E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
House Dust Mite (HDM) Allergic Asthma |
Asma alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Asthma that is induced by House Dust Mite allergy |
Asma inducida por ácaros del polvo doméstico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10038738 |
E.1.2 | Term | Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10001705 |
E.1.2 | Term | Allergic asthma |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to demonstrate superiority of the HDM SLIT-tablet versus placebo as add-on treatment in children and adolescents (5-17 years) with HDM allergic asthma based on clinically relevant asthma exacerbations after at least 4 months of treatment. |
El objetivo principal es demostrar la superioridad de los comprimidos de inmunoterapia sublingual (SLIT) frente a placebo como tratamiento complementario en niños y adolescentes (5-17 años) con asma alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico, en función de las exacerbaciones clínicamente relevantes del asma tras como mínimo 4 meses de tratamiento. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are to demonstrate superiority of the HDM SLIT-tablet versus placebo after at least 4 months as add-on treatment in children and adolescents with HDM allergic asthma with respect to: • Nocturnal awakening due to asthma which require SABA rescue medication • Rescue medication use (SABA) • Lung function (FEV1) |
Los objetivos secundarios clave son demostrar la superioridad de los comprimidos de SLIT frente a placebo tras como mínimo 4 meses de tratamiento complementario en niños y adolescentes con asma alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico en cuanto a: - Despertares nocturnos por asma que hayan precisado tratamiento de rescate con agonistas β2 de acción corta - Uso de medicación de rescate (agonistas β2 de acción corta) - Función pulmonar (FEV1) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
I1. Written informed consent obtained from parents/caregivers before any trial related procedures are performed I2. Male or female of any race/ethnicity aged ≥4 to ≤17 years on the day informed consent is obtained from the parent/caregiver. The subject must be ≥5 to ≤17 years old at the randomisation visit I3. A female subject of childbearing potential must have a negative pregnancy test and be willing to practise appropriate contraceptive methods until the follow-up TC I4. A clinical history of HDM allergic asthma of at least 1 year duration diagnosed by a physician I5. Use of low daily dose of ICS plus LABA or medium/high daily dose of ICS with or without LABA for the control of asthma symptoms within the past year prior to randomisation. For definition of ICS doses, please see Table 3 and Table 4 I6. ≥3 clinically relevant asthma exacerbations in the past two years or ≥2 clinically relevant asthma exacerbations in the past year or ≥1 severe asthma exacerbation in the past year prior to randomization while being on asthma controller medication (low dose ICS plus LABA or medium/high dose ICS with or without LABA) . The asthma controller medication at the screening visit must be at a dose equivalent to or below the dose the subject received before the last asthma exacerbation occurred I7. One or more of the following within the past 4 weeks prior to randomisation: a. Daytime asthma symptoms more than twice/week b. Any nocturnal awakening due to asthma which require use of SABA rescue medication c. SABA rescue medication needed for treatment of asthma symptoms more than twice/week d. Any activity limitation due to asthma I8. Lung function measured by FEV1 ≥ 70% of predicted value or according to local requirements while on background treatment following at least a 6-hour washout of SABA at screening and randomisation I9. Clinical history of HDM AR within the last year prior to randomisation I10. An average TCRS>0 during the baseline period (period 2) I11. Positive specific IgE (defined as ≥class 2, ≥0.70 kU/l) against D. pteronyssinus and/or D. farinae at screening I12. Positive SPT to D. pteronyssinus and/or D. farinae at screening I13. Subject willing and able to comply with trial protocol |
