| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects With Advanced Solid Tumors and Previously Treated Stage IIIB or Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer and Stage IV Microsatellite Stable Colorectal Cancer |
| Sujetos con tumores sólidos avanzados, y carcinoma pulmonar no microcítico en estadio IIIB o estadio IV y cáncer colorrectal en estadio IV con microsatélites estables previamente tratados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects With Advanced Solid Tumors and Previously Treated Non–Small Cell Lung Cancer and Colorectal Cancer |
| Sujetos con tumores sólidos avanzados, y carcinoma pulmonar no microcítico y cáncer colorrectal en estadio IV con microsatélites estables previamente tratados |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010035 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10048683 |
| E.1.2 | Term | Advanced cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000020935 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000016864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1: To evaluate the safety and tolerability and to determine the maximum tolerated dose (MTD; or the maximum tested dose) of the combination in subjects with advanced or metastatic solid tumors.
Part 2: To evaluate the efficacy of the combination in subjects with previously treated Stage IIIB or Stage IV non–small cell lung cancer (NSCLC), Stage IV microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC), and other select solid tumors by assessing the objective response rate (ORR) per RECIST v1.1 at the MTD or maximum tested dose. |
1.ª parte: evaluar la seguridad y la tolerabilidad y determinar la dosis máxima tolerada (DMT; o la dosis máxima estudiada) de la politerapia en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.
2.ª parte: evaluar la eficacia de la politerapia en sujetos con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) en estadio IIIB o estadio IV, cáncer colorrectal (CCR) en estadio IV con microsatélites estables (ME) previamente tratados y otros tumores sólidos seleccionados, mediante la evaluación de la tasa de respuesta objetiva (TRO) de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 con la DMT o la dosis máxima estudiada. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1: To evaluate the efficacy of the combination in subjects with advanced or metastatic solid tumors by assessing ORR per mRECIST v1.1 at the MTD or maximum tested dose.
Part 2: To evaluate the safety and tolerability of the MTD or maximum tested dose of the combination in subjects with previously treated Stage IIIB or Stage IV NSCLC, Stage IV MSS CRC, and other select solid tumors.
Parts 1 and 2: to evaluate
-changes in T-cell infiltration in the tumor microenvironment with the combination treatment in subjects with advanced or metastatic solid tumors and previously treated Stage IIIB or Stage IV NSCLC and Stage IV MSS CRC.
-the efficacy of the combination in subjects with advanced or metastatic solid tumors and previously treated Stage IIIB or Stage IV NSCLC and Stage IV MSS CRC by assessing progression-free survival (PFS) and duration of response (DOR). |
1.ª parte: evaluar la eficacia de la politerapia en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos mediante la evaluación de la TRO de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 con la DMT o la dosis máxima estudiada.
2.ª parte: evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la DMT o la dosis máxima estudiada de la politerapia en sujetos con CPNM en estadio IIIB o estadio IV, CCR ME en estadio IV previamente tratados y otros tumores sólidos seleccionados.
1.ª y 2.ª parte:
-evaluar los cambios en la infiltración de linfocitos T en el microentorno del tumor con la politerapia en sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos, CPNM en estadio IIIB o estadio IV y CCR ME en estadio IV previamente tratados.
- 1.ª y 2.ª parte: evaluar la eficacia de la politerapia en sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos y CPNM en estadio IIIB o estadio IV y CCR ME en estadio IV previamente tratados mediante la evaluación de la duración de la respuesta (DR). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Male or female subjects, age 18 years or older on day of signing
consent.
•Willingness to provide written informed consent for the study.
Part 1 Only
•Subjects with histologically or cytologically confirmed advanced or
metastatic solid tumors that have failed prior standard therapy
Part 2 Only
Note: Subjects must have failed available therapies that are known to
confer clinical benefit as indicated below, unless they are ineligible,
intolerant, or refused standard treatment.
Subjects with histologically or cytologically confirmed NSCLC:
•Stage IIIB or metastatic (Stage IV) NSCLC who have had disease
progression after available therapies for advanced or metastatic disease
that are known to confer clinical benefit, been intolerant to treatment, or
refused standard treatment.
