| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to Severe left-sided Active Ulcerative Colitis |
| Colite ulcerosa sinistra attiva da moderata a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Moderate to Severe left-sided Active Ulcerative Colitis |
| Colite ulcerosa sinistra attiva da moderata a grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10017947 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of cobitolimod treatment at different dose levels and frequencies compared to placebo with regard to clinical remission 6 weeks after first treatment, in patients with moderate to severe active ulcerative colitis (UC). |
| Valutare l’efficacia del trattamento con cobitolimod a livelli e frequenze di dosaggio differenti rispetto a placebo in termini di remissione clinica a 6 settimane dall’inizio del trattamento in pazienti con colite ulcerosa (CU) attiva da moderata a grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of cobitolimod.
• To evaluate the efficacy of cobitolimod treatment compared to placebo in clinical remission, clinical response and clinical symptoms.
• To evaluate the efficacy of cobitolimod treatment compared to placebo in endoscopic and histological remission and response.
• To evaluate the effect of cobitolimod on quality of life (QOL).
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• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di cobitolimod.
• Valutare l’efficacia del trattamento con cobitolimod rispetto a placebo in termini di remissione clinica, risposta clinica e sintomi clinici.
• Valutare l’efficacia del trattamento con cobitolimod rispetto a placebo in termini di remissione e risposta endoscopica e istologica.
• Valutare l’effetto di cobitolimod sulla qualità di vita (QOL). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age
2. Established diagnosis of UC, with minimum time from diagnosis of ≥3 months
3. Moderately to severely active left sided UC (disease should extend 15 cm or more above the anal verge and not beyond the splenic flexure) determined by a Modified Mayo score (excluding the friability at grade 1 for the endoscopic sub score) of 6 to 12 with an endoscopic sub score ≥2 assessed by central reading of endoscopy performed at screening visit 1b, and no other individual sub score <1
4. Current oral 5-ASA/SP use or a history of oral 5-ASA/SP use
5. Current GCS use or history of GCS dependency, refractory, or intolerance, including no GCS treatment due to earlier side-effects (only one of the GCS criteria have to be fulfilled, see definition in European Crohn´s and Colitis organisation (ECCO) guidelines)
6. Demonstrated an inadequate response, loss of response, or intolerance to at least one of the following agents:
• Immunomodulators, e.g. cyclosporine, methotrexate, AZA/6-MP, tacrolimus
o For example,signs and symptoms of persistently active disease despite previous treatment with at least one 8 week regimen of oral AZA (≥1.5 mg/kg) or 6-MP (≥0.75 mg/kg) or lower doses prompted by intolerance or thiopurine methyltransferase (TPMT) deficiency or
o For example, previous intolerance (including, but not limited to, nausea/vomiting, abdominal pain, pancreatitis, liver function test (LFT) abnormalities, lymphopenia, TPMT genetic mutation, infection) to at least one immunomodulator
• TNF-α inhibitors and anti-integrins:
o Signs and symptoms of persistently active disease despite previous treatment with at least one induction regimen with 2 doses at least 2 weeks apart (or doses as recommended according to the current labels) of for e.g.:
Infliximab 5 mg/kg (intravenous (IV)) or
Golimumab 200/100 mg (subcutaneous (SC)) or
Adalimumab 160/80 mg (SC) or
Vedolizumab 300 mg (IV) or
o History of intolerance (including but not limited to infusion-related reaction, demyelination, congestive heart failure, infection)
Recurrence of symptoms during maintenance dosing with any of the above medications following prior clinical benefit, (secondary failure) [discontinuation despite clinical benefit does not qualify].
7. Allowed to receive a therapeutic dose of following UC drugs during the study:
a) Oral GCS therapy (≤20 mg prednisone or equivalent/daily) providing that the dose has been stable for 2 weeks prior to visit 1a
b) Oral MMX Budesonide therapy (9mg/daily) initiated at least 8 weeks before visit 1 a.