I1. Firma del documento de consentimiento informado por los progenitores/cuidadores antes de la práctica de cualquier procedimiento del ensayo. I2. Sujetos de ambos sexos y cualquier raza/grupo étnico de >=4 a <=17 años de edad el día de obtención del consentimiento informado por parte del progenitor/cuidador. En la visita de aleatorización, el sujeto deberá tener >=5 a <=17 años de edad I3. Si se trata de una chica potencialmente fertile deberá arrojar un resultado negativo en una prueba de embarazo y estar de acuerdo en practicar métodos anticonceptivos adecuados hasta la llamada telefónica de seguimiento I4. Historia clínica de asma alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico de como mínimo 1 año de duración, diagnosticada por un médico. I5. Uso de dosis diarias bajas de corticosteroides inhalados más agonista beta2 de acción prolongada o de dosis medias/altas de corticosteroides inhalados, con o sin agonista beta2 de acción prolongada, para el control de los síntomas asmáticos en el año anterior a la aleatorización. Para la definición de las dosis de corticosteroides inhalados, véanse la Tabla 3 y la Tabla 4. I6. >=3 exacerbaciones asmáticas clínicamente relevantes en los dos años anteriores o >=2 exacerbaciones asmáticas clínicamente relevantes en el año anterior o >=1 exacerbación asmática severa en el año anterior a la aleatorización mientras estaba recibiendo medicación para el control del asma (corticosteroides inhalados a dosis bajas más agonista beta2 de acción prolongada o dosis medias/altas de corticosteroides inhalados, con o sin agonista beta2 de acción prolongada). La medicación para el control del asma en la visita de Selección deberá ser a dosis equivalentes a o menores que la dosis que el sujeto estaba recibiendo antes de que tuviera lugar la última exacerbación asmática I7. Uno o más de los siguientes en el plazo de las 4 últimas semanas antes de la aleatorización: a. Síntomas asmáticos diurnos más de dos veces a la semana b. Cualquier despertar nocturno por asma que haya precisado el uso de medicación de rescate con agonistas beta2 de acción corta c. Necesidad de medicación de rescate con agonistas beta2 de acción corta por síntomas asmáticos más de dos veces por semana d. Cualquier limitación de la actividad por asma I8. Función pulmonar con FEV1 >= 70% del valor predicho o de acuerdo a los requisitos locales mientras estaba recibiendo su tratamiento de base, tras lavado de como mínimo 6 horas de sus agonistas beta2 de acción corta, en la selección y en la aleatorización I9. Historia clínica de rinitis alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico en el último año antes de la aleatorización11 I10. Promedio de la puntuación total combinada de rinitis (total combined rhinitis score, TCRS) > 0 durante el periodo basal (período 2) I11. Positividad de la inmunoglobulina E (IgE) específica (lo que se define como >= clase 2, >=0,70 kU/l) frente a Dermatophagoides pteronyssinus (D. pteronyssinus) y/o Dermatophagoides farinae (D. farinae) en la selección I12. Positividad de la prueba de punción epidérmica (skin prick test, SPT) 12al D. pteronyssinus y/o al D. farinae en la selección I13. Sujeto que está dispuesto a y que puede cumplir con el protocolo del ensayo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
E1. Is sensitised and regularly exposed to animal dander, molds, and/or cockroach (e.g., present in the home, job, school, etc.) or other perennial allergen E2. Has experienced a life-threatening asthma attack defined for this protocol as an asthma episode that required intubation and/or was associated with hypercapnia requiring non-invasive ventilator support E3. Within the last month before the randomisation visit (visit 3), has had an occurrence of any clinical deterioration of asthma that resulted in emergency treatment, hospitalisation, or treatment with systemic corticosteroids E4. Within the last 3 months before the randomisation visit (visit 3) while on high dose ICS treatment, has had an occurrence of any clinical deterioration of asthma that resulted in emergency treatment, hospitalisation, or treatment with systemic corticosteroids E5. SLIT treatment with D. pteronyssinus or D. farinae for more than 1 month within the last 5 years. In addition, any SLIT treatment with D. pteronyssinus or D. farinae within the previous 12 months E6. SCIT treatment with D. pteronyssinus or D. farinae reaching the maintenance dose within the last 5 years. In addition, any SCIT treatment with D. pteronyssinus or D. farinae within the previous 12 months E7. Ongoing treatment with any allergy immunotherapy product E8. Severe chronic oral inflammation E9. Any nasal or naso/oropharyngeal condition that could confound the efficacy or safety assessments (e.g., hypertrophy of the pharyngeal/palatine tonsils, clinically relevant nasal polyps, a history of paranasal sinus surgery or surgery of nasal turbinates) E10. Any clinically relevant chronic disease incl. malignancy that in the opinion of the investigator would interfere with the trial evaluations or the safety of the subject E11. Has a diagnosis of eosinophilic oesophagitis E12. A relevant history of systemic allergic reaction e.g. anaphylaxis with cardiorespiratory symptoms, generalised urticaria or severe facial angioedema that in the opinion of the investigator may constitute an increased safety concern E13. Active or poorly controlled autoimmune diseases, immune