| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of participants with RCC in the adjuvant setting |
| Tratamiento adyuvante para pacientes con carcinoma renal. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma de células renales |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038395 |
| E.1.2 | Term | Renal carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare disease-free survival (DFS) as assessed by the investigator for participants treated with pembrolizumab versus those receiving placebo |
| Comparar la Supervivencia sin enfermedad evaluada por el investigador entre los participantes tratados con pembrolizumab y los que reciban placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare overall survival (OS) for participants treated with pembrolizumab versus those receiving placebo
2. To compare the safety and tolerability profiles for participants treated with pembrolizumab versus those receiving placebo
3. To compare measures of disease recurrence-specific survival (DRSS), as assessed by the investigator, for participants treated with pembrolizumab versus those receiving placebo
4. To compare DFS and OS according to participants’ PD-L1 expression status (Positive, Negative) for participants treated with pembrolizumab versus those receiving placebo
5. To evaluate pharmacokinetic (PK) parameters and the presence of antidrug antibodies (ADA) |
1.Comparar la SG entre los participantes tratados con pembrolizumab y los que reciban placebo.
2.Comparar los perfiles de seguridad y tolerabilidad entre los participantes tratados con pembrolizumab y los que reciban placebo.
3.Comparar variables de supervivencia específica de recidiva de la enfermedad (SERE), evaluadas por el investigador, entre los participantes tratados con pembrolizumab y los que reciban placebo
4.Comparar la SSE y SG según el estado de expresión de PD-L1 de los participantes (positivo, negativo) entre los participantes tratados con pembrolizumab y los que reciban placebo
5.Evaluar parámetros farmacocinéticos y la presencia de anticuerpos contra el fármaco (ACF). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
El promotor realizará investigaciones biomédicas futuras con las
muestras obtenidas para tal finalidad durante este ensayo clínico. Dichas
investigaciones podrán incluir análisis genéticos (ADN), determinación
de perfiles de expresión génica (ARN), proteómica, metabolómica
(suero, plasma) y/o determinación de otros analitos.
Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores
con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras
partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán
a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento
correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para
investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar
biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las
enfermedades y/o sus tratamientos. El objetivo último consiste en
utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros
y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del
fármaco o vacuna adecuado en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Must have histologically confirmed diagnosis of RCC with clear cell component with or without sarcomatoid features. Diagnosis of RCC with clear cell component is to be made by the investigator and does not require central histology review.
2.Be ≥ 18 years of age on day of signing informed consent-.
3.Female participants of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to randomization. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
4.Female participants of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in the protocol, for the course of the trial through 120 days after the last dose of trial drug.
5.Male participants of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception as outlined in the protocol, starting with the first dose of trial therapy through 120 days after the last dose of trial therapy.
6.The participant provides written informed consent/assent for the trial. The participant may also provide consent/assent for Future Biomedical Research; however the participant may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
7.Have intermediate-high risk, high risk, or M1 NED RCC as defined by the following pathological tumor-node-metastasis and Fuhrman grading status:
a)Intermediate-high risk RCC
-pT2, Gr. 4 or sarcomatoid, N0, M0
-pT3, Any Gr., N0, M0
b)High risk RCC
- pT4, Any Gr. N0, M0
-pT Any stage, Any Gr., N+, M0
c)M1 NED RCC (participants who present not only with the primary kidney tumor but also solid, isolated, soft tissue metastases that can be completely resected at the time of nephrectomy)
8.Have received no prior systemic therapy for advanced RCC (except nephrectomy or metastasectomy)
9.Have undergone a partial nephroprotective or radical complete nephrectomy (and complete resection of metastatic lesion(s) in M1 NED participants) with negative surgical margins
10.Must have undergone a nephrectomy (and metastasectomy for M1 NED) ≥28 days prior to signing informed consent and must be randomized ≤12 weeks after surgery
11.Must be tumor-free as assessed by the Investigator and validated by either CT or MRI scan of the brain and CAP and a bone scan ≤28 days from randomization. All baseline scans must be sent to the central imaging vendor and receipt must be confirmed prior to randomization.
12.Have provided adequate tissue from the primary tumor (and resected metastatic lesion for M1 NED participants). Adequacy of the samples for biomarker analysis will be evaluated by a central laboratory
13.Have an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1
14.Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to randomization. |
1.Debe tener un diagnóstico confirmado histológicamente de CR con componente de células claras, con o sin características sarcomatoideas. El diagnóstico de CR con componente de células claras tendrá que hacerlo el investigador y no requerirá una revisión histológica centralizada.
2.Debe tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
3.Las participantes en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la aleatorización. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
4.Las participantes en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, tal como se indica en el protocolo, durante el transcurso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
5.Los participantes en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado, tal como se indica en el protocolo, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio
6.Debe otorgar su consentimiento o asentimiento informado para el ensayo. El participante también podrá otorgar su consentimiento o asentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras opcionales.
7.Debe tener un CR de riesgo intermedio-alto, riesgo alto o M1 NED, definido por los siguientes grados TNM (tumor-ganglios-metástasis) anatomopatológicos y de Fuhrman:
a)CR de riesgo intermedio-alto
-pT2, grado 4 o sarcomatoideo, N0, M0
-pT3, cualquier grado, N0, M0
b)CR de riesgo alto
-pT4, cualquier grado, N0, M0
-* pT cualquier estadio, cualquier grado, N+, M0
c)CR M1 NED (participantes que presentan no solo el tumor renal primario, sino también metástasis de partes blandas aisladas y sólidas que pueden resecarse completamente en el momento de la nefrectomía).
8.No debe haber recibido ningún tratamiento sistémico previo para el CR avanzado (excepto nefrectomía o metastasectomía).
