| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer's Diesease |
| Malattia di Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alzheimer's Diesease |
| Malattia di Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Safety Objective:
- To evaluate the safety and tolerability of repeated doses of ABvac40 in
a population of patients with a-MCI or vm-AD.
Primary Efficacy (Immunogenicity) Objective:
- To assess (quantify) the immune response produced during the study
by repeated doses of ABvac40 in a population of a-MCI or vm-AD. |
Obiettivo primario di sicurezza
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi ripetute di ABvac40 in una popolazione di pazienti con deterioramento cognitivo lieve amnesico (amnestic Mild Cognitive Impairment, a-MCI) o malattia di Alzheimer molto lieve (very mild Alzheimer’s disease, vm-AD).
-
Obiettivo primario di efficacia (immunogenicità)
- Valutare (quantificare) la risposta immunitaria ottenuta durante lo studio in seguito alla somministrazione di dosi ripetute di ABvac40 in una popolazione di pazienti con a-MCI o vm-AD.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary (Exploratory) Efficacy Objectives
- To characterize the immune response elicited by repeated doses of ABvac40 in a population of a-MCI or vm-AD.
- To assess the changes in the disease biomarkers elicited by ABvac40 in the overall study population and stratified by amyloid-PET positivity.
- To assess the changes in cognition and quality of life elicited by ABvac40 in the overall study population and stratified by amyloid-PET positivity. |
Obiettivi secondari di efficacia (esplorativi)
-Caratterizzare la risposta immunitaria ottenuta in seguito alla somministrazione di dosi ripetute di ABvac40 in una popolazione di pazienti con a-MCI o vm-AD.
-Valutare le variazioni dei biomarcatori della malattia ottenute in seguito alla somministrazione di ABvac40 nell’intera popolazione dello studio e stratificata in base alla positività alla PET-amiloide.
-Valutare le variazioni della cognizione e della qualità della vita ottenute in seguito alla somministrazione di ABvac40 nell’intera popolazione dello studio e stratificata in base alla positività alla PET-amiloide. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female between 55 and 80 years of age, both inclusive, at the
time of signing informed consent.
2. The patient (or legal representative, if applicable) and a close
relative/caregiver must read the subject information sheet, agree to
participate in the clinical trial and sign the informed consent form (the
patient and a close relative/caregiver).
3. Presence of a stable caregiver to attend the patient study visits.
4. Mini-Mental Status Examination (MMSE) score between 24 and 30
points (inclusive), according to age and education level.
5. Clinical Dementia Rating (CDR) scale scoring 0.5.
6. Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status
(RBANS) Score on the Delayed Memory Index (DMI) of 85 or lower.
7. The results of the patient's MRI brain scan must be concordant with
the diagnosis of clinical a-MCI or vm-AD according to the followingcriteria: Scheltens scale, and measurement of white matter and past
haemorrhages.
8. If the patient is receiving treatment for AD, must have been stable
during the two months before the selection visit.
9. Treatment for concomitant diseases must be stable during the
previous month before the treatment of the study.
10. Positive assessment of the candidate by the investigator for
complying with the requirements and procedures of the study |
1. Paziente di ambo i sessi, di età compresa tra 55 e 80 anni (estremi inclusi) al momento della firma del consenso informato.
2. Il paziente (o il suo rappresentante legale, se del caso) e un parente stretto/prestatore di cure dovranno leggere il foglio informativo per il paziente, acconsentire alla partecipazione alla sperimentazione clinica e firmare il modulo di consenso informato (il paziente e un parente stretto/prestatore di cure).
3. Presenza di un prestatore di cure stabile per la partecipazione alle visite di studio del paziente.
4. Punteggio MMSE (Mini-Mental Status Examination) compreso tra 24 e 30 punti (inclusi), in base all’età e al livello di istruzione.
5. Punteggio di 0,5 sulla scala CDR (Clinical Dementia Rating).
6. Punteggio RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) pari o inferiore a 85 sulla scala DMI (Delayed Memory Index).
