| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Spinal Muscular Atrophy (SMA) |
| Atrofia Muscolare Spinale (AMS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Spinal muscular atrophy, a genetic progressive neuromuscular disease characterized by profound weakness and muscle atrophy that is the leading genetic cause of death in babies and toddlers |
Atrofia Muscolare Spinale,una malattia genetica
neuromuscolareprogressiva caratterizzata daunaprofondadebolezzaedatrofiamuscolare,cheèunadellecausegenetiche
principalididecessoinbambini eadolescenti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041582 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•To evaluate the safety and tolerability of RO7034067;
•To investigate the pharmacokinetics (PK) of RO7034067 and metabolites as appropriate.
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•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di RO7034067;
•Determinare la farmacocinetica di RO7034067 e dei suoi metaboliti, se appropriato.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To investigate the PK/ pharmacodynamics (PD) relationship of RO7034067. The PD investigations will include analyses of Survival of motor neuron (SMN) mRNA splice forms and SMN protein.
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•Determinare la correlazione farmacocinetica/farmacodinamica di RO7034067. Le determinazioni farmacodinamiche comprenderanno le analisi delle isoforme di mRNA di SMN e della proteina SMN.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Males and females 12 to 60 years of age inclusive (at screening).
- Confirmed diagnosis of 5q-autosomal recessive SMA, including:
•Genetic confirmation of homozygous deletion or heterozygosity predictive of loss of function of the SMN1 gene,
•Clinical symptoms attributable to Type 2 or Type 3 SMA.
- Previous participation in a study with an SMN2-targeting antisense oligonucleotide or SMN2 splicing modifier other than RO7034067.
- Negative blood pregnancy test at screening (all women of childbearing potential, including those who have had a tubal ligation), and agreement to comply with measures to prevent pregnancy and restrictions on sperm donation.
For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating sperm.
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- Soggetti di sesso maschile e femminile di età da 12 a 60 anni compresi (al momento dello screening).
- Diagnosi confermata di SMA autosomica recessiva 5q, tra cui:
• Conferma genetica di delezione omozigote o eterozigosità predittiva di perdita di funzione del gene SMN1,
• Sintomi clinici attribuibili alla SMA di tipo 2 o di tipo 3.
- Partecipazione precedente a uno studio con un oligonucleotide antisenso mirato a SMN2 oppure con un modificatore dello splicing di SMN2 diverso da RO7034067.
- Test di gravidanza sul sangue negativo al momento dello screening (tutte le donne in età fertile, comprese quelle sottoposte a legatura delle tube) e accettazione del rispetto delle misure di prevenzione della gravidanza e delle limitazioni della donazione di sperma.
Per gli uomini: accettazione a praticare l'astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi di contraccezione e accettazione ad astenersi dalla donazione di sperma.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Inability to meet study requirements
- Concomitant participation in any investigational drug or device study
- Previous participation in an SMN2-targeting antisense oligonucleotide or SMN2 splicing modifier study other than RO7034067 within 90 days prior to screening
- Previous participation in any investigational drug or device study, other than SMN2 targeting antisense oligonucleotide or SMN2 splicing modifier study, within 90 days prior to screening, or 5 half-lives of the drug, whichever is longer
- Any history of gene or cell therapy
- Unstable gastrointestinal, renal, hepatic, endocrine, or cardiovascular system diseases as considered to be clinically significant by the Investigator
- Lactating women
- Suspicion of regular consumption of drugs of abuse
- Positive urine test for drugs of abuse or alcohol at the screening or Day − 1 visit
- Presence of clinically significant ECG abnormalities before study drug administration
- Presence of clinically significant cardiovascular, blood pressure, and heart rate measures
- History of malignancy if not considered cured
- Significant risk for suicidal behavior, in the opinion of the Investigator as assessed by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
- Any major illness within one month before the screening examination or any febrile illness within one week prior to screening and up to first dose administration
- Use of any OCT-2 and MATE substrates within 2-weeks before dosing
- Use of the following medications within 90 days prior to enrollment: riluzole, valproic acid, hydroxyurea, sodium phenylbutyrate, butyrate derivatives, creatine, carnitine, growth hormone, anabolic steroids, probenecid, agents anticipated to increase or decrease muscle strength, agents with known or presumed histone deacetylase (HDAC) inhibitory effect, and medications with known phototoxicity liabilities (e.g., oral or topical retinoids including over-the-counter formulations, amiodarone. Use of inhaled corticosteroids is allowed.