9.Debe haberse sometido a una nefrectomía parcial nefroprotectora o completa radical (y a una resección completa de las lesiones metastásicas en los participantes con CR M1 NED) con bordes quirúrgicos negativos.
10.Debe haberse sometido a una nefrectomía (y metastasectomía en caso de CR M1 NED) ≥ 28 días antes de firmar el consentimiento informado y ser aleatorizado ≤ 12 semanas después de la intervención quirúrgica.
11.Debe estar exento de tumor, según lo evaluado por el investigador y validado mediante TC o RM de cerebro y de tórax, abdomen y pelvis y una gammagrafía ósea realizada ≤ 28 días después de la aleatorización. Todos los estudios de imagen basales deberán enviarse al laboratorio central de imagen, con confirmación de su recepción, antes de la aleatorización.
12.Debe haber proporcionado tejido suficiente del tumor primario (y de las lesiones metastásicas resecadas en los participantes con CR M1 NED). La idoneidad de las muestras para el análisis de biomarcadores será evaluada por el laboratorio central.
13.Debe presentar un estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
14.Debe presentar una función orgánica adecuada, que se define en el protocolo. Las muestras deberán obtenerse en los 10 días previos a la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has had major surgery, other than nephrectomy plus resection of pre-existing metastases for M1 NED participants, within 12 weeks prior to randomization
2.Has received prior radiotherapy for RCC
3.Has residual thrombus post nephrectomy in the vena renalis or vena cava
4.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment
5.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
6.Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include early-stage cancers (carcinoma in situ or Stage 1) treated with curative intent, basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, in situ cervical cancer, in situ prostate cancer, or in situ breast cancer that has undergone potentially curative therapy
7.Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
8.Has an active infection requiring systemic therapy
9.Has a known history of human immunodeficiency virus infection. No human immunodeficiency virus testing is required unless mandated by local health authority
10.Has a known active hepatitis B (hepatitis B surface antigen reactive) or hepatitis C virus (eg, hepatitis C virus [HCV] RNA [qualitative] is detected)
11.Has a known history of active tuberculosis (Bacillus tuberculosis)
12.Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the participant’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
13.Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial in the opinion of the investigator
14.Has had a prior solid organ transplant
15.Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
16.A woman of childbearing potential (WOCBP) who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before randomization. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. Participants must be excluded/discontinued from the trial in the event of a positive or borderline positive test result
17.Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the Screening visit through 120 days after the last dose of study treatment
18.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor (ie, CTLA-4, OX-40, CD137) or has previously participated in a Merck pembrolizumab (MK 3475) clinical trial
19.Has received prior anticancer therapy, monoclonal antibody, chemotherapy, or an investigational agent or device within 4 weeks or 5 half-lives (whichever is longer) before first dose of study treatment or not recovered (ie, must be ≤Grade 1 or at baseline) from AEs due to previously administered agents
20.Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette-Guérin, and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
21.Is currently participating in or has participated in a trial of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment |
1.Se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, aparte de la nefrectomía más resección de metástasis preexistentes en los participantes con CR M1 NED, en las 12 semanas previas a la aleatorización.
2.Ha recibido quimioterapia previa contra el CR.
3.Tiene un trombo residual posnefrectomía en la vena renal o la vena cava.
4.Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5.Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (p. ej., tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso
6.Tiene otro tumor maligno que está en progresión o requiere tratamiento activo. Son excepciones los cánceres en estadio incipiente (carcinoma in situ o estadio 1) tratados con intención curativa, el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel, el cáncer de cuello uterino in situ o el cáncer de mama in situ sometido a tratamiento potencialmente curativo.
7.Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que ha requerido esteroides o presenta una neumonitis activa
8.Presenta una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
9.Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
10.Presenta una hepatitis B activa (reactividad del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (por ejemplo, detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
11.Tiene antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
12.Tiene antecedentes o datos presentes de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría alterar los resultados del ensayo, dificultar la participación del participante durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para ese participante.
13.Presenta un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que, en opinión del investigador, podría dificultar la colaboración con los requisitos del ensayo
14.Ha recibido un trasplante de órgano sólido previo.
15.Tiene hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) a pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes.
16.Es una mujer en edad fértil (MEF) con una prueba de embarazo en orina positiva en las 72 horas previas a la aleatorización. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. Se excluirá o retirará del estudio a las participantes que tengan un resultado positivo o en el límite.
17.Está embarazada o en período de lactancia o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la administración de la última dosis del tratamiento del estudio
18.Ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o dirigido contra otro receptor coinhibidor de los linfocitos T (es decir, CTLA-4, OX-40 o CD137) o ha participado antes en un ensayo clínico de Merck con pembrolizumab (MK-3475).
19.Ha recibido un tratamiento antineoplásico, anticuerpo monoclonal, quimioterapia o fármaco o dispositivo en investigación en las cuatro semanas, o el equivalente a cinco semividas (lo que suponga más tiempo), previas a la primera dosis del tratamiento del estudio o no se ha recuperado (a un grado ≤ 1 o la situación basal) de AA debidos a fármacos administrados previamente.
20.Ha recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (p. ej., FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
21.Está participando o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease-free survival (DFS) as assessed by the investigator |
| Comparar variables de supervivencia específica de recidiva de la enfermedad (SERE), evaluadas por el investigador. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 12 weeks from randomization through follow-up year 1, every 16 weeks during follow-up year 2 to year 4 and every 24 weeks during year 5 and beyond until disease recurrence |
| Todos los participantes se someterán a un seguimiento con estudios radiológicos cada 12 semanas durante el primer año, cada 16 semanas durante el segundo a cuarto año y cada 24 semanas durante el quinto año y posteriores) para evaluar la SSE |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Supervivencia Global |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 12 weeks after disease recurrence |
| cada 12 semanas después de la reaparición de la enfermedad |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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