| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of participants with RCC in the adjuvant setting |
| Trattamento dei partecipanti con RCC nell'ambito della terapia adiuvante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma a cellule renali |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038395 |
| E.1.2 | Term | Renal carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare disease-free survival (DFS) as assessed by the investigator for participants treated with pembrolizumab versus those receiving placebo
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| Confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) valutata dallo sperimentatore nei partecipanti trattati con pembrolizumab verso quelli trattati con placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare
a. overall survival (OS) for participants treated with pembrolizumab vs those receiving placebo
b. the safety and tolerability profiles for participants treated with pembrolizumab vs those receiving placebo
c. measures of disease recurrence-specific survival (DRSS), as assessed by the investigator, in participants treated with pembrolizumab vs those receiving placebo
d. event-free survival (EFS) as assessed by the blinded independent radiology review for participants treated with pembrolizumab vs those receiving placebo
e. DFS and OS according to participants' PD-L1 expression status (Positive, Negative) for participants treated with pembrolizumab vs those receiving placebo
2. To evaluate patient-reported outcomes (PROs) with the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 (EORTC-QLQ- C30) and the Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index – Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) |
1. Confrontare:
a. la sopravvivenza globale (OS) nei partecipanti trattati con pembrolizumab verso quelli trattati con placebo
b. i profili di sicurezza e tollerabilità nei partecipanti trattati con pembrolizumab verso quelli trattati con placebo
c. la sopravvivenza specifica per recidiva di malattia (DRSS) valutata dallo sperimentatore nei partecipanti trattati con pembrolizumab verso quelli trattati con placebo
d. la sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutata mediante revisione radiologica indipendente in cieco nei partecipanti trattati con pembrolizumab verso quelli trattati con placebo
e. DFS e OS in base allo stato di espressione (positivo, negativo) di PD-L1 per i partecipanti trattati con pembrolizumab verso quelli trattati con placebo
2. Valutare gli esiti riferiti dai pazienti (PRO) con il questionario EORTC- QLQ-C30 (European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30) e l’indice FKSI-DRS |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must have histologically confirmed diagnosis of RCC with clear cell component with or without sarcomatoid features. Diagnosis of RCC with clear cell component is to be made by the investigator and does not require central histology review
2. Be = 18 years of age on day of signing informed consent
3. Female participants of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to randomization. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
4. Female participants of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in the protocol, for the course of the trial through 120 days after the last dose of trial drug
5. Male participants of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in the protocol, for the course of the trial through 120 days after the last dose of trial drug
6. The participant provides written informed consent/assent for the trial. The participant may also provide consent/assent for Future Biomedical Research; however the participant may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research
7. Have intermediate-high risk, high risk, or M1 NED RCC as defined by the following pathological tumor-node-metastasis and Fuhrman grading status:
a) Intermediate-high risk RCC
- pT2, Gr. 4 or sarcomatoid, N0, M0
- pT3, Any Gr., N0, M0
b) High risk RCC
- pT4, Any Gr. N0, M0
- pT Any stage, Any Gr., N+, M0
c) M1 NED RCC -participants who present not only with the primary kidney tumor but also solid, isolated, soft tissue metastases that can be completely resected at one of the following:
- the time of nephrectomy (synchronous) or,
- =1 year from nephrectomy (metachronous)
8. Have received no prior systemic therapy for advanced RCC
9. Have undergone a partial nephroprotective or radical complete nephrectomy (and complete resection of solid, isolated, soft tissue metastatic lesion(s) in M1 NED participants) with negative surgical margins
10. Must have undergone a nephrectomy and/or metastasectomy =28 days prior to signing informed consent and =12 weeks prior to randomization.
11. Must be tumor-free as assessed by the Investigator and validated by either CT or MRI scan of the brain and CAP and a bone scan =28 days from randomization. All baseline scans must be sent to the central imaging vendor and receipt must be confirmed prior to randomization
12. Must have provided adequate tissue per the following:
- Nephrectomy only: tissue from nephrectomy (required).