7. I risultati della risonanza magnetica cerebrale devono essere coerenti con la diagnosi di a-MCI o vm-AD clinica in base ai seguenti criteri: scala di Scheltens e misurazione della sostanza bianca ed emorragie precedenti.
8. Per i pazienti che seguono una terapia per la malattia di Alzheimer, il trattamento non deve aver subito modifiche nei due mesi precedenti la visita di selezione.
9. Il trattamento di patologie concomitanti non deve aver subito modifiche nel mese precedente l’inizio del trattamento in studio.
10. Valutazione positiva del candidato da parte dello sperimentazione circa la soddisfazione dei requisiti e delle procedure dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known allergy to components of the vaccine or prior history of anaphylaxis, a severe allergic reaction or a history of hypersensitivity to any component of the formulation. Allergy to fish or shellfish.
2. Active infectious disease (i.e. hepatitis B, C). Positive syphilis serology.
3. History or presence of autoimmune disease, except mild eczema, rhinitis or psoriasis.
4. Presence or history of immunodeficiency (i.e. HIV).
5. Significant kidney and/or liver disease, as defined by plasma creatinine =2.5 mg/dL (221 µmol/l) and/or total bilirubin >3 mg/dL (51.3 µmol/l) measured at the local site laboratory.
6. History of asthma or reactive airway disease with bronchospasm in the last 6 months, or currently on regular treatment.
7. Major uncontrolled systemic condition (e.g. diabetes, congestive heart failure, hypertension).
8. History of cancer (=5 years since the last specific treatment). Exceptions: basocellular carcinoma.
9. Significant alterations in hematological, biochemical or urine analytical parameters, particularly those relating to levels of vitamin B12, folic acid or thyroid tests.
10. History of any other central nervous system disorder, degenerative or non-degenerative neurological or psychiatric condition that, in the investigator's opinion could be the cause of the dementia, or could explain the cognitive impairment, or that might interfere with cognitive function directly or by its treatment.
11. Geriatric Depression Scale (GDS; abbreviated version), score >5
12. Has a "yes" answer to C-SSRS suicidal ideation items 4 or 5, or any suicidal behavior within 6 months before Screening, or has been hospitalized or treated for suicidal behavior in the past 5 years before Screening.
13. History or signs of cerebrovascular disease (ischemic or haemorrhagic stroke, transient ischemic attack), or diagnosis of possible, probable or clear vascular dementia according to NINDS-AIREN criteria.
14. Presence on MRI of a relevant pattern of microvascular disease (Leukoaraiosis, Fazekas score =2 in the deep white matter scale or =4 in the global score) or more than one lacunar or territorial infarcts. Any other MRI finding that, in the opinion of the investigator, might be a relevant contributing cause of subject´s cognitive impairment. Presence of up to 3 microhemorrhages will be acceptable.
15. History of bleeding disorder or predisposing conditions, blood clotting or clinically significant abnormal results on coagulation profile at Screening, as determined by the Investigator.
16. Patients being treated with anticoagulants or antiaggregant therapy (aspirin at a prophylactic dose =325 mg daily or clopidogrel at a dose = 75 mg daily are allowed) should not be recruited in the study.17. Modified Hachinski Ischemic Scale, score higher than 4.
18. Surgery (with general anaesthetic) within the previous three months to be included in the trial, or programed during the study period.
19. Treatment within 30 days prior to visit 0 with systemic corticosteroids or other immunosuppressant's.
20. Vaccination against influenza or any other vaccination within 2 months before first IMP dose. |
1. Allergia nota ai componenti del vaccino o anamnesi di anafilassi, di una grave reazione allergica o di ipersensibilità a uno dei componenti della formulazione. Allergia al pesce o ai crostacei.
