: average of all domain scores, ranged from 0 to 100; lower scores=better quality of life. EAS1. Number of subjects analysed=subjects evaluable. LS mean & 95% confidence interval by MMRM analysis with robust sandwich covariance matrix: change from Baseline in each period (change from Month -6 to Day 1 and to Month 7) as response variable; period (factor/BPA prophylaxis & fitusiran treatment) & Baseline score (Month -6) as fixed effects. Data collection and combined analysis (Cohort A&B) performed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Month -6 of prophylaxis period (Baseline), Day 1 (Month 1) and Month 7 of fitusiran treatment period
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||
End point title |
Estimated Annualised Bleeding Rate in the Fitusiran Onset Period | ||||||||
End point description |
BE: any occurrence of hemorrhage that might require administration of factor/BPA. BE start time: time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location that occurred within 72 hours of last injection used to treat BE at that location was considered part of original BE and was counted as 1 BE towards ABR. Bleeding began after 72 hours from last injection at that location was considered as new event. Estimated ABR and 95% CI was derived by using repeated measures NB regression model with logarithm of duration (years) that each subject spends in 1-Month fitusiran onset period matching BE data being analysed as offset variable. ABR = total number of qualifying BE/number of days in respective period *365.25. EAS 1 population. Number of subjects analysed=subjects evaluable. Overall analysis was performed for Fitusiran 80 mg 1-month onset period and reported in this endpoint. Data collection & combined analysis (Cohort A and B) was planned and performed.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Day 1 up to Day 28 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 28)
|
||||||||
|
|||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||
End point title |
Observed Annualised Bleeding Rate in the Fitusiran Onset Period | ||||||||
End point description |
BE: any occurrence of hemorrhage that might require administration of factor/BPA. BE start time: time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location that occurred within 72 hours of last injection used to treat BE at that location was considered a part of original BE and was counted as one BE towards ABR. Bleeding began after 72 hours from last injection at that location was considered as a new event. ABR= total number of qualifying BE/number of days in the 1-month onset period *365.25. Analysis was based on on-treatment strategy which included all treated bleeding events in 1-month onset period and excluded any bleeding events in period of intercurrent events. Analysis was performed on EAS 1 population. Data collection and combined analysis (Cohort A and B) for 1-Month onset period was planned and performed.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Day 1 up to Day 28 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 28)
|
||||||||
|
|||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||
End point title |
Estimated Annualised Bleeding Rate in the Fitusiran Treatment Period | ||||||||
End point description |
BE: defined as any occurrence of hemorrhage that might require administration of factor/BPA. BE start time was time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location that occurred within 72 hours of last injection used to treat BE at that location was considered a part of original BE and counted as one BE towards ABR. Bleeding began after 72 hours from last injection at that location was considered as new event. Analysis was based on on-treatment strategy which included all treated bleeding events in fitusiran period and excluded any bleeding events in the period of intercurrent events. ABR = total number of qualifying BE/number of days in respective period *365.25. Analysis was performed on EAS 1 population. Data collection and analysis of combined population (Cohort A and B) for treatment period was planned and performed.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
from Day 1 up to Day 190
|
||||||||
|
|||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||
End point title |
Observed Annualised Bleeding Rate in the Fitusiran Treatment Period | ||||||||
End point description |
BE: any occurrence of hemorrhage that might require administration of factor/BPA. BE start time was time at which 1st BE symptoms develop; bleeding/any symptoms at same location that occurred within 72 hours of last injection used to treat BE at that location was considered a part of original bleeding event and was counted as one BE towards ABR. Any bleeding that began after 72 hours from last injection at that location was considered as a new event. ABR= total number of qualifying BE/number of days in treatment period *365.25. Analysis was based on on-treatment strategy which included all treated bleeding events in fitusiran period and excluded any bleeding events in period of intercurrent events. Analysis was performed on EAS1 population. Data collection and analysis of combined population (Cohort A and B) for treatment period was planned and performed.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
from Day 1 up to Day 190)
|
||||||||
|
|||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Cohort A: Annualised Weight-adjusted Consumption of BPA (Activated Prothrombin Complex Concentrates) | ||||||||||||
End point description |
Annualised weight-adjusted BPA consumption was calculated for each subject during prophylaxis period as: [Sum of BPA dose per body weight received during corresponding period/number of days in corresponding period]*365.25. In this endpoint, data of annualised weight-adjusted consumption of BPA agent: aPCC (unit per kilogram [U/kg]) were reported. Combined data of annualised weight-adjusted BPA consumption (U/kg) for both treated bleeds and prophylaxis purpose were reported in this endpoint. Analysis was performed on EAS 1 population. Here, 'number of subjects analysed' = subjects evaluable for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Day -168 to Day -1 of BPA prophylaxis period; 6-month fitusiran efficacy period: from Day 29 to Day 190 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 190), whichever was the earliest