•Prior systemic regimens must include previously approved therapies,
including a platinum-containing chemotherapy regimen; a tyrosine
kinase inhibitor for tumors with driver mutations; and checkpoint
inhibitors where approved
•Must have disease progression on a prior PD-1–pathway targeted agent
(Cohorts A-1, A-3, and A-4).
Subjects with recurrent (unresectable) or metastatic CRC:
•Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the
colon/rectum
•Confirmed MSS CRC as per local testing.
•Stage IV MSS CRC who have had disease progression after available
therapies for advanced or metastatic disease that are known to confer
clinical benefit, been intolerant to treatment, or refused standard
treatment.
•Prior systemic regimens must include previously approved therapies,
including fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-based
chemotherapy; an anti–VEGF therapy (if no contraindication); and if
negative for KRAS, NRAS and BRAF mutations and no contraindication,
an anti-EGFR therapy; and progressed after the last administration of
approved therapy.
Subjects with HNSCC:
•Histologically confirmed squamous cell carcinoma of the oral cavity,
oropharynx, hypopharynx or larynx.
Note: Carcinomas of the nasopharynx, salivary gland, or nonsquamous
cell histology are excluded.
• Must have received prior treatment with a platinum-based therapy.
Subjects who relapsed within 6 months of adjuvant therapy, including a platinum-containing regimen, may enroll.
• Must have documented human papilloma virus status.
Subjects with melanoma:
• Histologically or cytologically confirmed melanoma.
• Unresectable Stage III or Stage IV melanoma, as per American Joint
Committee on Cancer staging system not amenable to local therapy.
• Documentation of V600-activating BRAF mutation status or consent to
BRAF.
• V600 mutation testing during the screening period.
• Must not have ocular melanoma.
Subjects with urothelial carcinoma:
• Histologically or cytologically confirmed urothelial carcinoma of the
renal pelvis, ureter, urinary bladder, or urethra that is transitional cell or
mixed transitional/nontransitional (predominantly transitional) cell
type.
• Stage IV locally advanced or metastatic urothelial carcinoma
(according to American Joint Committee on Cancer 7th edition
guidelines) with disease progression during or after PD-1 pathway-
targeted therapy.
Both Part 1 and Part 2
•Willingness to undergo a pretreatment and on treatment tumor biopsy
to obtain tumor tissue. On-treatment biopsy is optional in Stage 2 of Part
2
•Life expectancy > 12 weeks.
•ECOG performance status of 0 to 1.
•Presence of measureable disease per RECIST v.1.1 as determined by
the site study team. Tumor lesions situated in a previously irradiated
area are considered measureable if progression has been demonstrated
in such lesions. The lesion selected for pre- and/or post-treatment
biopsy cannot be the only measurable lesion.
•Willingness to avoid pregnancy or fathering children based on the
criteria below:
-Woman of nonchildbearing potential
-Woman of childbearing potential who has a negative serum pregnancy
test at screening (must be performed within 72 hours before the first
dose of study drug) and who agrees to take appropriate precautions to
avoid pregnancy (with at least 99% certainty) from screening through
120 days after the last dose of study drug.
-Man who agrees to take appropriate precautions to avoid fathering
children (with at least 99% certainty) from screening through 120 days
after the last dose of study drug. |
• Hombres o mujeres de 18 años de edad o más el día de la firma del consentimiento.
• Voluntad de otorgar por escrito su consentimiento para participar en el estudio.
Solo la 1.ª parte
• Sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados mediante histología o citología en los que haya fracasado el tratamiento previo de referencia
Solo la 2.ª parte
Nota: los tratamientos disponibles de los sujetos deben haber fracasado aun sabiendo que estos otorgan beneficios clínicos como se indica a continuación, a menos que no se puedan elegir, que sean intolerantes o que rechacen el tratamiento habitual.