c) Oral 5-ASA/SP compounds, providing that the dose has been stable for 2 weeks prior to visit 1a and initiated at least 8 weeks before visit 1a
d) AZA/6-MP providing that the dose has been stable for 8 weeks prior to visit 1b and been initiated at least 3 months before visit 1a
8. Ability to understand the treatment, willingness to comply with all study requirements and ability to provide informed consent |
1.Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni
2.Diagnosi confermata di CU da almeno 3 mesi
3.CU sinistra da moderatamente a gravemente attiva (la malattia deve estendersi al di sopra del canale anale per almeno 15 cm e non oltre la flessura splenica) determinata da un punteggio Mayo modificato (esclusa la friabilità di grado 1 per il sottopunteggio endoscopico) di 6-12, con un sottopunteggio endoscopico ≥2 valutato mediante refertazione centrale dell’endoscopia effettuata alla Visita di screening 1b e senza altri sottopunteggi individuali <1
4.Uso corrente o pregresso di 5-ASA/SP orali
5.Uso corrente di GCS o storia di dipendenza, refrattarietà o intolleranza ai GCS, inclusa l’impossibilità del trattamento con GCS dovuta a precedenti effetti indesiderati (deve essere soddisfatto uno dei criteri relativi ai GCS, vedere le linee guida ECCO (European Crohn’s and Colitis organisation))
6.Risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza ad almeno uno degli agenti seguenti:
•immunomodulatori, ad es. ciclosporina, metotrexato, AZA/6-MP, tacrolimus
o Per esempio, segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante trattamento precedente con almeno un regime di 8 settimane di AZA (≥1,5 mg/kg) o 6-MP (≥0,75 mg/kg) orale o dosi inferiori rese necessarie da intolleranza o deficit di tiopurina metiltransferasi (TPMT) oppure
o Per esempio, precedente intolleranza (inclusi, a titolo puramente esemplificativo, nausea/vomito, dolore addominale, pancreatite, anomalie ai test di funzionalità epatica (LFT), linfopenia, mutazione genetica di TPMT, infezione) ad almeno un immunomodulatore
•inibitori di TNF-α e/o anti-integrine
o Segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante trattamento precedente con almeno un regime di induzione con 2 dosi ad almeno 2 settimane di distanza (o alle dosi raccomandate secondo la posologia corrente) di p. es.:
-infliximab 5 mg/kg (per via endovenosa (EV)) oppure
-golimumab 200/100 mg (per via sottocutanea (SC)) oppure
-adalimumab 160/80 mg (SC) oppure
-vedolizumab 300 mg (EV) oppure
o Storia di intolleranza (inclusi, a titolo puramente esemplificativo, reazione correlata all’infusione, demielinizzazione, insufficienza cardiaca congestizia, infezione)
Ricorrenza di sintomi durante la terapia di mantenimento con uno qualsiasi dei farmaci sopra indicati dopo precedente beneficio clinico (fallimento secondario) [l’interruzione del trattamento nonostante il beneficio clinico non qualifica il paziente per l’inclusione]
7.Durante lo studio è permesso il trattamento con una dose terapeutica dei seguenti farmaci per la CU:
a) terapia con GCS orali (≤20 mg di prednisone o equivalente/giorno), purché la dose sia stabile da 2 settimane prima della Visita 1a
b) terapia orale con budesonide MMX (9 mg/giorno) iniziata almeno 8 settimane prima della visita 1a
c) composti 5-ASA/SP orali, purché la dose sia stabile da 2 settimane prima della Visita 1a e il trattamento sia stato iniziato almeno 8 settimane prima della Visita 1a
d) AZA/6-MP, purché la dose sia stabile da 8 settimane prima della Visita 1b e il trattamento sia stato iniziato almeno 3 mesi prima della Visita 1a
8. Capacità di comprendere il trattamento, disponibilità ad attenersi a tutti i requisiti dello studio e capacità di fornire il consenso informato
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Suspicion of differential diagnosis such as; Crohn’s enterocolitis, ischaemic colitis, radiation colitis, indeterminate colitis, infectious colitis, diverticular disease, associated colitis, microscopic colitis, massive pseudopolyposis or non-passable stenosis
2. Acute fulminant UC, toxic megacolon and/or signs of systemic toxicity
3. UC limited to the rectum (disease which extend <15 cm above the anal verge)
4. History of malignancy, except for:
• Treated (cured) basal cell or squamous cell in situ carcinoma
• Treated (cured) cervical intraepithelial neoplasia or carcinoma in situ of the cervix with no evidence of recurrence within the previous 5 years prior to the screening visit 1a
5. History or presence of any clinically significant disorder that, in opinion of the investigator, could impact on patient’s possibility to adhere to the protocol and protocol procedures or would confound the study result or compromise patient safety
6. Concomitant treatment with cyclosporine, methotrexate, tacrolimus TNF-α inhibitors, anti-integrins or similar immunosuppressants and immunomodulators at enrolment. Any prior treatment with such drugs must have been discontinued at least 8 weeks prior to visit 1a or have non-measurable serum concentration levels
7. Treatment with rectal GCS, 5-ASA/SP or tacrolimus within 2 Weeks before visit 1b
8. Long term treatment with antibiotics or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) within two weeks prior to visit 1a (one short treatment regime for antibiotics and occasional use of NSAIDS are allowed)
9. Serious active infection
10. Gastrointestinal infections including positive Clostridium difficile stool assay
11. Currently receiving parenteral nutrition or blood transfusions
12. Females who are lactating or have a positive serum pregnancy test during the screening period
13. Women of childbearing potential not using reliable contraceptive methods (reliable methods are barrier protection, hormonal contraception, intra-uterine device or abstinence) throughout the duration of the study
14. Concurrent participation in another clinical study with investigational therapy or previous use of investigational therapy within 5 half-lives and within at least 30 days after last treatment of the experimental product prior to enrolment.