2. Malattia infettiva attiva (ad es. epatite B o C). Positività alla sifilide in base agli esami sierologici.
3. Anamnesi o presenza di malattia autoimmune, eccetto psoriasi, rinite o eczema di grado lieve.
4. Presenza o anamnesi di immunodeficienza (ad es. HIV).
5. Malattia epatica e/o renale significativa, definite come creatinina plasmatica ¿ 2,5 mg/dl (221 ¿mol/l) e/o bilirubina totale >3 mg/dl (51,3 ¿mol/l) secondo la misurazione del laboratorio del centro locale.
6. Anamnesi di asma o malattia reattiva delle vie aeree con broncospasmo negli ultimi 6 mesi o attualmente sottoposta a trattamento regolare.
7. Condizione sistemica maggiore non controllata (ad es., diabete, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione).
8. Anamnesi di tumore (=5 anni dall’ultimo trattamento specifico). Eccezioni: carcinoma basocellulare.
9. Alterazioni significative dei parametri ematologici, biochimici o delle analisi delle urine, in particolare di quelli relativi ai livelli di vitamina B12, acido folico o agli esami della tiroide.
10. Anamnesi di qualsiasi altro disturbo del sistema nervoso centrale, nonché condizione psichiatrica o neurologica, degenerativa o non degenerativa, che, in base al giudizio dello sperimentatore, potrebbe costituire la causa della demenza, giustificare il deterioramento cognitivo o interferire con la funzione cognitiva, direttamente o per mezzo del suo trattamento.
11. Punteggio >5 sulla versione abbreviata della scala di depressione geriatrica (Geriatric Depression Scale, GDS).
12. Risposta “sì” alle domande 4 o 5 relative all’ideazione suicidaria della scala C-SSRS, comportamento suicidario nei 6 mesi precedenti lo screening o ricovero o trattamento per comportamento suicidario nei 5 anni precedenti lo screening.
13. Anamnesi o segni di malattia cerebrovascolare (ictus ischemico o emorragico, attacco ischemico transitorio) o diagnosi di demenza vascolare possibile, probabile o evidente in base ai criteri NINDS-AIREN.
14. Presenza di un pattern rilevante di malattia microvascolare (leucoaraiosi, punteggio Fazekas =2 sulla scala della sostanza bianca profonda o =4 nel punteggio globale) o di più di un infarto lacunare o territoriale alla risonanza magnetica. Qualsiasi altra evidenza alla risonanza magnetica che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possa contribuire al deterioramento cognitivo del soggetto. È accettabile la
presenza di un massimo di 3 microemorragie.
15. Anamnesi di disturbo emorragico o condizioni predisponenti, disturbo della coagulazione o anomalie clinicamente significative nel profilo della coagulazione allo screening, in base alla valutazione dello sperimentatore.
16. I pazienti in trattamento con anticoagulanti o terapia antiaggregante (si ammette aspirina a una dose profilattica giornaliera =325 mg o clopidogrel a una dose giornaliera =75 mg) non dovrebbero essere arruolati nello studio.
17. Punteggio superiore a 4 sulla scala ischemica di Hachinski modificata.
18. Intervento chirurgico (in anestesia generale) nei tre mesi precedenti l’inclusione nella sperimentazione o in programma nel corso del periodo di studio.
19. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori nei 30 giorni precedenti la visita 0.
20. Il vaccino contro l'influenza, o ogni altro tipo di vaccino, nei 2 mesi prima della prima dose di farmaco sperimentale |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint for safety is the incidence of AEs (overall or
grouped as neurological, psychiatric or cardiovascular).
The hypothesis for the primary endpoint for safety is that ABvac40 will
be safe for human administration, according to the observed pattern of
AEs. The trial will be considered satisfactory if the pattern of AEs (overall
or grouped as neurological, psychiatric or cardiovascular) is consistent
with a good safety and tolerability profile of ABvac40 for human
administration at the final visit.
The primary efficacy endpoint is the average maximal increment (M¿) of
anti-Aß40 antibody signal (OD in ELISA).