Sujetos con CPNM confirmado mediante histología o citología:
• CPNM en estadio IIIB o metastásico (estadio IV) que hayan sufrido una progresión tumoral tras recibir tratamientos disponibles para el cáncer avanzado o metastásico que se sabe que proporcionan un beneficio clínico, o que hayan mostrado una intolerancia al tratamiento o hayan rechazado el tratamiento de referencia.
• Los tratamientos generalizados previos podrán incluir tratamientos autorizados previamente, como la quimioterapia con platino, un inhibidor de la tirosina-cinasa para tumores con mutación oncoiniciadora e inhibidores del punto de control si están autorizados.
•Haber sufrido una progresión tumoral con un tratamiento previo con anti-PD-1 (cohortes A-1, A-3 y A-4).
Sujetos con CCR recidivante (o irresecable) o metastásico:
• Adenoma carcinoma de colon o recto confirmado mediante histología o citología
• CCR ME confirmado en el centro.
• CCR ME en estadio IV que hayan sufrido una progresión tumoral tras recibir tratamientos disponibles para el cáncer avanzado o metastásico que se sabe que producen un beneficio clínico, o que hayan mostrado una intolerancia al tratamiento o hayan rechazado el tratamiento de referencia.
• Los tratamientos generalizados previos deberán incluir tratamientos autorizados, como la quimioterapia con fluoropirimidina, con oxaliplatino o con irinotecán, un tratamiento con anti-VEGF (si no existen contraindicaciones); y si es negativo en KRAS, sin mutaciones NRAS y BRAF y no existen contraindicaciones, un tratamiento con anti-EGFR, y que se haya producido una progresión tumoral tras la administración de la última dosis del tratamiento autorizado.
Sujetos con CECCC:
• Carcinoma escamocelular de la cavidad bucal, orofaringe, hipofaringe o laringe confirmado mediante histología.
Nota: se excluyen los carcinomas de la nasofaringe, glándulas salivares o de histología no escamocelular.
• Deben haber recibido un tratamiento previo con una terapia basada en platino. Los sujetos recidivantes en un plazo de 6 meses de la terapia adyuvante, incluidas las terapias que contienen platino, pueden incluirse.
• Deben tener un estado documentado del virus del papiloma humano.
Sujetos con melanoma:
• Melanoma confirmado mediante histología o citología.
• Melanoma no extirpable en estadio III o IV
• Documentación del estado de la mutación BRAF V600 de activación o consentimiento para BRAF.
• Prueba de mutación de V600 durante el periodo de selección.
• No deben tener melanoma ocular.
Sujetos con carcinoma urotelial:
• Carcinoma urotelial de la pelvis renal, uréter, vejiga urinaria o uretra confirmado mediante histología o citología cuyo tipo es de células transicionales o mezcla entre células transicionales/no transicionales (con predominio de transicionales).
• Carcinoma urotelial en estadio IV localmente avanzado o metastásico que han sufrido progreso de la enfermedad durante o después del ármaco dirigido específicamente a la vía PD-1
1.ª y 2.ª parte
• Estar dispuesto a someterse a una biopsia tumoral antes y durante el tratamiento para obtener tejido tumoral. La biopsia durante el tratamiento es opcional en la 2.ª etapa de la 2.ª parte.
• Esperanza de vida >12 semanas.
• Estado funcional del ECOG de 0 a 1.
• Presencia de un tumor mensurable en función de los criterios RECIST v.1.1, según la determinación del equipo del centro investigador. Las lesiones tumorales situadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones. La lesión seleccionada para la biopsia obtenida antes y después del tratamiento no podrá ser la única lesión mensurable.
• Estar dispuesto a evitar el embarazo o engendrar hijos, según los siguientes criterios:
- Mujeres infértiles
- Mujeres fértiles con una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (deberá realizarse en las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco en estudio) dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (con al menos un 99 % de eficacia) desde la selección hasta 120 días tras la administración de la última dosis del fármaco.