- Synchronous M1 NED: tissue from nephrectomy (required) AND, metastasectomy issue (if available).
- Metachronous M1 NED: tissue from metastasectomy (required) AND, nephrectomy tissue (if available).
Adequacy of the samples for biomarker analysis will be evaluated by a central laboratory.
13. Have an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1
14. Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to randomization |
1. Diagnosi istologicamente confermata di RCC con componente a cellule chiare con o senza caratteristiche sarcomatoidi. La diagnosi di RCC con componente a cellule chiare deve essere formulata dallo sperimentatore e non è necessaria alcuna revisione istologica centralizzata.
2. Avere compiuto 18 anni entro il giorno della firma del consenso informato.
3. Le partecipanti di sesso femminile potenzialmente fertili dovranno avere ottenuto un risultato negativo a un test di gravidanza su urine o siero eseguito nelle 72 ore precedenti la randomizzazione. Se il test sulle urine è positivo o se non può esserne confermata la negatività, sarà necessario un test di gravidanza su siero.
4. Le partecipanti di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere disposte a utilizzare un metodo di contraccezione adeguato, come illustrato nel protocollo, per l’intera durata dello studio e per i 120 giorni successivi all'assunzione dell’ultima dose del farmaco sperimentale.
5. I partecipanti di sesso maschile potenzialmente fertili devono essere disposti a utilizzare un metodo di contraccezione adeguato, come illustrato nel Protocollo, per l’intera durata dello studio e per i 120 giorni successivi all'assunzione dell’ultima dose del farmaco sperimentale.
6. Il partecipante deve fornire il proprio consenso/assenso informato scritto per lo studio. Il partecipante può inoltre fornire il consenso/assenso a partecipare a future ricerche biomediche; potrà comunque prendere parte allo studio principale senza partecipare alle future ricerche biomediche.
7. RCC a rischio intermedio-alto, a rischio alto o M1 NED secondo il sistema di stadiazione TNM, e gradazione secondo Fuhrman, come indicato di seguito:
a) RCC a rischio intermedio-alto
- pT2, grado 4 o sarcomatoide, N0, M0
- pT3, qualsiasi grado, N0, M0
b) RCC a rischio alto
- pT4, qualsiasi grado, N0, M0
- qualsiasi stadio pT, qualsiasi grado, N+, M0
c) RCC M1 NED - partecipanti che presentano non solo il tumore renale primitivo, ma anche metastasi solide e isolate ai tessuti molli completamente resecabili in uno dei seguenti casi:
- al momento della nefrectomia (sincrona) oppure,
- =1 anno dalla nefrectomia (metacrona)
8. Non aver ricevuto nessuna terapia sistemica per il RCC in stadio avanzato
9. Essere stati sottoposti a nefrectomia parziale o radicale (e resezione completa delle metastasi solide e isolate ai tessuti molli nei partecipanti M1 NED) con margini chirurgici negativi.
10. Devono essere stati sottoposti a nefrectomia e/o metastasectomia =28 giorni prima della firma del consenso informato e =12 settimane prima della randomizzazione.
11. Devono mostrare assenza di tumore secondo la valutazione dello sperimentatore e confermata mediante TC o RM cerebrale e di torace, addome e pelvi, e scintigrafia ossea =28 dalla randomizzazione. Tutte le scansioni al basale devono essere inviate al servizio centralizzato di diagnostica per immagini, con conferma di ricezione, prima della randomizzazione.
12. Devono aver fornito un adeguato campione di tessuto come di seguito:
- solo nefrectomia: tessuto da nefrectomia (richiesto)
- M1 NED sincrona: tessuto da nefrectomia (richiesto) E, tessuto da metastasectomia (se disponibile)
- M1 NED metacrona: tessuto da metastasectomia (richiesto) E, tessuto da nefrectomia (se disponibile)
L’adeguatezza dei campioni per l’analisi dei biomarcatori sarà valutata da un laboratorio centralizzato.
