| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First-line treatment of extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC) in combination with standard of care (SOC) chemotherapy |
| Tratamiento de primera línea del cáncer pulmonar microcítico en fase de extensión (CPM EE) en combinación con quimioterapia habitual (QH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Extensive Stage Small Cell Lung Cancer |
Cáncer pulmonar microcítico en fase de
extensión |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1.To evaluate progression-free survival per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
2.To evaluate overall survival
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1.Determinar la supervivencia sin progresión conforme a los criterios
RECIST 1.1 en la RCIE.
2.Determinar la supervivencia global
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate objective response rate per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
2.To evaluate the duration of response per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
3.To evaluate the safety profile in each treatment arm using CTCAE 4.0.
4.To evaluate the following patient-reported outcomes (PROs):
a) Mean change from baseline at Weeks 12 and 24 in global health
status/quality of life using the European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30
(QLQ-C30) global health status/quality of life scale.
b)Time to true deterioration in the composite endpoint of cough, chest
pain, and dyspnea using the EORTC Quality of Life Questionnaire and
Lung Cancer Module 13 (QLQ-LC13).
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1.Determinar la tasa de respuesta objetiva conforme a los criterios RECIST 1.1 en la RCIE.
2.Determinar la duración de la respuesta conforme a los criterios RECIST 1.1 en la RCIE.
3.Evaluar el perfil de seguridad en cada grupo de tratamiento aplicando los CTCAE 4.0.
4.Evaluar los siguientes resultados comunicados por los pacientes (RCP):
a)Variación media del estado general de salud/calidad de vida entre el momento basal y las semanas 12 y 24 empleando la escala del estado general de salud/calidad de vida del Cuestionario esencial de calidad de vida (QLQ-C30) de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
a)Tiempo trascurrido hasta un deterioro real en el criterio de valoración combinado de tos, dolor torácico y disnea utilizando el módulo de cáncer de pulmón 13 (QLQ-LC13) del Cuestionario de calidad de vida de la EORTC
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
El promotor realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas para tal finalidad durante este ensayo clínico. Dichas investigaciones podrán incluir análisis genéticos (ADN), determinación de perfiles de expresión génica (ARN), proteómica, metabolómica (suero, plasma) y/o determinación de otros analitos. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y/o sus tratamientos. El objetivo último consiste en
utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o vacuna adecuado en el momento preciso.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Have a documented new diagnosis of SCLC by histology or cytology from brushing, washing, or needle aspiration of a defined lesion. Subjects who do not have histology samples (defined as core or excisional biopsy, or resections) will need to undergo a new biopsy to provide a tissue sample.
2.Have extensive stage disease defined as Stage IV (T any, N any, M 1a/b) by the American Joint Committee on Cancer, Seventh Edition.
3. Have at least 1 lesion that meets the criteria for being measurable, as defined by RECIST 1.1, and is appropriate for selection as a target lesion, as determined by local site investigator /radiology review. Lesions that appear measurable, but have undergone palliative irradiation, cannot be target lesions.
4. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. Formalinfixed, paraffin-embedded tissue blocks are preferred to slides.
5.Have ECOG Performance Status of 0 or 1.
6.Have a life expectancy of at least 3 months.
7.Have adequate organ function as described in the protocol
8.Be ≥18 years of age on day of signing informed consent.
9.If female subject of childbearing potential, have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
10.If female and of childbearing potential, be willing to use an adequate method of contraception as outlined in protocol Section 5.7.2 – Contraception, starting with the first dose of study medication through 120 days after the last dose of study medication and up to 180 days after last dose of chemotherapeutic agents.
11.If male and of childbearing potential, agree to use an adequate method of contraception as outlined in Protocol Section 5.7.2 - Contraception, starting with the first dose of study medication through
120 days after the last dose of study medication and up to 180 days after last dose of chemotherapeutic agents.
12.Have voluntarily agreed to participate by giving written informed consent/assent for the trial. The subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
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1.Tener un diagnóstico nuevo documentado de CPM mediante examen histológico o citológico a partir del cepillado, el lavado o la aspiración con aguja de una lesión definida. Los pacientes que no dispongan de muestras histológicas (definidas como biopsia con aguja gruesa, biopsia escisional o resecciones) deberán someterse a una biopsia para proporcionar una muestra de tejido.
2.Presentar un tumor en estadio de extensión, definido como estadio IV (cualquier T, cualquier N, M 1a/b) según el American Joint Committee on Cancer, séptima edición.