15. Previous exposure to cobitolimod |
1.Sospetto di diagnosi differenziale come enterocolite di Crohn, colite ischemica, colite da radiazioni, colite indeterminata, colite infettiva, colite associata a diverticoli, colite microscopica, pseudopoliposi massiva o stenosi non attraversabile
2.CU fulminante acuta, megacolon tossico e/o segni di tossicità sistemica
3.CU limitata al retto (malattia estesa a <15 cm al di sopra del canale anale)
4.Storia di neoplasia maligna, fatta eccezione per:
•carcinoma in situ basocellulare o squamocellulare trattato (curato)
•neoplasia intraepiteliale della cervice o carcinoma in situ della cervice trattata/o (curata/o) senza evidenze di recidiva nei 5 anni precedenti la Visita di screening 1a
5.Storia o presenza di qualsiasi affezione clinica significativa che, nell’opinione dello sperimentatore, potrebbe influire sulla possibilità del paziente di aderire al protocollo e alle procedure del protocollo oppure confonderebbe il risultato dello studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente
6.Trattamento concomitante con ciclosporina, metotrexato, tacrolimus, inibitori del TNF-α, anti-integrine o analoghi immunosoppressori o immunomodulatori all’arruolamento. Qualsiasi trattamento precedente con tali farmaci deve essere stato interrotto almeno 8 settimane prima della Visita 1a oppure i pazienti devono presentarne concentrazioni sieriche non misurabili
7.Trattamento con GCS, 5-ASA/SP o tacrolimus per via rettale nelle 2 settimane precedenti la Visita 1b
8.Trattamento a lungo termine con antibiotici o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nelle due settimane precedenti la Visita 1a (sono consentiti un regime di trattamento breve con antibiotici e l’uso occasionale di FANS)
9.Infezione attiva seria
10.Infezioni gastrointestinali, inclusa positività al Clostridium difficile all’esame delle feci
11.Somministrazione corrente di nutrizione parenterale o trasfusioni di sangue
12.Donne in allattamento o con risultato positivo a un test di gravidanza su siero durante il periodo di screening
13.Donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi affidabili (quali metodi di barriera, contraccettivi ormonali, dispositivo intrauterino o astinenza dall’attività sessuale) per l’intera durata dello studio
14.Partecipazione concomitante a un altro studio clinico con una terapia sperimentale o uso precedente di una terapia sperimentale nelle 5 emivite e almeno nei 30 giorni successivi all’ultimo trattamento con il prodotto sperimentale prima dell’arruolamento
15.Precedente esposizione a cobitolimod |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients with clinical remission at Week 6, defined by Modified Mayo sub scores; i) rectal bleeding of 0, ii) stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0), and iii) endoscopy score of 0 or 1 (excluding friability). |
| Percentuale di pazienti in remissione clinica alla Settimana 6, definita in base ai seguenti sottopunteggi Mayo modificati: i) sanguinamento rettale pari a 0, ii) frequenza di evacuazione pari a 0 o 1 (con una riduzione di almeno 1 punto rispetto al Basale-Settimana 0) e iii) punteggio endoscopico pari a 0 o 1 (esclusa la friabilità). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of patients with symptomatic remission at Week 6, defined by the Mayo sub scores, i) rectal bleeding of 0, ii) stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0), (patient reported outcome) [PRO2]
• Proportion of patients with absence of rectal bleeding at Week 6, defined by the Mayo sub score rectal bleeding of 0
• Proportion of patients with normal or enhanced stool frequency at Week 6, defined by the Mayo sub score stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0)
• Proportion of patients with endoscopic remission at Week 6, defined by the Modified Mayo endoscopic sub score of 0 or 1 (excluding friability)
• Proportion of patients with histological remission at Week 6, defined by the Nancy histological index of grade 0 or 1
• Proportion of patients with complete histological remission at Week 6, defined by the Nancy histological index grade of 0
• Proportion of patients with histological response at Week 6, defined by the Nancy histological index score of ≤2 (if 2 then with at least one point
decrease from Baseline, Week 0)
• Proportion of patients with endoscopic and histological remission at Week 6
• Proportion of patients with symptomatic remission at Week 4, defined by the Mayo sub scores, i) rectal bleeding of 0, ii) stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0), (patient reported outcome) [PRO2]
• Proportion of patients with absence of rectal bleeding at Week 4, defined by the Mayo sub score rectal bleeding of 0
• Proportion of patients with normal or enhanced stool frequency at Week 4, defined by the Mayo sub score stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0)
• Proportion of patients with modified clinical remission at Week 6, defined by the Modified Mayo score ≤ 2 and sub scores, i) rectal bleeding
of 0, ii) stool frequency of 0 or 1 (with at least one point decrease from Baseline, Week 0), iii) endoscopy score of 0 or 1 (excluding friability )
and iiii) physician´s global assessment (PGA) of 0 or 1
• Proportion of patients with durable symptomatic remission, defined by the Mayo sub scores, i) rectal bleeding of 0, ii) stool frequency of 0 or 1
(with at least one point decrease from Baseline, Week 0) [PRO2] at both Week 6 and Week 10
Please refer to the Protocol for further details.