13. Avere un performance status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
14.Avere una funzionalità d’organo adeguata secondo quanto indicato nel protocollo. Si dovrà procedere al prelievo dei campioni nei 10 giorni precedenti la randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has had major surgery, other than nephrectomy and/or resection of pre-existing metastases for M1 NED participants, within 12 weeks prior to randomization
2. Has received prior radiotherapy for RCC
3. Has pre-existing brain or bone metastatic lesions.
4. Has residual thrombus post nephrectomy in the vena renalis or vena cava
5. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment
6. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
7. Has a known additional malignancy that is progressing or required active treatment =3 years ago. Exceptions include early-stage cancers (carcinoma in situ or Stage 1) treated with curative intent, basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, in situ cervical cancer, in situ prostate cancer, or in situ breast cancer that has undergone potentially curative therapy
8. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
9. Has an active infection requiring systemic therapy
10. Has a history of, or is currently on, dialysis
11. Has a known history of human immunodeficiency virus infection. No human immunodeficiency virus testing is required unless mandated by local health authority
12. Has a known active hepatitis B (hepatitis B surface antigen reactive) or hepatitis C virus (eg, hepatitis C virus [HCV] RNA [qualitative] is detected)
13. Has a known history of active tuberculosis (Bacillus tuberculosis)
14. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the participant's participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
15. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the cooperation with the requirements of the trial in the opinion of the investigator
16. Has had a prior solid organ transplant
17. Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
18. A woman of childbearing potential (WOCBP) who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before randomization. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. Participants must be excluded/discontinued from the trial in the event of a positive or borderline positive test result
19. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the Screening visit through 120 days after the last dose of study treatment
20. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PDL2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor (ie, CTLA-4, OX-40, CD137) or has previously participated in a Merck pembrolizumab (MK 3475) clinical trial
For criteria #21, #22 and #23 refer to protocol |
1. Intervento di chirurgia maggiore, diverso dalla nefrectomia e/o con resezione delle metastasi pre-esistenti per i partecipanti M1 NED, nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione
2. Pregressa radioterapia per il RCC
3. Lesioni metastatiche preesistenti al cervello o alle ossa
4. Trombo residuo post-nefrectomia nella vena renale o nella vena cava
5. Diagnosi di immunodeficienza o trattamento cronico con steroidi sistemici (in dosi superiori a 10 mg/die di un equivalente del prednisolone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento sperimentale
6. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto il trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia di sostituzione (ad es. terapia di sostituzione con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insufficienza ipofisaria o surrenalica) non è considerata una forma di trattamento sistemico
7. Presenza di un ulteriore tumore maligno noto in progressione o che ha richiesto un trattamento attivo =3 anni fa. Fanno eccezione i carcinomi in stadio precoce (carcinoma in situ o Stadio 1) trattati con intento curativo, il carcinoma basocellulare della cute, il carcinoma squamocellulare della cute, il carcinoma in situ della cervice, il carcinoma in situ della prostata o il carcinoma in situ della mammella trattato con una terapia potenzialmente curativa
8. Anamnesi positiva per polmonite (non infettiva) che ha richiesto il trattamento con steroidi o attuale presenza di polmonite
9. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
10. Ha una storia di, o si trova attualmente in dialisi
11. Anamnesi nota positiva per infezione da virus dell’immunodeficienza umana. Non è necessario alcun test per il virus dell’immunodeficienza umana, salvo nei casi in cui è richiesto dalle autorità sanitarie locali
12. Epatite B (antigene di superficie del virus dell’epatite B reattivo) o epatite C (ad es. determinazione [qualitativa] dell’RNA del virus dell’epatite C [HCV RNA]) note in atto
13. Anamnesi nota di tubercolosi (TB) attiva (Bacillus tuberculosis)
14. Anamnesi oppure attuale presenza di evidenze di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio per la sua intera durata o casi in cui non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il giudizio dello sperimentatore curante.