The hypothesis for the primary efficacy endpoint is that ABvac40 will
elicit immune responses to Aß40 (statistical superiority compared to
placebo). The trial will be considered successfully confirmatory
regarding efficacy (immunogenicity) of ABvac40 if the average maximal
increment (M¿) of anti-Aß40 antibody signal (OD in ELISA) in the verum
group is = 1.778 OD than the average M¿ in the placebo group (the
difference reached between both groups in the phase I clinical trial of
ABvac40) at the final of the study |
Analisi primaria di sicurezza:
La variabile primaria di sicurezza è la frequenza (%) degli eventi avversi nel corso dello studio. L’endpoint primario di sicurezza verrà analizzato in modo descrittivo nella popolazione di sicurezza.
L'ipotesi per l’endpoint primario di sicurezza presuppone che la somministrazione di ABvac40 sia sicura nell’uomo in base al pattern di AE osservato.
La sperimentazione sarà considerata soddisfacente se, alla fine dello studio, il pattern degli AE rilevati (a livello generale o raggruppati come eventi neurologici, psichiatrici e cardiovascolari), permetterà di definire un buon profilo di sicurezza e di tollerabilità per la somministrazione di ABvac40 nell'uomo.
Ai fini dell’analisi primaria di sicurezza verranno raggruppati tutti i soggetti negativi e positivi alla PET-amiloide.
Analisi primaria di efficacia (immunogenicità):
La variabile primaria di efficacia corrisponde all’incremento massimo del segnale specifico di anticorpi anti-Aß40 (OD) in ciascun soggetto rispetto alla visita di pre-trattamento (V0 o V1). Ai fini dell’analisi primaria di efficacia verranno raggruppati tutti i soggetti negativi e positivi alla PET-amiloide.
Per quanto concerne l’efficacia primaria (attività biologica), la sperimentazione si considererà soddisfacente se l’incremento massimo medio del segnale specifico di anticorpi anti-Aß40 nel gruppo di trattamento raggiunge lo stesso incremento rilevato nello studio clinico di fase I su ABvac40 (=1,778 OD in titolazione ELISA) rispetto al gruppo trattato con placebo.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint for safety: 24 months
The primary efficacy endpoint: Day 0, week 50 and 104 |
endpoint primario per la sicurezza: 24 mesi
endpoint primario per l'efficacia. giorno 0, settimana 50 e settimana 104 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary safety endpoints:
- number of withdrawn patients due to adverse events (AEs)
- number of withdrawn patients due to other causes
- number of serious adverse events (SAEs)
- number of clinically significant changes in physical and neurological examination
- number of clinically significant changes in vital signs (blood pressure, heart rate, respiratory rate, body temperature), body mass (weight, height).
- number of clinically significant changes in brain MRI
- number of clinically significant changes in electrocardiogram (EKG)
- number of clinically significant changes in analytical haematology, biochemistry, coagulation, serology and urine test strip results.
Secondary efficacy endpoints:
- Characterization of the immune response:
o Levels of anti-KLH and anti-Aß42 antibodiesAß peptides in plasma.
o Level of anti-Aß40 antibodies in CSF
o Levels of cytokines in plasma including IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, TNF-a and IFN-¿.
o Relative number of peripheral blood mononuclear cells (cluster of differentiations; CD) including CD3, CD4, CD8, CD19, CD25, CD27 and CD69.
o Levels of antibody secreting cells and cytokine-secreting cells (including IFN-¿, TNF-a and IL-13)
- Assessment of disease biomarkers:
o Levels of Aß peptides in plasma
o Cortical fibrillary amyloid deposition assessed by PET scans.
o Levels of CSF biomarkers (Aß42, Tau, P-tau, neurofilament ligthlight and neurogranin) and other Aß peptide species
o Brain volumetric and atrophy of the hippocampus using magnetic resonance imaging
- Assessment of cognition and quality of life:
o Mini Mental State Examination (MMSE)
o Clinical Dementia Rating scale (CDR)
o Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS)
o Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL MCI)
o COLUMBIA Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
o Trail Making Test (TMT)
o Investigator Global Evaluation (IGE)
o Euroqol 5 Dimensions (EQ-5D) |
Endpoint secondari di sicurezza:
- numero di pazienti ritirati per eventi avversi (AE)
- numero di pazienti ritirati per altre cause
- numero di eventi avversi gravi (SAE)
- numero di cambiamenti clinicamente significativi nell'esame fisico e neurologico
- numero di cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, temperatura corporea), massa corporea (peso, altezza).