3.Tener al menos una lesión que cumpla los criterios de mensurable, definidos mediante RECIST 1.1, y que sea adecuada para elección como lesión diana, según determine la revisión radiológica o del investigador del centro.Las lesiones que parezcan mensurables, pero que hayan recibido radioterapia paliativa, no podrán ser lesiones diana.
4.Haber facilitado una muestra de tejido tumoral de archivo o haberse sometido a una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina a los cortes para microscopio.
5.Tener un estado funcional del ECOG de 0 o 1.
6.Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
7.Tener una función orgánica adecuada como se describe en el protocolo.
8.Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
9.Las mujeres en edad fértil deberán obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
10.Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en la sección 5.7.2 - Anticoncepción, a partir de la primera dosis de la medicación del estudio hasta 120 días después de la última dosis y hasta 180 días después de la última dosis de los quimioterápicos.
11.Los varones con capacidad de procrear deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en el protocolo sección 5.7.2 - Anticoncepción, a partir de la primera dosis de la medicación del estudio hasta 120 días después de la última dosis y hasta 180 días después de la última dosis de los quimioterápicos.
12.Acceder voluntariamente a participar dando su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en la investigación biomédica futura.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has received prior systemic therapy for the treatment of SCLC.
2.Is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received Study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment for another health-related problem.
3.Is expected to require any other form of antineoplastic therapy for SCLC, including radiation therapy, while on study.
4. Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with brain metastases may participate provided they:
-Received treatment (eg, whole brain radiation treatment [WBRT], stereotactic radiosurgery, or equivalent) at least 14 days prior to the first dose of trial treatment,
-Have no evidence of new or enlarging brain metastases confirmed by posttreatment repeat brain imaging (using the same modality) performed at least 3 weeks after pre-treatment brain imaging, and
- Are neurologically stable without the need for steroids for at least 7 days before first dose of trial treatment as per local site assessment.
5. Has had major surgery within 3 weeks prior to receiving the first dose of trial treatment or has not recovered adequately from toxicity and/or complications from an intervention prior to receiving the first dose of study treatment.
6. Has a history of non-infectious pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
7.Has a known history of interstitial lung disease.
8.Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include early stage cancers (carcinoma in situ or Stage 1) treated with curative intent, basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, in situ cervical cancer, or in situ breast cancer that has undergone potentially curative therapy.
9. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment.
10. Has a known history of, or active, neurologic paraneoplastic syndrome.
11. Has clinically active diverticulitis, intra-abdominal abscess, gastrointestinal obstruction, and/or abdominal carcinomatosis.
12. Has a history of a severe hypersensitivity reaction to treatment with another monoclonal antibody.
13. Is taking chronic systemic steroids (in doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
14. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving any form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
15.Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
16.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PDL2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor (ie, CTLA-4, OX-40, CD137) or has previously participated in a Merck pembrolizumab (MK 3475) clinical trial.
17.Has severe hypersensitivity (Grade ≥3) to pembrolizumab and/or any of its excipients.
18.Has an active infection requiring systemic therapy.
19.Has a known history of HIV infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
20.Has a history of or known active Hepatitis B (eg, Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or Hepatitis C virus (eg, HCV RNA [qualitative] is detected).
21.Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis).
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1.Haber recibido anteriormente tratamiento sistémico para el CPM.
2.Estar participando actualmente y recibir tratamiento en un estudio, o haber participado en un estudio de un fármaco en investigación y haber recibido tratamiento del estudio o haber utilizado un dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento para otro problema de salud.
3.Está previsto que necesiten cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico para el CPM, incluida la radioterapia, durante el estudio.
4.Tener metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Podrán participar pacientes con metástasis cerebrales siempre que:
-Hayan recibido tratamiento (p. ej., radioterapia cerebral total [RCTG], radiocirugía estereotáctica o equivalente) al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo,
-No existan signos de metástasis cerebrales nuevas o cuyo tamaño esté en aumento, lo que se confirmará mediante un estudio de imagen repetido (usando la misma modalidad) después del tratamiento, realizado al menos 3 semanas después del estudio de imagen cerebral previo al tratamiento, y
-Se mantengan neurológicamente estables sin necesidad de corticosteroides durante al menos los 7 días previos a la primera dosis de fármaco del estudio, según la evaluación local realizada en el centro.
5.Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a recibir la primera dosis de fármaco del ensayo o no haberse recuperado suficientemente de la toxicidad y/o las complicaciones de una intervención antes de recibir la primera dosis del tratamiento del ensayo.