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Cohort A: Annualised Weight-adjusted Consumption of BPA (Recombinant Factor VIIa) | ||||||||||||
End point description |
Annualised weight-adjusted BPA consumption was calculated for each subject during prophylaxis period as: [Sum of BPA dose per body weight received during corresponding period/number of days in corresponding period]*365.25. In this endpoint, data of annualised weight-adjusted consumption of BPA agents: rFVIIa (unit: micrograms per kg [mcg/kg]) were reported. Combined data of annualised weight-adjusted BPA consumption (mcg/kg) for both treated bleeds and prophylaxis purpose were reported in this endpoint. Analysis was performed on EAS 1 population. Here, 'number of subjects analysed' = subjects evaluable for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Day -168 to Day -1 of BPA prophylaxis period; 6-month fitusiran efficacy period: from Day 29 to Day 190 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 190), whichever was the earliest
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Cohort B: Annualised Weight-adjusted Consumption of Factor | ||||||||||||||||||
End point description |
Annualised weight-adjusted BPA consumption was calculated for each subject during prophylaxis period as: [Sum of BPA dose per body weight received during corresponding period/number of days in corresponding period]*365.25. In this endpoint, data of annualised weight-adjusted consumption of BPA agents: FVIII and FIX (unit: international Units [IU] per kg [IU/kg]) were reported. Combined data of annualised weight-adjusted BPA consumption (IU/kg) for both treated bleeds and prophylaxis purpose were reported in this endpoint. Analysis was performed on EAS 1 population. Here, ‘n’ = subjects with available data for each specified category.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Day -168 to Day -1 of factor prophylaxis period; 6-month fitusiran efficacy period: from Day 29 to Day 190 or up to the last day of bleeding follow up (any day up to Day 190), whichever was the earliest
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Factor/BPA prophylaxis period: from Day -168 to Day -1; Fitusiran 80 mg QM/50 mg Q2M period: from Day 1 of fitusiran treatment period (i.e., 1 month onset+ 6 months efficacy) until antithrombin (AT) follow up (i.e. up to 21 months)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
An adverse event (AE) was defined as any untoward medical occurrence in a subject who received study drug which did not necessarily have a causal relationship with the treatment. Safety analysis set (SAS): all subjects who were enrolled and received any dose of fitusiran (80 mg, QM before dose pause; SAS 1)/(50 mg, Q2M after dose pause; SAS 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort A: SAS 1 - BPA Prophylaxis
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects with hemophilia A or B, with inhibitory antibodies to FVIII or FIX and who were receiving BPA prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study, regularly scheduled prophylaxis regimen with BPAs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort A: SAS 1 - Fitusiran 80 mg QM
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Post completion of BPA prophylaxis period, subjects entered into the 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period) and received fitusiran 80 mg until sponsor initiated a voluntary dose pause. Subjects could continue to receive BPA prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. A subgroup of Cohort A (hemophilia B subjects with inhibitory antibodies to Factor IX who were not responding adequately to BPA prophylaxis treatment: historical ABR >=20) entered directly into fitusiran treatment period. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period received could on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with BPAs, as appropriate. Post last fitusiran dose, subjects had a safety follow-up/AT activity level follow-up up to 6 months (monthly monitor until AT activity levels return to approximately 60% or per Investigator discretion). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B: SAS 1 - Factor Prophylaxis
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects with hemophilia A or B, without inhibitory antibodies to FVIII or FIX and who were receiving factor prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study, regularly scheduled prophylaxis regimen with factor concentrates. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B: SAS 1 - Fitusiran 80 mg QM
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Post completion of Factor prophylaxis period, subjects entered into the 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period) and received fitusiran 80 mg until sponsor initiated a voluntary dose pause. Subjects could continue to receive BPA prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period received could on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with factor, as appropriate. Post last fitusiran dose, subjects had a safety follow-up/AT activity level follow-up up to 6 months (monthly monitor until AT activity levels return to approximately 60% or per Investigator discretion). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Overall: SAS 1 - Factor/BPA Prophylaxis
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
All subjects whether with inhibitory antibodies (Cohort A) or without inhibitory antibodies (Cohort B) to FVIII or FIX and who were receiving BPA or factor prophylaxis, respectively, were enrolled in the study and entered the 6-month factor or BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study regularly scheduled prophylaxis regimen with BPAs or factors in 6-month factor or BPA prophylaxis period. This period was skipped by a subgroup of Cohort A which included subjects with hemophilia B with inhibitory antibodies to FIX and who had not respond adequately to BPA prophylaxis prior to study entry (historical ABR >=20). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Overall: SAS 1 - Fitusiran 80 mg QM
