| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with mild cognitive impairment of Alzheimer type or early Alzheimer dementia. |
| Pacientes con deterioro cognitivo ligero tipo Alzheimer o estadios iniciales de demencia tipo Alzheimer. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10074616 |
| E.1.2 | Term | Prodromal Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•To evaluate the safety and tolerability of three doses of Sativex® administered for 26 weeks in patients with MCI of Alzheimer type or early Alzheimer dementia
•To evaluate the efficacy of three doses of Sativex® administered for 26 weeks to reduce inflammatory markers in CSF of patients with MCI of Alzheimer type or early Alzheimer dementia. |
•Evaluar la seguridad y tolerabilidad de tres dosis de Sativex® administradas durante 26 semanas en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) tipo Alzheimer o estadios iniciales de demencia tipo Alzheimer
•Evaluar la eficacia de tres dosis de Sativex® administradas durante 26 semanas para reducir marcadores de inflamación en líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con DCL tipo Alzheimer o estadios iniciales de demencia tipo Alzheimer. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the effect of three doses of Sativex® administered for 26 weeks on the change in MRI measures of atrophy from baseline to endpoint
•To evaluate other clinical changes in these patients after administration of three doses of Sativex® for 26 weeks on:
o cognition
o patient daily functioning
o behavior and depressive mood
o overall clinical change
o health related quality of life
•To find out a clinical and biological dose effect of Sativex® and identify the best dose to be tested in a future phase III trial.
Exploratory Objectives
• To evaluate the effect of Sativex® on several CSF parameters related to the physiopathology of the disease (tau, phospho-tau and beta-amyloid).
• To ascertain any interaction of treatment with variables such as gender, stage of the disease, brain atrophy, ApoE genotype, and biological markers, and their effect on cognitive, behavioral and functional response. |
•Evaluar el efecto de tres dosis de Sativex® administradas durante 26 semanas en los cambios entre el inicio y el final del tratamiento en las medidas de atrofia cerebral valoradas por RM.
•Evaluar otros cambios clínicos en esos pacientes tras la administración de tres dosis de Sativex® durante 26 semanas en:
o cognición
o funcionamiento diario del paciente
o conducta y estado depresivo
o cambio clínico global
o calidad de vida relacionada con la salud
•Encontrar una respuesta dosis-efecto clínica y biológica e identificar la dosis óptima de Sativex® para evaluar en futuros ensayos de fase III.
Objetivos Exploratorios:
• Evaluar el efecto de Sativex® sobre varios parámetros del LCR relacionados con la fisiopatología de la enfermedad (tau, fosfo-tau y beta-amiloide).
• Examinar posibles interacciones del tratamiento con variables como el sexo, estadio de la enfermedad, atrofia cerebral, genotipo ApoE y biomarcadores, y su efecto en la respuesta cognitiva, conductual y funcional. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Men and women (without childbearing potential) aged ≤ 85 years (patients out of this range could be included after a previous assessment by the Investigator and approval by the Sponsor).
2. Diagnosis of probable Alzheimer’s disease (AD) dementia or MCI due to AD according to the diagnostic guidelines of the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups.
3. Prodromal or early stage of AD according to the scores in the Global Deterioration Scale (3-4) and Mini Mental State Examination (MMSE) (>20).
4. Evidence of the AD pathophysiological process indicated by decreased levels of amyloid (< 450 pg/mL) or increased levels of tau (>450 pg/mL) or p-tau (> 50 pg/mL/mL) in CSF.
5. A baseline MRI study corroborating the clinical diagnosis (diffuse brain atrophy predominating in midtemporal and frontal regions) and excluding other potential causes of dementia, especially cerebrovascular lesions.
6. A baseline lumbar puncture with low levels of Aβ (total or Aβ42) and high levels of tau (total or phosphorylated) in CSF and acceptance of another lumbar puncture at the end of the treatment period.
7. Modified Hachinsky ischemic score equal or below 4.
8. Education for more than 8 years.
9. Female patients must be either surgically sterilized, at least 1-year postmenopausal or using adequate birth control.
10. Caregiver available living in the same household or interacting with patient at least 4 times a week, able to provide information about patient’s physical and behavioral symptoms and changes.
11. Patients living at home or old people’s home without continuous nursing care.
12. Good general health, hydration and nutrition status for participating in a 6-month clinical trial.
13. Treatment with anticholinesterasic agents or memantine will be allowed but it must be stable and well tolerated for at least 3 months. These treatments cannot be started or up titrated during all the duration of the trial.