6.Tener antecedentes de neumonitis no infecciosa que haya requerido esteroides o padecer una neumonitis activa.
7.Tener antecedentes conocidos de neumopatía intersticial.
8.Tener otro tumor maligno que esté en progresión o requiera tratamiento activo. Son excepciones los cánceres en estadio incipiente (carcinoma in situ o estadio 1) tratados con intención curativa, el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma espinocelular de la piel, el cáncer de cuello uterino in situ o el cáncer de mama in situ sometido a tratamiento potencialmente curativo.
9.Padecer una enfermedad autoinmunitaria activa que haya necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, con uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores).El tratamiento de reposición (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
10.Tener antecedentes conocidos o presentar un síndrome paraneoplásico neurológico activo.
11.Tener diverticulitis, absceso intrabdominal, obstrucción gastrointestinal y/o carcinomatosis abdominal clínicamente activas.
12.Tener antecedentes de reacción grave de hipersensibilidad al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal.
13.Recibir tratamiento crónico con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente) en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
14.Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo cualquier forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
15.Haber recibido una vacuna de microbios vivos en los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del ensayo.Algunos ejemplos de este tipo de vacunas son los siguientes:sarampión, parotiditis, rubéola, varicela/zóster,fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (p. ej., FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
16.Haber recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o dirigido contra otro receptor coinhibidor de los linfocitos T (es decir, CTLA-4, OX-40 o CD137) o haber participado antes en ensayos clínicos de Merck con pembrolizumab (MK-3475)
17.Experimentar una hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
18.Padecer una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
19.Tener antecedentes conocidos de infección por el VIH.No es necesario ningún análisis del VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
20.Tener antecedentes o hepatitis B activa conocida (p. ej., reactividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o virus de la hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
21.Tener antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. PFS per RECIST 1.1 assessed by BICR
2. Overall survival (OS) |
1. SSP conforme a los criterios RECIST 1.1 en la RCIE
2. Supervivencia global (SG)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Progression-free Survial: Imaging to be performed every 6 weeks (42 [±7] days) for the first 48 weeks of treatment, then every 9 weeks (63 [±7] days) subsequently until documented disease progression, or the start of new anti cancer treatment.
Survival: Subjects to be followed death, withdrawal of consent or loss to follow up during treatment, 30 days after last dose of study treatment, every 6 weeks (42 [±7] days) or every 9 weeks (63 [±7] days) per imaging schedule during PFS follow-up, and then 8 weeks (±7days) in survival follow-up |
Supervivencia libre de progresión (SSP): Imagen tumoral a realizarse cada 6 semanas ([±7]días durante las primeras 48 semanas desde la randomización, después cada 9 semanas (63[±7] días) hasta la progresión documentada de la enfermedad o el comienzo de una nueva terapia antitumoral
Las imágenes seguirán días naturales sin tener en cuenta retrasos en la dosificación
Supervivencia: los sujetos se seguirán hasta la muerte, retirada de consentimiento o discontinuación durante el tratamiento, 30 días depués de la última dosis de fármaco del estudio cada 6 semanas (42 [±7]días) o cada 9 semanas (63([±7]días) por el calendario de imágenes durante el seguimiento de la supervivencia libre de progresión , y entonces 8 semanas [±7] days durante el seguimiento de la supervivencia
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
3) ORR per RECIST 1.1 assessed by BICR
4) DOR per RECIST 1.1 assessed by BICR
5) AEs |
3)SG conforme a los criterios RECIST 1.1 en la RCIE
4)DR conforme a los criterios RECIST 1.1 en la RCIE
5)AA
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective Response Rate/Duration of Response:Imaging to be performed every 6 weeks (42 [±7] days) for the first 48 weeks of treatment then every 9 weeks (63 [±7] days) subsequently until documented disease progression or the start of new anti cancer treatment
AEs will be monitored throughout the study |
Objetivo : Tasa de respuesta/duración de la respuesta : Imagen tumoral cada 6 semanas (42 [±7]días) durante las primeras 48 semanas de tratamiento desde la randomización , entonces cada 9 semanas (63([±7]días) hasta la progresión documentada de la enfermedad o el comienzo de una nueva terapia antitumoral. Las imágenes seguirán días naturales sin tener en cuenta retrasos en la dosificación.
Loa Acontecimientos Adversos se monitorizarán durante todo el estudio:
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Exploratory biomarkers, quality of life |
| Biomarcadores exploratorios, calidad de vida. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Etiqueta abierta en la fase de tratamiento continuado |
| Open label in the continued treatment phase |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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