- Recently initiated treatment (within < 6 months prior to enrollment) with oral salbutamol or another β2-adrenergic agonist taken orally is not allowed. Patients who have been on oral salbutamol (or another β2-adrenergic agonist) for >= 6 months before enrollment and have shown good tolerance are allowed. The dose of β2-adrenergic agonist should remain stable as much as possible for the duration of the study. Use of inhaled β2-adrenergic agonists (e.g., for the treatment of asthma) is allowed.
- Any prior use of chloroquine, hydroxychloroquine, retigabin, vigabatrin or thioridazine is not allowed. Use of other medications known to or suspected of causing retinal toxicity within one year prior to enrollment is not allowed
- Clinically significant abnormalities in laboratory test results
- Donation or loss of blood >= 10% of blood volume within three months prior to screening
- Ascertained or presumptive hypersensitivity (e.g., anaphylactic reaction) to RO7034067 or to the constituents of its formulation
- Concomitant disease or condition that could interfere with, or treatment of which might interfere with, the conduct of the study, or that would, in the opinion of the Investigator, pose an unacceptable risk to the patient in this study
- Recent history (less than one year) of ophthalmological diseases |
- Incapacità di soddisfare i requisiti dello studio.
- Partecipazione concomitante a qualsiasi studio con un farmaco o un dispositivo sperimentale.
- Partecipazione precedente a uno studio con un oligonucleotide antisenso mirato a SMN2 oppure con un modificatore dello splicing di SMN2 diverso da RO7034067 nei 90 giorni precedenti allo screening.
- Partecipazione precedente a qualsiasi studio con un farmaco o un dispositivo sperimentale, diverso da uno studio con un oligonucleotide antisenso mirato a SMN2 oppure con un modificatore dello splicing di SMN2, nei 90 giorni o nelle 5 emivite del farmaco precedenti allo screening, a seconda di quale dei due sia il periodo più lungo.
- Anamnesi di terapia genica o cellulare.
- Malattie gastrointestinali, renali, epatiche, endocrine o cardiovascolari instabili, considerate clinicamente significative dallo sperimentatore.
- Donne che allattano al seno.
- Sospetto di consumo regolare di droghe d'abuso.
- Test delle urine positivo a droghe d'abuso o alcool al momento dello screening o alla visita del Giorno -1.
- Presenza di anomalie clinicamente significative sull'ECG prima della somministrazione del farmaco dello studio.
- Presenza di anomalie clinicamente significative di tipo cardiovascolare, relative alla pressione sanguigna ed alla frequenza cardiaca.
- Anamnesi di neoplasia se non considerata curata.
- Rischio significativo di comportamento suicida secondo il parere dello sperimentatore, valutato utilizzando la scala della Columbia University per la classificazione della gravità del rischio di suicidio (C-SSRS, Columbia-Suicide Severity Rating Scale).
- Qualsiasi malattia importante nel mese precedente all'esame di screening o qualsiasi malattia febbrile nella settimana precedente allo screening e fino alla somministrazione della prima dose
- Uso di qualsiasi substrato di OCT-2 e MATE nelle 2 settimane precedenti alla somministrazione.
- Uso dei seguenti farmaci nei 90 giorni precedenti l'arruolamento: riluzolo, acido valproico, idrossiurea, fenilbutirrato di sodio, derivati del butirrato, creatina, carnitina, ormone della crescita, steroidi anabolizzanti, probenecid, agenti che si prevede aumentino o riducano la forza muscolare, agenti con effetto inibitorio noto o presunto dell'istone deacetilasi (HDAC) e farmaci con effetti noti di fototossicità (per es. retinoidi per uso orale o topico, comprese le formulazioni da banco, amiodarone. E’ consentito l’uso di corticosteroidi per via inalatoria.
- Non è ammesso il trattamento iniziato recentemente (entro 6 mesi prima dell'arruolamento) con salbutamolo orale o un altro agonista 2-adrenergico assunto per via orale. Sono ammessi i pazienti che sono stati in trattamento con salbutamolo orale (o un altro agonista 2-adrenergico) per 6 mesi prima dell'arruolamento e hanno mostrato una buona tollerabilità. La dose di agonista 2-adrenergico deve rimanere stabile il più possibile per l'intera durata dello studio. È ammesso l'uso di agonisti 2 adrenergici per via inalatoria (per es. per il trattamento dell'asma).
- Non è ammesso qualsiasi uso precedente di clorochina, idrossiclorochina, retigabin, vigabatrin o tioridazina. Non è ammesso l'uso nell'anno precedente all'arruolamento di altri farmaci noti o sospetti di causare tossicità retinica.
- Anomalie clinicamente significative nei risultati delle analisi di laboratorio.
- Donazione o perdita di sangue 10% del volume ematico nei tre mesi precedenti allo screening.
- Ipersensibilità accertata o presunta (per es. reazione anafilattica) a RO7034067 o ai componenti della sua formulazione.
- Malattia o condizione concomitante che potrebbe interferire, o il cui trattamento potrebbe interferire, con la conduzione dello studio oppure che, secondo il parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente nello studio.
- Anamnesi recente (meno di un anno) di malattie oftalmologiche.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Incidence and severity of adverse events and serious adverse events.
2.Incidence of treatment discontinuations due to adverse events.
3.Incidence of clinically significant abnormal vital sign, laboratory, and ECG abnormalities.
4.Incidence of clinically significant findings on ophthalmological examination.
5.Incidence of suicidal ideation or behavior (C-SSRS).
6.Mean plasma concentrations of RO7034067 and metabolites.
7.Peak plasma concentration (Cmax).
8.Area under the curve (AUC).
9.Concentration at the end of a dosing interval (Ctrough) to assess steady-state.
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1. Incidenza e gravità degli eventi avversi seri.
2. Incidenza di interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi.
3. Incidenza di segni vitali anormali, valori di laboratorio e valori ECG.
4.Incidenza di esiti clinicamente significativi all’esame oftalmologico.
5.Incidenza di idea di suicidio o comportamento suicida (C-SSRS).
6.Concentrazione plasmatica media di RO7034067 e metaboliti.
7.Picco di concentrazoine plasmatica (Cmax).
8.Area sotto la curva (AUC).
9. Concentrazione alla fine dell'intervallo di somministrazione (Cvalle) per valutare lo stato stazionario.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4. Up to 160 weeks.
5. Screening (Day-30 to -2), Day-1, Day 119, 182, 364, 546, 728, at follow-up visit 1 (Week 112).
6-9. Days 1, 7, 14, 28, 56, 119, 183, 245, 301, 365, 490, 609, 729, at follow-up visit 1.
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1-4. Fino a 160 settimane.
5. Screening (Giorno-30 to -2), Giorno -1, Giorno 119, 182, 364, 546, 728, alla visita 1 di follow-up (Settimana 112).
6-9. Giorni 1, 7, 14, 28, 56, 119, 183, 245, 301, 365, 490, 609, 729, alla visita 1 di follow-up.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.SMN mRNA in blood.
2.SMN protein levels in blood.
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1. mRNA di SMN nel sangue.
2.Livelli di proteina SMN nel sangue.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Days -1, 1, 7, 14, 28, 183, 365, 729, at follow-up visit 1.
2.Day -1, Day 7, 14, 28, 183, 365, 729, at follow-up visit 1.
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1.Giorni -1, 1, 7, 14, 28, 183, 365, 729, alla visita 1 di follow-up.
2.Giorno -1, Day 7, 14, 28, 183, 365, 729, alla visita 1 di follow-up.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Patient Last Observation. |
| Ultima osservazione dell'ultimo paziente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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