14. SSRIs as antidepressants and benzodiazepines as anxiolytics or sleep inductors are permitted after maintenance of dose for three months prior to baseline evaluations.
15. Stable pharmacological treatment of any other chronic condition for at least one month prior to screening.
16. Signed informed consent by patient and caregiver prior to the initiation of any study specific procedure. |
1. Hombres y mujeres (en edad no fértil) de ≤ 85 años (pacientes fuera de este rango pueden ser incluidos tras la valoración previa del Investigador y la aprobación del Promotor).
2. Diagnóstico de probable demencia de tipo Alzheimer o DCL tipo Alzheimer de acuerdo con los criterios del National Institute on Aging-Alzheimer’s Association.
3. Estadios iniciales o prodrómicos de la enfermedad de Alzheimer (EA) según la puntuación en la Escala de Deterioro Global (3-4) y en la Mini Mental State Examination (MMSE) (>20).
4. Evidencia del proceso fisiopatológico de la EA demostrado por niveles disminuidos de beta-amiloide (Aβ < 450 pg/mL) o por niveles incrementados de tau (> 450 pg/mL) o p-tau (> 50 pg/mL) en LCR.
5. Estudio basal de RM que corrobore el diagnóstico clínico (atrofia cerebral difusa predominante en las regiones temporal medial y frontal) y que excluya otras causas potenciales de demencia, especialmente lesiones cerebrovasculares.
6. Punción lumbar basal con niveles bajos de Aβ y niveles incrementados de tau (total o fosforilado) en LCR y conformidad para realizar una segunda punción lumbar al final del periodo de tratamiento.
7. Puntuación en la escala isquémica de Hachinski modificada igual o inferior a 4.
8. Escolarización superior a los 8 años.
9. Las pacientes del sexo femenino deberán estar quirúrgicamente esterilizadas, encontrarse en la etapa de la menopausia como mínimo desde hace 1 año, o usar medidas anticonceptivas adecuadas.
10. Disponibilidad de un cuidador que viva en el mismo hogar o que interaccione con el paciente como mínimo 4 veces por semana, y que sea capaz de facilitar información sobre los cambios físicos y de conducta que pueda padecer el paciente.
11. Pacientes que vivan en su hogar o en un geriátrico sin asistencia de enfermería continua.
12. Buen estado de salud general, con un estado de hidratación y de nutrición adecuados para participar en un ensayo clínico de 6 meses de duración.
13. El tratamiento con anticolinesterásicos o memantina será permitido siempre y cuando haya sido estable y bien tolerado durante los últimos 3 meses. Estos tratamientos no podrán iniciarse durante el desarrollo del ensayo.
14. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRIs) como tratamiento antidepresivo y las benzodiacepinas como ansiolíticos o inductores del sueño serán permitidos si la dosis se ha mantenido estable durante los 3 meses previos al inicio de las evaluaciones basales.
15. Los tratamientos farmacológicos para cualquier otra condición crónica deberán ser estables durante al menos un mes previo al inicio de las evaluaciones basales.
16. Firma del consentimiento informado por parte del paciente y del cuidador previa al inicio de cualquier procedimiento específico del ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Failure to perform screening or baseline examinations.
2. Hospitalization or change of concomitant medication 1 month prior to screening or during screening period.
3. Clinical, laboratory or neuroimaging findings consistent with:
other primary degenerative dementia, (dementia with Lewy bodies, frontotemporal dementia, Huntington’s disease, Jakob-Creutzfeldt Disease, Down’s syndrome, …)
other neurodegenerative condition (Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, …)
cerebrovascular disease (major infarct, one strategic or multiple lacunar infarcts, extensive white matter lesions)
other central nervous system diseases (severe head trauma, tumors, subdural hematoma or other space occupying processes, …)
other infectious, metabolic or systemic diseases affecting central nervous system (syphilis, hypothyroidism, vitamin B12 or folate deficiency, serum electrolytes out of normal range, juvenile onset diabetes mellitus …)
4. A current DSM-IV diagnosis of major depression, schizophrenia or bipolar disorder.
5. Clinically significant, advanced or unstable disease that may interfere with primary or secondary variable evaluations, may bias the assessment of the clinical or mental status of the patient or put the patient at special risk, such as:
epileptic seizures within the last 3 years
hepatic or respiratory insufficiency
renal insufficiency (serum creatinine >2mg/dl)
heart disease (myocardial infarction, unstable angina, heart failure, cardiomyopathy within 6 months before screening)
bradycardia (heart beat <50/min.) or tachycardia (heart beat >95/min.)