- numero di cambiamenti clinicamente significativi nella RM cerebrale
- numero di cambiamenti clinicamente significativi nell'elettrocardiogramma (ECG)
- numero di cambiamenti clinicamente significativi nell'ematologia analitica, biochimica, coagulazione, sierologia e analisi urinaria risultati di strisce
Endpoint secondari di efficacia:
Caratterizzazione della risposta immunitaria:
• Livelli di anti-KHL e anticorpi Aß42 nel plasma
• Livello di anticorpi anti-Aß40 in CSF
• Livelli di citochine nel plasma, tra cui IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, TNF-a e IFN-¿.
• Numero relativo di cellule mononucleate del sangue periferico (cluster di differenziazione), tra cui CD3, CD4, CD8, CD19, CD25, CD27 e CD69
• Livelli di cellule secernenti anticorpi e cellule secernenti citochine (tra cui IFN-¿, TNF-a e IL-13)
Valutazione dei biomarcatori della malattia:
• Livelli di peptidi Aß nel plasma
• Deposizione amiloide fibrillare corticale valutata mediante scansioni PET.
• Livelli di biomarcatori CSF (Aß42, Tau, P-tau, luce del neurofilamento e neurogranina) e altre specie di peptide Aß
• Volumetria cerebrale e atrofia dell'ippocampo usando l'imaging a risonanza magnetica.
Valutazione della cognizione e della qualità della vita:
• Punteggio sulla scala Mini-Mental Status Examination (MMSE)
• Scala Clinical Dementia Rating (CDR)
• Punteggio RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status)
• Punteggio sulla scala dell'Alzheimer's Disease Cooperative Study:
Activities of Daily Living, Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL MCI)
• Punteggio sulla COLUMBIA Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Trail Making Test (TMT)
• Valutazione Globale dello Sperimentatore (IGE)
• Questionario Euroqol a 5 dimensioni (EQ-5D-5L) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary safety endpoints: throughout the study Secondary efficacy endpoints: Levels of Aß peptides, cytokines, antibody secreting cells and cytokinesecreting cells in plasma; relative number of peripheral blood mononuclear cells: -2 months, Day 0, week 2, 6, 10, 14, 18, 24, 40, 44, 50, 77 and 104 Levels of anti-Aß40 antibodies, CSF biomarkers and other Aß peptide species in CSF: day 0, week 50 and 104 Cortical fibrillary amyloid deposition (PET): – 2 months, week 50 and 104 Brain volumetric and atrophy of the hippocampus (MRI) – 2 months, week 10, 24, 40, 50 and 104 Assessment of cognition and quality of life: throughout the study |
| Punti finali secondari di sicurezza: in tutto lo studio Endpoint secondari di efficacia: Livelli di peptidi Aß, citochine, cellule secernenti anticorpi e cellule citocinetiche nel plasma; Numero relativo di sangue periferico Cellule mononucleari: -2 mesi, giorno 0, settimana 2, 6, 10, 14, 18, 24, 40, 44, 50, 77, e 104 Livelli di anticorpi anti-Aß40, biomarcatori CSF e altri peptidi Aß Specie in CSF: giorno 0, settimana 50 e 104 Deposizione amiloide fibrillare corticale (PET): - 2 mesi, settimana 50 e 104 Cervello volumetrico e atrofia dell'ippocampo (MRI): - 2 mesi, Settimana 10, 24, 40, 50 e 104 Valutazione della cognizione e della qualità della vita: in tutto lo studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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