- Hombres que se comprometan a utilizar los métodos anticonceptivos adecuados (con al menos un 99 % de eficacia) desde la selección hasta 120 días tras de la administración de la última dosis del fármaco. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Laboratory and medical history parameters not within Protocol-defined range.
− Absolute neutrophil count < 1.5 × 109/L.
− Platelet count < 100 × 109/L.
− Hemoglobin < 8 g/dL (transfusion is acceptable to meet this criterion).
− Serum creatinine > or = 1.5 × institutional upper limit of normal (ULN) OR measured or calculated creatinine clearance (glomerular filtration rate can also be used in place of creatinine or CrCl) < 50 mL/min for subjects with creatinine levels > 1.5 × institutional ULN).
− Aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and alkaline phosphatase > or = 2.5 × ULN.
− Total bilirubin > or = 1.2 × ULN are excluded unless direct bilirubin is < or = ULN.
− International normalized ratio or prothrombin time > 1.5 × ULN.
− Activated partial thromboplastin time > 1.5 × ULN.
Receipt of anticancer medications or investigational drugs within the following interval before the first administration of study drug:
− < 14 days for chemotherapy, targeted small-molecule therapy, or radiation therapy.
− < 14 days for a prior PD-1 pathway–targeted agent.
− < 28 days for prior monoclonal antibody used for anticancer therapy with the exception of PD-1 pathway–targeted agents.
− < 14 days for an immune-suppressive–based treatment for any reason
− < 28 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the first dose for all other investigational study drugs or devices.
- Has not recovered from toxic effect(s) of prior therapy to < or = Grade 1.
- Subjects with prior ocular toxicity from prior immune therapy are excluded.
- Subjects who have not recovered adequately from toxicity and/or complications from surgical intervention before starting therapy.
- Subjects who have any active or inactive autoimmune disease or syndrome that has required systemic treatment in the past 2 years or who are receiving systemic therapy for an autoimmune or inflammatory disease
- Known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
- Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy.
- Evidence of interstitial lung disease or active, noninfectious pneumonitis.
- History or presence of an abnormal ECG that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful.
- Clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, and arrhythmia requiring therapy.
- Inability to swallow food or any condition of the upper gastrointestinal tract that precludes administration of oral medications.
- Subject has a known history of or is positive for hepatitis B or hepatitis C
- Known history of human immunodeficiency virus (HIV; HIV 1/2 antibodies).
- Active infection requiring systemic therapy.
- Known allergy or reaction to any component of the study drugs or formulation components.
- Women who are pregnant or breastfeeding.
- Known additional malignancy that is progressing
- Prior receipt of an IDO inhibitor.
- Receipt of MAOIs within the 21 days before the first dose of study treatment.
- History of serotonin syndrome after receiving 1 or more serotonergic drugs.
- Prior receipt of any formulation of azacitidine, decitabine, or any other hypomethylating agent.
- Known hypersensitivity to any of the active substances or any of their excipients
- Subjects with bleeding associated with tumors in proximity to major blood vessels are excluded except with medical monitor approval.
Part 1 Only
- History of a prior Grade 3 or 4 irAE |
Parámetros analíticos o de los antecedentes médicos fuera del intervalo definido en el protocolo.
- neutrófilos <1,5 × 109/l.
- trombocitos <100 x 109/l;
-Hemoglobina <8 g/dl (se permitirá la transfusión para cumplir este criterio).
-Creatinina sérica > o = 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro O BIEN aclaramiento de creatinina determinado o calculado (la tasa de filtración glomerular también podrá usarse en lugar de la creatinina o el ACr) <50 ml/min en sujetos con niveles de creatinina >1,5 veces el LSN del centro.
-Aspartato-aminotransferasa, alanina-aminotransferasa y fosfatasa alcalina > o = 2,5 veces el LSN.
- Bilirrubina total > o = 1,2 veces el LSN quedarán excluidos, a menos que la bilirrubina directa sea ≤ LSN.
- INR o tiempo de protrombina >1,5 veces el LSN.
-Tiempo de tromboplastina parcial activada >1,5 veces el LSN.