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•Percentuale di pazienti con remissione sintomatica alla Settimana 6, definita in base ai seguenti sottopunteggi Mayo: i) sanguinamento rettale pari a 0, ii) frequenza di evacuazione pari a 0 o 1 (con una riduzione di almeno 1 punto rispetto al Basale-Settimana 0) (esiti riferiti dai pazienti) [PRO2]
•Percentuale di pazienti con assenza di sanguinamento rettale alla Settimana 6, definita come sottopunteggio Mayo per il sanguinamento rettale pari a 0
•Percentuale di pazienti con frequenza di evacuazione normale o migliorata alla Settimana 6, definita come sottopunteggio Mayo per la frequenza di evacuazione pari a 0 o 1 (con una riduzione di almeno 1 punto rispetto al Basale-Settimana 0)
•Percentuale di pazienti con remissione endoscopica alla Settimana 6, definita come sottopunteggio endoscopico alla scala Mayo modificata di 0 o 1 (esclusa la friabilità)
•Percentuale di pazienti con remissione istologica alla Settimana 6, definita come indice istologico di Nancy di grado 0 o 1
•Percentuale di pazienti con remissione istologica completa alla Settimana 6, definita come indice istologico di Nancy di grado 0
•Percentuale di pazienti con risposta istologica alla Settimana 6, definita come punteggio all’indice istologico di Nancy ≤2 (se = 2, con una riduzione di almeno 1 punto rispetto al Basale-Settimana 0)
•Percentuale di pazienti con remissione endoscopica e istologica alla Settimana 6
•Percentuale di pazienti con remissione sintomatica alla Settimana 4, definita in base ai seguenti sottopunteggi Mayo: i) sanguinamento rettale pari a 0, ii) frequenza di evacuazione pari a 0 o 1 (con una riduzione di almeno 1 punto rispetto al Basale-Settimana 0) (esiti riferiti dai pazienti) [PRO2]
•Percentuale di pazienti con assenza di sanguinamento rettale alla Settimana 4, definita come sottopunteggio Mayo per il sanguinamento rettale pari a 0
•Percentuale di pazienti con frequenza di evacuazione normale o migliorata alla Settimana 4, definita come sottopunteggio Mayo per la frequenza di evacuazione pari a 0 o 1 (con una riduzione di almeno 1 punto rispetto al Basale-Settimana 0)
•Percentuale di pazienti con remissione clinica modificata alla Settimana 6, definita come punteggio Mayo modificato ≤2 e in base ai seguenti sottopunteggi: i) sanguinamento rettale pari a 0, ii) frequenza di evacuazione pari a 0 o 1 (con una riduzione di almeno 1 punto rispetto al Basale-Settimana 0), iii) punteggio endoscopico pari a 0 o 1 (esclusa la friabilità) e iv) valutazione globale da parte del medico (PGA) pari a 0 o 1
•Percentuale di pazienti con remissione sintomatica duratura, definita in base ai seguenti sottopunteggi Mayo: i) sanguinamento rettale pari a 0, ii) frequenza di evacuazione pari a 0 o 1 (con una riduzione di almeno 1 punto rispetto al Basale-Settimana 0) [PRO2] sia alla Settimana 6 che alla Settimana 10
Si prega di fare riferimento al Protocollo per ulteriori dettagli.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Montenegro |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Sweden |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 8 |
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