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Post completion of BPA prophylaxis period, all subjects who received fitusiran 80 mg QM (either in Cohort A or Cohort B) until sponsor initiated a voluntary dose pause. Subjects could continue to receive BPA/factor prophylaxis for up to 7 days after start of fitusiran treatment on Day 1. A subgroup of Cohort A (hemophilia B subjects with inhibitory antibodies to Factor IX who were not responding adequately to BPA prophylaxis treatment: historical ABR >=20) entered directly into fitusiran treatment period. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period received could on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with BPAs or factors, as appropriate. Post last fitusiran dose, subjects had a safety follow-up/AT activity level follow-up up to 6 months (monthly monitor until AT activity levels return to approximately 60% or per Investigator discretion). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort A: SAS 2 - BPA Prophylaxis
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects with hemophilia A or B, with inhibitory antibodies to FVIII or FIX and who were receiving BPA prophylaxis were enrolled in the study and entered the 6-month BPA prophylaxis period in this study and continued their pre-study, regularly scheduled prophylaxis regimen with BPAs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort A: SAS 2 - Fitusiran 50 mg Q2M
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Post completion of BPA prophylaxis period, subjects entered into the 7-month fitusiran treatment period (1-month onset period + 6-month efficacy period) and received fitusiran 50 mg Q2M after sponsor initiated a voluntary dose pause. Throughout the study, subjects in the fitusiran treatment period received could on-demand treatment for breakthrough bleeding episodes with BPAs, as appropriate. Post last fitusiran dose, subjects had a safety follow-up/AT activity level follow-up up to 6 months (monthly monitor until AT activity levels return to approximately 60% or per Investigator discretion). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||||||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
||||||
28 Nov 2017 |
The following changes were done:
• One death was reported in a subject with cerebral venous sinus thrombosis (CVST) in another fitusiran study, which was considered possibly related to fitusiran. Accordingly, the primary purpose of this protocol amendment was to implement additional safety measures to mitigate the risk of thrombosis in the lowered-AT setting induced by fitusiran therapy in the context of concomitant use of BPAs (bypassing agents) for bleed management. This included updating the bleed management guidelines, outlining recommendations for the monitoring and management of thrombotic events, clarification on the definitions for bleeding episodes, revising the recommendations for the management of sepsis, and adding additional exploratory laboratory assessments.
• Changed the population studied, i.e., the population was only consisted of subjects who had an inhibitory antibody to FVIII or FIX, whereas previously the study design included both subjects with and without inhibitory antibodies to FVIII or FIX; as such, given the known prevalence, the planned sample size had been reduced to N=30.
• A list of the primary changes implemented was provided in protocol. Corrections communicated in a previous administrative change letter were applied. |
||||||
31 May 2018 |
The following changes were done:
• Clinical development and commercialisation of fitusiran were granted from Alnylam Pharmaceuticals, Inc. to Genzyme Corporation, a Sanofi Company, which assumed responsibility of the current clinical program. Therefore, the Alnylam logo and reference to Alnylam was changed to “the Sponsor” or “Sanofi Genzyme” as appropriate throughout the protocol. The Sanofi Genzyme study code (EFC15110) was added, and the Alnylam study drug code ALN-AT3SC was also updated to the generic drug name fitusiran. Several sections were created or updated to reflect the Sanofi Genzyme environment.
• Expanded to include non-inhibitor subjects under prophylaxis with factor concentrates while inhibitor subjects had higher unmet needs compared to non-inhibitor subjects, there was no known difference in risks between these 2 populations based on the mechanism of action of fitusiran or factor/BPA therapy. |
||||||
18 Dec 2018 |
The following changes was done:
• Extended worldwide the inclusion of a subgroup of Cohort A subjects with hemophilia B (with inhibitory antibodies to Factor IX, who were not responding adequately to BPA prophylaxis (treatment defined as ABR >=20) to start treatment with fitusiran directly
after the screening period, limiting however the inclusion to up to 4 subjects. A secondary objective and endpoint were included to
further assess fitusiran efficacy. |
||||||
25 Nov 2020 |
The following changes were done:
• Introduction of a risk mitigation strategy for vascular thrombotic events in subjects exposed to fitusiran. To decrease AT lowering with fitusiran dosing regimen was changed from 80 mg QM to 50 mg Q2M. A Schedule of Assessments was added to accommodate the new AT-driven dose regimen and to ensure optimal monitoring during the transition.
• Study expanded to include 80 subjects to mitigate for the over enrollment of the non-inhibitor cohort as there were already
79 subjects enrolled at the time of this amendment (i.e., approximately n=30 for Cohort A and approximately n=50 for Cohort B).
• Cholecystitis and cholelithiasis had been added to the protocol as adverse events of special interest (AESIs).
• Included the addition of new guidance to facilitate the continuation of the study in the event of a regional or national government declared emergency such as the COVID-19 pandemic. |
||||||
08 Dec 2020 |
The following changes were done -
• To minimise the time between two AT measurements if the first AT result was <15%. “Upon the first AT level <15%, the subject must have another AT activity level sample drawn within 1 week of site receipt of the results. If this result is <15%, this will be considered the second AT activity level <15%” had been added to mandate a second AT activity level within 1 week of site receipt of an initial AT level result <15%. |
||||||
Interruptions (globally) |
|||||||
Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
|
|||||||
Limitations and caveats |
|||||||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |