| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to Severe left-sided Active Ulcerative Colitis |
| Colitis ulcerosa activa que afecte al lado izquierdo de carácter moderado o severo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Moderate to Severe left-sided Active Ulcerative Colitis |
| Colitis ulcerosa activa que afecte al lado izquierdo de carácter moderado o severo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of cobitolimod treatment at different dose levels and frequencies compared to placebo with regard to clinical remission 6 weeks after first treatment, in patients with moderate to severe active ulcerative colitis (UC). |
| Evaluar la eficacia del tratamiento con cobitolimod a diferentes niveles de dosis y frecuencias, frente al placebo, en cuanto a la remisión clínica 6 semanas después del primer tratamiento en pacientes con colitis ulcerosa (UC, ulcerative colitis) activa de carácter moderado o severo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of cobitolimod.
• To evaluate the efficacy of cobitolimod treatment compared to placebo in clinical remission, clinical response and clinical symptoms.
• To evaluate the efficacy of cobitolimod treatment compared to placebo in endoscopic and histological remission and response.
• To evaluate the effect of cobitolimod on quality of life (QOL). |
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del cobitolimod.
•Evaluar la eficacia del tratamiento con cobitolimod, frente al placebo, en cuanto a la remisión clínica, la respuesta clínica y las manifestaciones clínicas.
•Evaluar la eficacia del tratamiento con cobitolimod, frente al placebo, en cuanto a la remisión y la respuesta endoscópicas e histológicas.
•Evaluar el efecto del cobitolimod sobre la calidad de vida (QOL, quality of life). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age
2. Established diagnosis of UC, with minimum time from diagnosis of ≥3 months
3. Moderately to severely active left sided UC (disease should extend 15 cm or more above the anal verge and not beyond the splenic flexure) determined by a Modified Mayo score (excluding the friability at grade 1 for the endoscopic sub score) of 6 to 12 with an endoscopic sub score ≥2 assessed by central reading of endoscopy performed at screening visit 1b, and no other individual sub score <1
4. Current oral 5-ASA/SP use or a history of oral 5-ASA/SP use
5. Current GCS use or history of GCS dependency, refractory, or intolerance, including no GCS treatment due to earlier side-effects (only one of the GCS criteria have to be fulfilled, see definition in European Crohn´s and Colitis organisation (ECCO) guidelines)
6. Demonstrated an inadequate response, loss of response, or intolerance to at least one of the following agents:
• Immunomodulators, e.g. cyclosporine, methotrexate, AZA/6-MP, tacrolimus
o For example,signs and symptoms of persistently active disease despite previous treatment with at least one 8 week regimen of oral AZA (≥1.5 mg/kg) or 6-MP (≥0.75 mg/kg) or lower doses prompted by intolerance or thiopurine methyltransferase (TPMT) deficiency or
o For example, previous intolerance (including, but not limited to, nausea/vomiting, abdominal pain, pancreatitis, liver function test (LFT) abnormalities, lymphopenia, TPMT genetic mutation, infection) to at least one immunomodulator
• TNF-α inhibitors and anti-integrins:
o Signs and symptoms of persistently active disease despite previous treatment with at least one induction regimen with 2 doses at least 2 weeks apart (or doses as recommended according to the current labels) of for e.g.:
Infliximab 5 mg/kg (intravenous (IV)) or
Golimumab 200/100 mg (subcutaneous (SC)) or
Adalimumab 160/80 mg (SC) or
Vedolizumab 300 mg (IV) or
o History of intolerance (including but not limited to infusion-related reaction, demyelination, congestive heart failure, infection)
Recurrence of symptoms during maintenance dosing with any of the above medications following prior clinical benefit, (secondary failure) [discontinuation despite clinical benefit does not qualify].
7. Allowed to receive a therapeutic dose of following UC drugs during the study:
a) Oral GCS therapy (≤20 mg prednisone or equivalent/daily) providing that the dose has been stable for 2 weeks prior to visit 1a
b) Oral MMX Budesonide therapy (9mg/daily) initiated at least 8 weeks before visit 1 a.
c) Oral 5-ASA/SP compounds, providing that the dose has been stable for 2 weeks prior to visit 1a and initiated at least 8 weeks before visit 1a
d) AZA/6-MP providing that the dose has been stable for 8 weeks prior to visit 1b and been initiated at least 3 months before visit 1a
8. Ability to understand the treatment, willingness to comply with all study requirements and ability to provide informed consent |
1.Hombre o mujer ≥18 años de edad
2.Diagnóstico definitivo de colitis ulcerosa, con un tiempo mínimo desde el diagnóstico ≥3 meses
3.Colitis ulcerosa moderada o severamente activa que afecte al lado izquierdo (con afectación de 15 cm o más por encima del borde anal y no más allá del ángulo esplénico), determinada por una puntuación Mayo modificada (excluida la friabilidad de grado 1 en la subpuntuación endoscópica) de 6 a 12, con una subpuntuación endoscópica ≥2 (según la evaluación central de la endoscopia realizada en la visita 1b) y sin ninguna otra subpuntuación individual <1
4.Tratamiento actual o en el pasado con ácido 5-aminosalicílico / sulfasalazina (5 ASA/SP) por vía oral
5.Tratamiento actual con GCS o antecedentes de dependencia, resistencia o intolerancia a los GCS, incluida la ausencia de tratamiento con GCS por efectos secundarios previos (solo debe cumplirse uno de los criterios sobre GCS; véase la definición en las directrices de la European Crohn´s and Colitis Organisation [ECCO])
6.Demostración de respuesta insuficiente, pérdida de la respuesta o intolerancia a como mínimo uno de los siguientes fármacos:
·Inmunomoduladores, por ejemplo, ciclosporina, metotrexato, azatioprina / 6 mercaptopurina (AZA/6-MP), tacrolimús
oPor ejemplo, signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa pese al tratamiento previo con al menos un régimen oral de 8 semanas de AZA (≥1,5 mg/kg) o 6-MP (≥0,75 mg/kg), o en dosis menores debido a intolerancia o a deficiencia de tiopurina-metiltransferasa (TPMT), o
oPor ejemplo, intolerancia previa (con, entre otras, las siguientes manifestaciones: náuseas o vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas, linfocitopenia, mutación genética de TPMT o infección) a como mínimo un inmunomodulador
·Inhibidores del TNF-α y/o antiintegrinas:
oSignos y síntomas de enfermedad persistentemente activa pese al tratamiento previo con al menos un régimen de inducción con dos dosis separadas por un mínimo de 2 semanas (o según las recomendaciones de dosis de la ficha técnica actual del producto) de, por ejemplo:
·Infliximab, 5 mg/kg (por vía intravenosa [i.v.]) o
·Golimumab, 200/100 mg (por vía subcutánea [s.c.]) o
·Adalimumab, 160/80 mg (s.c.) o
·Vedolizumab, 300 mg (i.v.) o
oAntecedentes de intolerancia (con, entre otras, las siguientes manifestaciones: reacción a la infusión, desmielinización, insuficiencia cardiaca congestiva o infección)
Reaparición de los síntomas durante el tratamiento de mantenimiento con cualquiera de los medicamentos anteriores después de un beneficio clínico (fracaso secundario) [la suspensión del fármaco pese a un beneficio clínico no cumple este criterio]
7.Se permite durante el estudio la administración de dosis terapéuticas de los siguientes fármacos para la colitis ulcerosa:
a)GCS por vía oral (≤20 mg de prednisona o equivalente/día), siempre que la dosis se haya mantenido estable desde 2 semanas antes de la visita 1a
b)Budesonida multimatriz (budesonida MMX) por vía oral (9 mg/día), si se ha iniciado como mínimo 8 semanas antes de la visita 1a
c)5-ASA/SP por vía oral, siempre que la dosis se haya mantenido estable desde 2 semanas antes de la visita 1a y el tratamiento se haya iniciado como mínimo 8 semanas antes de la visita 1a
d)AZA/6-MP, siempre que la dosis se haya mantenido estable desde 8 semanas antes de la visita 1b y el tratamiento se haya iniciado como mínimo 3 meses antes de la visita 1a
8.Capacidad para comprender el tratamiento, disposición a cumplir todos los requisitos del estudio y capacidad para otorgar el consentimiento informado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Suspicion of differential diagnosis such as; Crohn’s enterocolitis, ischaemic colitis, radiation colitis, indeterminate colitis, infectious colitis, diverticular disease, associated colitis, microscopic colitis, massive pseudopolyposis or non-passable stenosis
2. Acute fulminant UC and/or signs of systemic toxicity
3. UC limited to the rectum (disease which extend <15 cm above the anal verge)
4. History of malignancy, except for:
• Treated (cured) basal cell or squamous cell in situ carcinoma
• Treated (cured) cervical intraepithelial neoplasia or carcinoma in situ of the cervix with no evidence of recurrence within the previous 5 years prior to the screening visit 1a
5. History or presence of any clinically significant disorder that, in opinion of the investigator, could impact on patient’s possibility to adhere to the protocol and protocol procedures or would confound the study result or compromise patient safety
6. Concomitant treatment with cyclosporine, methotrexate, tacrolimus TNF-α inhibitors, anti-integrins or similar immunosuppressants and immunomodulators at enrolment. Any prior treatment with such drugs must have been discontinued at least 8 weeks prior to visit 1a or have non-measurable serum concentration levels
7. Treatment with rectal GCS, 5-ASA/SP or tacrolimus within 2 Weeks before visit 1b
8. Long term treatment with antibiotics or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) within two weeks prior to visit 1a (one short treatment regime for antibiotics and occasional use of NSAIDS are allowed)
9. Serious active infection
10. Gastrointestinal infections including positive Clostridium difficile stool assay
11. Currently receiving parenteral nutrition or blood transfusions
12. Females who are lactating or have a positive serum pregnancy test during the screening period
13. Women of childbearing potential not using reliable contraceptive methods (reliable methods are barrier protection, hormonal contraception, intra-uterine device or abstinence) throughout the duration of the study
14. Concurrent participation in another clinical study with investigational therapy or previous use of investigational therapy within 5 half-lives and within at least 30 days after last treatment of the experimental product prior to enrolment.
15. Previous exposure to cobitolimod |
1.Sospecha de otros procesos con los que hacer diagnóstico diferencial, como: enterocolitis de Crohn, colitis isquémica, colitis por radiación, colitis indeterminada, colitis infecciosa, enfermedad diverticular, colitis asociada, colitis microscópica, pseudopoliposis masiva o estenosis infranqueable
2.Colitis ulcerosa aguda fulminante y/o signos de toxicidad sistémica
3.Colitis ulcerosa limitada al recto (afectación <15 cm por encima del borde anal)
4.Antecedentes de neoplasia maligna, excepto:
·Carcinoma basocelular o espinocelular in situ tratado (curado)
·Neoplasia intraepitelial cervical o carcinoma in situ de cuello uterino tratados (curados) sin signos de recidiva en los 5 años anteriores a la visita de selección 1a
5.Antecedentes o presencia de cualquier trastorno clínicamente importante que, en opinión del investigador, pueda influir en la posibilidad de que el paciente cumpla el protocolo y los procedimientos del protocolo o que pueda suponer un factor de confusión en los resultados del estudio o comprometer la seguridad del paciente
6.Tratamiento concomitante con ciclosporina, metotrexato, tacrolimús, inhibidores del TNF-α, antiintegrinas u otros inmunosupresores e inmunomoduladores similares en el momento de inclusión. Los tratamientos previos con estos fármacos deberán haberse suspendido por lo menos 8 semanas antes de la visita 1a, o bien, deberá obtenerse una concentración sérica no medible
7.Tratamiento por vía rectal con GCS, 5-ASA/SP o tacrolimús en el plazo de las 2 semanas anteriores a la visita 1b
8.Tratamiento a largo plazo con antibióticos o antinflamatorios no esteroideos (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs) en el plazo de las dos semanas anteriores a la visita 1a (sí se permite un tratamiento corto con antibióticos y el uso ocasional de antinflamatorios no esteroideos)
9.Infección activa grave
10.Infecciones gastrointestinales con detección de Clostridium difficile en heces
11.Administración actual de nutrición parenteral o de transfusiones de sangre
12.Mujeres en periodo de lactancia o que den positivo en la prueba de embarazo en suero durante el periodo de selección
13.Mujeres potencialmente fértiles que no vayan a utilizar métodos anticonceptivos fiables (son métodos fiables los de barrera, los anticonceptivos hormonales, los dispositivos intrauterinos o la abstinencia) durante todo el estudio
14.Participación actual en otro estudio clínico con un tratamiento en investigación, o bien, uso previo de un tratamiento en investigación en el plazo de 5 semividas del producto en cuestión y en el periodo de un mínimo de 30 días entre el último tratamiento con el producto experimental y el momento de la inclusión en el presente estudio
15.Exposición previa al cobitolimod |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients with clinical remission at Week 6, defined by Modified Mayo sub scores; i) rectal bleeding of 0, ii) stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0), and iii) endoscopy score of 0 or 1 (excluding friability). |
| Porcentaje de pacientes con remisión clínica en la semana 6, definida por las siguientes subpuntuaciones Mayo modificadas: i) hemorragia rectal de 0, ii) frecuencia de las deposiciones de 0 o 1 (con una disminución de al menos un punto respecto al momento basal, semana 0), y iii) puntuación endoscópica de 0 o 1 (excluida la friabilidad). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of patients with symptomatic remission at Week 6, defined by the Mayo sub scores, i) rectal bleeding of 0, ii) stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0), (patient reported outcome) [PRO2]
• Proportion of patients with absence of rectal bleeding at Week 6, defined by the Mayo sub score rectal bleeding of 0
• Proportion of patients with normal or enhanced stool frequency at Week 6, defined by the Mayo sub score stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0)
• Proportion of patients with endoscopic remission at Week 6, defined by the Modified Mayo endoscopic sub score of 0 or 1 (excluding friability)
• Proportion of patients with histological remission at Week 6, defined by the Nancy histological index of grade 0 or 1
• Proportion of patients with complete histological remission at Week 6, defined by the Nancy histological index grade of 0
• Proportion of patients with histological response at Week 6, defined by the Nancy histological index score of ≤2 (if 2 then with at least one point decrease from Baseline,
Week 0)
• Proportion of patients with endoscopic and histological remission at Week 6
• Proportion of patients with symptomatic remission at Week 4, defined by the Mayo sub scores, i) rectal bleeding of 0, ii) stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0), (patient reported outcome) [PRO2]
• Proportion of patients with absence of rectal bleeding at Week 4, defined by the Mayo sub score rectal bleeding of 0
• Proportion of patients with normal or enhanced stool frequency at Week 4, defined by the Mayo sub score stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0)
• Proportion of patients with modified clinical remission at Week 6, defined by the Modified Mayo score ≤ 2 and sub scores, i) rectal bleeding of 0, ii) stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0), iii) endoscopy score of 0 or 1 (excluding friability ) and iiii) physician´s global assessment (PGA) of 0 or 1
• Proportion of patients with durable symptomatic remission, defined by the Mayo sub scores, i) rectal bleeding of 0, ii) stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0) [PRO2] at both Week 6 and Week 10
• Proportion of patients with clinical response at Week 6, defined as clinical remission or a three point and ≥30 % decrease from Baseline, Week 0 in the sum of the Modified Mayo score, i) rectal bleeding, ii) stool frequency and iii) endoscopy score (excluding friability), iiii) physicians global assessment (PGA)
• Proportion of patients with a defecation urgency score of 0 or a decrease of at least one point in defecation urgency at Week 6 compared to Baseline, Week 0