hypertension or hypotension requiring treatment with more than 2 drugs
AV block (type II / Mobitz II and type III), congenital long QT syndrome, sinus node dysfunction or prolonged QTcB-interval (males >450 and females >470 msec)
uncontrolled diabetes
malignant tumors within the last 5 years
metastases
6. Disability that may prevent the subject from completing all study requirements (e.g., blindness, deafness, severe language difficulty)
7. Women who are fertile and of child bearing potential.
8. Chronic daily drug intake of:
acenocoumarol, warfarin or digitoxin
antidepressants (other than SSRIs), neuroleptics (except quetiapine up to a max 25 mg/d, or risperidone up to a max 1 mg/d) or major sedatives
antiepileptic drugs prescribed to control seizures
systemic anticholinergics
nootropics
centrally active anti-hypertensive drugs (such as clonidine, -methyl DOPA, guanidine, guanfacine)
opioid containing analgesics
anti-inflammatory agents, corticosteroids or immunosuppressants
9. Suspected or known drug or alcohol abuse*.
10. Suspected or known allergy or intolerance to cannabis or any components of the study treatment.
11. Metallic implants or any other cause precluding the performance of brain MRI.
12. Enrolment in another investigational study or intake of investigational drug within the previous 3 months.
13. Any condition which in the opinion of the investigator makes the patient unsuitable for inclusion in the study. |
1. Falta de cumplimiento en las pruebas de selección o basales.
2. Hospitalización o cambios en la medicación concomitante 1 mes antes o durante el proceso de evaluación inicial.
3. Evidencias clínicas, analíticas o de neuroimagen consistentes con:
Otras demencias degenerativas primarias (demencia de cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Jakob-Creutzfeld, síndrome de Down, …)
Otros procesos neurodegenerativos (enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, …)
Enfermedad cerebrovascular (infarto cerebral, un infarto lacunar estratégico o múltiples infartos lacunares, lesiones de la sustancia blanca extensas)
Otras enfermedades del sistema nervioso central (traumatismo craneoencefálico grave, tumores, hematoma subdural u otros procesos que ocupan espacio, …)
Otras enfermedades infecciosas, metabólicas o sistémicas que puedan afectar al sistema nervioso central (sífilis, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12 o folato, electrolitos séricos fuera del rango normal, diabetes mellitus de inicio juvenil…)
4. Diagnóstico actual de depresión mayor, esquizofrenia o trastorno bipolar, según el DSM-IV.
5. Enfermedades clínicamente relevantes, avanzadas o inestables que puedan interferir con la evaluación de las variables primarias o secundarias, sesgar la evaluación del estado clínico o mental del paciente, o exponer al paciente a algún tipo de riesgo, tales como:
Crisis epilépticas durante los últimos 3 años
Insuficiencia hepática o respiratoria
Insuficiencia renal (creatinina sérica >2mg/dl)
Enfermedad cardíaca (infarto de miocardio, angina inestable, fallo cardíaco o cardiomiopatía durante los 6 meses previos a la fase de selección)
Bradicardia (<50 latidos/min.) o taquicardia (>95 latidos/min.)
Hipertensión o hipotensión que requiera el tratamiento con más de dos fármacos
Bloqueo AV (tipo II / Mobitz II y tipo III), síndrome congénito de QT largo, disfunción del nódulo sinusal o intervalo QTcB prolongado (hombres >450 y mujeres >470 msec)
Diabetes no controlada
Tumores malignos durante los últimos 5 años
Metástasis
6. Discapacidad que pueda dificultar al paciente completar todos los requerimientos del estudio (p.ej., ceguera, sordera, dificultades de comunicación severas)