Recepción de medicamentos antineoplásicos o fármacos experimentales en los siguientes intervalos, antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio:
- <14 días en el caso de la quimioterapia, tratamientos dirigidos con moléculas pequeñas o radioterapia.
- <14 días en el caso de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1
- <28 días en el caso de un tratamiento antineoplásico previo con anticuerpos monoclonales, a excepción de los fármacos anti-PD-1.
- <14 días en el caso de un tratamiento con inmunodepresores por cualquier razón
- <28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis en el caso de cualquier otro medicamento o producto sanitario experimental.
-En caso de que los efectos tóxicos del tratamiento previo no hayan remitido hasta un grado < o =1.
-Los sujetos con toxicidades oculares previas debidas a la inmunoterapia previa quedarán excluidos.
-Sujetos que no se hayan recuperado adecuadamente de las toxicidades o de las complicaciones de una intervención quirúrgica antes de iniciar el tratamiento.
-Sujetos que padezcan cualquier enfermedad o síndrome autoinmunitario (como artritis reumatoide, psoriasis moderada o grave, esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria) que haya precisado de un tratamiento generalizado en los últimos dos años o esté recibiendo un tratamiento generalizado para combatir una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria
-Metástasis en el sistema nervioso central activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa.
-Haber recibido una vacuna con microbios vivos en un plazo de 30 días antes del inicio previsto del tratamiento en estudio.
-Indicios de neumopatía intersticial o neumonía no infecciosa activa.
-Antecedentes o presencia de anomalías en el ECG que, en opinión del investigador, sean significativas desde el punto de vista clínico.
-Cardiopatías significativas desde el punto de vista clínico, incluida la angina inestable y el infarto agudo de miocardio en un plazo de seis meses antes del día 1 de administración del fármaco en estudio, insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association) y arritmias que precisen de tratamiento.
-Incapacidad para deglutir alimentos o cualquier otra afección de la porción alta del tubo digestivo que impida la administración de fármacos orales.
-Sujetos con antecedentes conocidos o positivos para el virus de la hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o detección del ADN del virus de la hepatitis B) o el virus de la hepatitis C [positivo para el anticuerpo frente al virus de la hepatitis C (VHC) y/o detección cualitativa del ARN del VHC).
-Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; anticuerpos frente al VIH-1/VIH-2).
-Infección activa que precise de un tratamiento generalizado.
-Alergia o reacción conocida a algún componente de los fármacos del estudio o a los componentes de sus formulaciones.
-Mujeres embarazadas o lactantes.
-Neoplasia maligna adicional conocida en progresión
-Administración previa de un inhibidor de la IDO.
-Administración de inhibidores de la monoaminooxidasa en los 21 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento en estudio.
-Antecedentes de síndrome serotoninérgico tras recibir uno o más fármacos serotoninérgicos.
-Administración previa de cualquier formulación de azacitidina, decitabina o cualquier otro fármaco hipometilante.
-Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los principios activos o de sus excipientes, incluido el manitol.
-Los sujetos con hemorragias asociadas a tumores situados junto a vasos sanguíneos importantes quedarán excluidos, salvo con la autorización del supervisor médico.
Solo la 1.ª parte
-Antecedentes de AAri de grado 3 o 4. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoints:
-Part 1: Safety and tolerability will be assessed by monitoring the frequency, duration, and severity of adverse events (AEs); through physical examinations; by evaluating changes in vital signs and electrocardiograms (ECGs); and through clinical laboratory blood and urine sample evaluations.
-Part 2: Objective response rate, defined as the percentage of subjects having a complete response (CR) or partial response (PR), will be determined by investigator assessment of radiographic disease as per mRECIST v1.1. |
Criterios principales de valoración:
-1.ª parte: la seguridad y la tolerabilidad, que se evaluarán mediante la monitorización de la frecuencia, la duración y la gravedad de los acontecimientos adversos (AA), las exploraciones físicas, la evaluación de los cambios en las constantes vitales y los electrocardiogramas (ECG) y las pruebas analíticas en sangre y orina.