• Mean change in faecal calprotectin at Week 1, 2, 3, and 6 compared to Baseline,
Week 0
• Mean change in steroid dosage for patients in remission at Week 6 to Week 10
• Mean change in each of the inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) sub domains at Week 6 compared to Baseline, Week 0 |
•Porcentaje de pacientes con remisión sintomática en la semana 6, definida por las siguientes subpuntuaciones Mayo: i) hemorragia rectal de 0, ii) frecuencia de las deposiciones de 0 o 1 (con una disminución de al menos un punto respecto al momento basal, semana 0) (resultado comunicado por el paciente) [PRO2, patient reported outcome]
•Porcentaje de pacientes con ausencia de hemorragia rectal en la semana 6, definida por una subpuntuación Mayo de hemorragia rectal de 0
•Porcentaje de pacientes con frecuencia de las deposiciones normal o mejor en la semana 6, definida por una subpuntuación Mayo de frecuencia de las deposiciones de 0 o 1 (con una disminución de al menos un punto respecto al momento basal, semana 0)
•Porcentaje de pacientes con remisión endoscópica en la semana 6, definida por una subpuntuación endoscópica Mayo modificada de 0 o 1 (excluida la friabilidad)
•Porcentaje de pacientes con remisión histológica en la semana 6, definida por un índice histológico Nancy de grado 0 o 1
•Porcentaje de pacientes con remisión histológica completa en la semana 6, definida por un índice histológico Nancy de grado 0
•Porcentaje de pacientes con respuesta histológica en la semana 6, definida por una puntuación del índice histológico Nancy ≤2 (si es 2, también con una disminución de al menos un punto respecto al momento basal, semana 0)
•Porcentaje de pacientes con remisión endoscópica e histológica en la semana 6
•Porcentaje de pacientes con remisión sintomática en la semana 4, definida por las siguientes subpuntuaciones Mayo: i) hemorragia rectal de 0, ii) frecuencia de las deposiciones de 0 o 1 (con una disminución de al menos un punto respecto al momento basal, semana 0) (resultado comunicado por el paciente) [PRO2]
•Porcentaje de pacientes con ausencia de hemorragia rectal en la semana 4, definida por una subpuntuación Mayo de hemorragia rectal de 0
•Porcentaje de pacientes con frecuencia de las deposiciones normal o mejor en la semana 4, definida por una subpuntuación Mayo de frecuencia de las deposiciones de 0 o 1 (con una disminución de al menos un punto respecto al momento basal, semana 0)
•Porcentaje de pacientes con remisión clínica modificada en la semana 6, definida por una puntuación Mayo modificada ≤2 y las siguientes subpuntuaciones: i) hemorragia rectal de 0, ii) frecuencia de las deposiciones de 0 o 1 (con una disminución de al menos un punto respecto al momento basal, semana 0), iii) puntuación endoscópica de 0 o 1 (excluida la friabilidad) y iiii) evaluación global por el médico (PGA, Physicians Global Assessment) de 0 o 1
•Porcentaje de pacientes con remisión sintomática duradera, definida por las siguientes subpuntuaciones Mayo: i) hemorragia rectal de 0, ii) frecuencia de las deposiciones de 0 o 1 (con una disminución de al menos un punto respecto al momento basal, semana 0) [PRO2] en la semana 6 y en la semana 10
•Porcentaje de pacientes con respuesta clínica en la semana 6, definida como remisión clínica o una disminución de al menos tres puntos y ≥30 % respecto al momento basal, semana 0, en la suma de la puntuación Mayo modificada, i) hemorragia rectal, ii) frecuencia de las deposiciones, iii) puntuación endoscópica (excluida la friabilidad) y iiii) evaluación global por el médico (PGA)
•Porcentaje de pacientes con una puntuación de necesidad imperiosa de defecar de 0 o disminución de al menos un punto en la semana 6 respecto al momento basal, semana 0
•Variación media de la calprotectina fecal en las semanas 1, 2, 3 y 6 respecto al momento basal, semana 0
•Variación media de la dosis de corticosteroides en los pacientes en remisión en la semana 6 hasta la semana 10
•Variación media de cada subdominio del cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) en la semana 6 respecto al momento basal, semana 0 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Sweden |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 8 |
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