7. Mujeres en edad fértil.
8. Consumo crónico diario de las siguientes sustancias:
Acenocumarol, warfarina o digitoxina
Antidepresivos (diferentes a los SSRIs), neurolépticos (excepto quetiapina hasta un máximo de 25 mg/día, o risperidona hasta un máximo de 1 mg/día) o sedantes mayores
Antiepilépticos prescritos para el control de convulsiones
Anticolinérgicos sistémicos
Nootrópicos
Anti-hipertensivos con actividad central (clonidina, -metil DOPA, guanidina, guanfacina)
Analgésicos que contengan opiáceos
Anti-inflamatorios, corticosteroides o inmunosupresores
9. Abuso o sospecha de abuso de drogas o alcohol*.
10. Alergia conocida o sospechada, o intolerancia, al cannabis o a otros componentes del tratamiento en estudio.
11. Implantes metálicos o cualquier otra causa que impida la realización de la RM cerebral.
12. Participación en otro estudio experimental o consumo de medicamentos en investigación durante los 3 meses previos.
13. Cualquier otra condición que a juicio del Investigador haga que el paciente no sea apto para la inclusión en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Safety Endpoint: Number of treatment emergent adverse events (TEAEs) and patients with an incidence rate of ≥ 5% TEAEs will be compared with those in the placebo group.
• Efficacy Endpoint: The change from baseline in the inflammatory markers in CSF of patients in the 3 active groups will be compared with those in the placebo group. |
Variables Primarias:
• Seguridad: El número de efectos adversos (AEs) y de pacientes tratados con una tasa de incidencia ≥ 5% de AEs se compararán con aquellos pacientes del grupo placebo.
• Eficacia: Los cambios en los marcadores de inflamación en el LCR respecto a los niveles basales de los pacientes incluidos en los grupos de tratamiento activo se compararán con los valores de los pacientes del grupo placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from baseline in the inflammatory markers: V2, screening and V7, Final |
| Cambios en los marcadores de inflamación eC2, screening y V7, Final |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The change from Baseline of the 3 active study medication groups will be compared with the placebo group in:
• MRI measures of brain atrophy
• Alzheimer’s Disease Assessment Scale cognitive (ADAS-cog).
• Mini Mental State Examination (MMSE)
• Symbol Digit Modalities
• Word fluency test
• Logical Memory
• Trail Making Test
• Alzheimer’s Disease Cooperative Study Unit Activities of Daily Living (ADCS-ADL).
• Neuropsychiatric Inventory (NPI)
• Clinical Global Impression of Change (CGIC)
• Clinical Global Impression of Severity (CGIS)
• European Quality of life Instrument (EQ-5D)
- A clinical and/or biological dose effect of Sativex® will be disclosed after analyzing trends and consistency of observed changes in the three active treatment groups and placebo. |
Los cambios respecto a los valores basales de los 3 grupos de tratamiento activo se compararán con el grupo placebo para los siguientes parámetros:
-Medidas de atrofia cerebral evaluadas por RM
-Escala de Evaluación Cognitiva para la EA (ADAS-cog).
-Mini Mental State Examination (MMSE)
-Symbol Digit Modalities
-Test de fluidez verbal
-Memoria Lógica
-Trail making test
-Alzheimer’s Disease Cooperative Study Unit Activities of Daily Living (ADCS-ADL).
-Neuropsychiatric Inventory (NPI)
-Impresión Clínica Global de Cambio (CGIC)
-Impresión Clínica Global de Severidad (CGIS)
-European Quality of life Instrument (EQ-5D)
-El potencial efecto clínico y/o biológico de la dosis de Sativex® después de analizar las tendencias y la consistencia de los cambios observados en los tres grupos de tratamiento activo y el placebo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
MMSE: Vscreening , V3, V6 and V7.
Word Fluency test: Screening, V3, V4, V6 and V7.
Cognitive battery: V3, V6 and V7.
Global Deterioration Scale: screening, V3 and V7.
Neuropsychiatric Inventory: V3, V6 and V7.
ADCS-ADL and Clinical Global Assesment: V3, V6 and V7
EuroQol questionnaire: V3, V4, V6 and V7. |
MMSE: Vscreening , V3, V6 and V7.
Word Fluency test: Screening, V3, V4, V6 and V7.
Cognitive battery: V3, V6 and V7.
Global Deterioration Scale: screening, V3 and V7.
Neuropsychiatric Inventory: V3, V6 and V7.
ADCS-ADL and Clinical Global Assesment: V3, V6 and V7
EuroQol questionnaire: V3, V4, V6 and V7. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Sativex dosis de 100/200 o 300 microlitros |
| Sativex doses 100/200 or 300 microlitres |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Database closure |
| Cierre de Base de Datos. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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