-2.ª parte: la tasa de respuesta objetiva, definida como el porcentaje de sujetos que muestren una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP), que se determinará mediante la evaluación por parte del investigador de las pruebas radiográficas de la enfermedad en función de los criterios mRECIST v1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every study visit |
| En cada visita |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
-Part 1: Objective response rate, defined as the percentage of subjects having a CR or PR, will be determined by investigator assessment of radiographic disease as per mRECIST v1.1.
-Part 2: Safety and tolerability will be assessed by monitoring the frequency, duration, and severity of AEs; through physical examinations; by evaluating changes in vital signs and ECGs; and through clinical laboratory blood and urine sample evaluations.
-Part 1 and 2: Percentage of responders, where a responder is defined as an increase in the number of tumor-infiltrating lymphocyte (TILs) or the ratio of CD8+ lymphocytes to T regulatory cells [Tregs] infiltrating tumor post-treatment versus pretreatment with pembrolizumab and epacadostat in combination with azacitidine as determined by immunohistochemistry, will be determined.
-Part 1 and 2: Progression-free survival, defined as the time from date of first dose of study drug until the earliest date of disease progression, will be determined by investigator assessment of objective radiographic disease assessments per mRECIST v1.1, or death due to any cause, if occurring sooner than progression.
-Part 1 and 2: Duration of response determined by radiographic disease assessment, defined as the time from earliest date of disease response until the earliest date of disease progression per mRECIST v1.1, or death due to any cause, if occurring sooner than progression, will be determined. |
Criterios secundarios de valoración:
-1.ª parte: la tasa de respuesta objetiva , definida como el porcentaje de sujetos que muestren una RC o una RP, que se determinará mediante la evaluación por parte del investigador de las pruebas radiográficas de la enfermedad en función de los criterios mRECIST v1.1.
-2.ª parte: la seguridad y la tolerabilidad, que se evaluarán mediante la supervisión de la frecuencia, la duración y la gravedad de los AA, las exploraciones físicas, la evaluación de los cambios en las constantes vitales y los ECG y las pruebas analíticas en sangre y orina.
-1.ª y 2.ª parte: el porcentaje de sujetos que respondan al tratamiento, definido como un incremento en el número de linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) o la proporción de linfocitos CD8+ y linfocitos T reguladores [Treg] que infiltren el tumor antes y después del tratamiento con pembrolizumab y epacadostat en combinación con azacitidina, a través de una evaluación inmunohistoquímica.
-1.ª y 2.ª parte: la supervivencia sin progresión, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de administración de la primera dosis del fármaco en estudio hasta la primera fecha de progresión tumoral, que se determinará mediante la valoración por parte del investigador de las evaluaciones radiográficas objetivas de la enfermedad en función de los criterios mRECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, si esta se produce antes que la progresión.
-1.ª y 2.ª parte: la duración de la respuesta, que se determinará mediante la evaluación radiográfica de la enfermedad, definida como el tiempo transcurrido desde la primera fecha de respuesta de la enfermedad hasta la primera fecha de progresión tumoral en función de los criterios mRECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, si esta se produce antes que la progresión. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every study visit |
| En cada visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1/2 - evaluation of safety and tolerability: MTD & Preliminary efficacy of combination therap |
| Fase 1/2 - evaluación de seguridad y tolerabilidad: DMT y eficacia preliminar del trat. combinado |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will occur when all subjects have discontinued the study and the last follow-up visit has been performed. If there have been 5 or less subjects on study for more than 6 months, a database lock of the study may occur to allow the analysis of the study data. Any remaining subjects may continue to receive study treatment per protocol. |
| El final del estudio ocurrirá cuando todos los sujetos hayan interrumpido el estudio y se haya realizado la última visita de seguimiento. Si ha habido 5 o menos sujetos en estudio durante más de 6 meses, puede ocurrir un cierre de la base de datos del estudio para permitir el análisis de los datos del estudio. Cualquier sujeto restante puede continuar recibiendo tratamiento de estudio por protocolo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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