15. Disturbo noto di natura psichiatrica o correlato all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con il rispetto dei requisiti della sperimentazione, secondo il giudizio dello sperimentatore
16. Trapianto di organo solido
17. Ipersensibilità severa (=grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi degli eccipienti
18. Donne potenzialmente fertili con risultato positivo al test di gravidanza sulle urine nelle 72 ore precedenti la randomizzazione. Se il test sulle urine è positivo o se non può esserne confermata la negatività, sarà necessario un test di gravidanza su siero. In caso di un risultato positivo o positivo incerto al test, le partecipanti devono essere escluse dallo studio o interrompere la partecipazione al medesimo
19. Donne in gravidanza o in allattamento, o partecipanti (uomini o donne) che stanno pianificando di avere dei figli nel corso della durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening e per i 120 giorni successivi all'assunzione dell’ultima dose del trattamento sperimentale
20. Pregressa terapia a base di un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o di un agente diretto contro un altro recettore delle cellule T co-inibitorio (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137) o pregressa partecipazione a uno studio clinico su pembrolizumab di Merck (MK-3475)
Per i criteri #21, #22 e #23 fare riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Disease-free survival (DFS) as assessed by the investigator |
Sopravvivenza libera da malattia (DFS) valutata dallo sperimentatore |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• First Interim Analysis (IA1)
Interim analysis for DFS
Timing: When at least 265 disease recurrence events by investigator assessment have accrued and a minimum follow-up (time from last participant randomized to IA1) of 12 months is achieved.
• Second Interim Analysis (IA2)
Final analysis for DFS
Timing: Final analysis of DFS when approximately 332 DFS events by investigator assessment have accrued if DFS is not rejected at IA1. |
- Prima Analisi ad Interim (IA1)
Analisi ad Interim per DFS
Timing: quando saranno raggiunti almeno 265 eventi di recidiva di malattia valutati dallo sperimentatore e sarà raggiunto un follow-up minimo di 12 mesi (tempo dall’ultimo partecipante randomizzato alla IA1).
- Seconda Analisi ad Interim (IA2)
Analisi finale per DFS
Timing: analisi finale per DFS quando saranno raggiunti circa 332 eventi di DFS valutati dallo sperimentatore se la DFS non viene rifiutata alla IA1. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival (OS) |
Sopravvivenza globale (OS) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• First Interim Analysis (IA1)
Interim analysis for OS.
Timing: When at least 265 disease recurrence events by investigator assessment have accrued and a minimum follow-up (time from last participant randomized to IA1) of 12 months is achieved. Approximately 94 OS events are expected at this time.
• Second Interim Analysis (IA2)
Interim analysis for OS
Timing: when approximately 332 DFS events by investigator assessment have accrued if DFS is not rejected at IA1. Approximately 132 OS events are expected at this time.
• Third Interim Analysis (IA3)
Interim analysis for OS
Timing: When approximately 172 OS events have accrued.
• Final analysis (FA)
Final analysis for OS
Timing: When approximately 200 OS events have accrued. |
- Prima Analisi ad Interim (IA1)
Analisi ad Interim per OS
Timing: quando saranno raggiunti almeno 265 eventi di recidiva di malattia valutati dallo sperimentatore e sarà raggiunto un follow-up minimo di 12 mesi (tempo dall’ultimo partecipante randomizzato alla IA1). Si stima che saranno raggiunti circa 94 eventi di OS.
- Seconda Analisi ad Interim (IA2)
Analisi ad Interim per OS
Timing: quando saranno raggiunti circa 332 eventi di DFS valutati dallo sperimentatore se la DFS non viene rifiutata alla IA1. Si stima che saranno raggiunti circa 132 eventi di OS.
- Terza Analisi ad Interim (IA3)
Analisi ad Interim per OS
Timing: quando saranno raggiunti circa 172 eventi di OS.
- Analisi Finale ad Interim (FA)
Analisi finale per DFS
Timing: quando saranno raggiunti circa 200 eventi di OS. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| Czechia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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