defects, immunodeficiencies, immunosuppression or malignant neoplastic diseases with current disease relevance E14. Ongoing treatment with OCS E15. Treatment with restricted and prohibited concomitant medication listed in Table 2 E16. Treatment with an investigational drug within 30 days/5 half-lives of the drug (which ever longest) prior to screening E17. A history of allergy, hypersensitivity or intolerance to any of the excipients or active substance of the IMP (except D. pteronyssinus and D. farinae) or to any excipient of the rescue medication provided in this trial E18. A business or personal relationship with trial staff or sponsor who is directly involved with the conduct of the trial E19. A history of alcohol or drug abuse E20. Has previously been randomised into this trial, is participating in this trial at another investigational site or is participating or planning to participate in any other clinical trial during the duration of this trial E21. Has a history or current evidence of any condition, treatment, laboratory values out of range or other circumstance that in the opinion of the investigator are clinically relevant and might expose the subject to risk by participating in the trial, confound the results of the trial, or interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial E22. Has a condition or treatment that increase the risk of the subject developing severe adverse reactions after adrenaline/epinephrine administration E23. Is unable to or will not comply with the use of adrenaline/epinephrine auto-injectors for countries where this is a regulatory requirement |
E1. Sujeto sensibilizado y expuesto regularmente a epitelios de animales, hongos y/o cucarachas (por ejemplo, presentes en el domicilio, trabajo, colegio, etc.) u otros alergenos perennes E2. Ha sufrido un ataque asmático de riesgo vital, lo que se define en este protocolo como un episodio asmático que precisó intubación y/o que cursó con hipercapnia que precisó soporte ventilatorio no invasivo E3. En el plazo del último mes antes de la visita de aleatorización (visita 3), ha sufrido un deterioro clínico del asma que resultó en tratamiento de urgencia, hospitalización o administración de corticosteroides sistémicos E4. En el plazo de los 3 últimos meses antes de la visita de aleatorización (visita 3), mientras estaba en tratamiento con corticosteroides inhalados a dosis altas, ha sufrido un deterioro clínico del asma que resultó en tratamiento de urgencia, hospitalización o administración de corticosteroides sistémicos E5. Tratamiento con SLIT con D. pteronyssinus o D. farinae durante más de 1 mes en los últimos 5 años. Además, cualquier tratamiento con SLIT con D. pteronyssinus o D. farinae en los 12 meses previos E6. Tratamiento con inmunoterapia subcutánea (subcutaneous immunotherapy, SCIT) con D. pteronyssinus o D. farinae que alcanzó la dosis de mantenimiento en los 5 últimos años. Además, cualquier tratamiento con SCIT con D. pteronyssinus o D. farinae en los 12 meses previos E7. Tratamiento actual con cualquier producto de inmunoterapia para la alergia E8. Inflamación oral crónica severa E9. Cualquier proceso nasal o naso/orofaríngeo que pudiera actuar como factor de confusión en las evaluaciones de la eficacia o la seguridad (por ejemplo, hipertrofia de amígdalas faríngeas/palatinas, pólipos nasales clínicamente importantes, antecedente de cirugía de senos paranasales o de cornetes nasales) E10. Toda enfermedad crónica clínicamente relevante, incluidas las malignas, que, en opinión del investigador, pueda interferir con las evaluaciones del ensayo o la seguridad del sujeto E11. Diagnóstico de esofagitis eosinofílica E12. Historia importante de reacción alérgica sistémica, por ejemplo, anafilaxia con síntomas cardiorrespiratorios, urticaria generalizada o angioedema facial severo, que, en opinión del investigador, pueda aumentar los riesgos en cuanto a la seguridad E13. Enfermedades autoinmunitarias activas o mal controladas, defectos inmunitarios, inmunodeficiencias, inmunosupresión o neoplasias malignas actualmente relevantes E14. Tratamiento actual con corticosteroides orales E15. Tratamiento con cualquiera de los medicamentos concomitantes restringidos o prohibidos que se señalan en la Tabla 2 E16. Tratamiento con un fármaco en fase de investigación en el plazo de 30 días/5 semividas del fármaco en cuestión (eligiéndose el mayor de estos plazos) antes de la selección E17. Antecedentes de alergia, hipersensibilidad o intolerancia a cualquiera de los excipientes o al principio activo del medicamento en investigación (excepto a D. pteronyssinus y D. farinae) o a cualquier excipiente de la medicación de rescate facilitada en este ensayo E18. Relación empresarial o personal con el personal del ensayo o del promotor directamente interviniente en el desarrollo del ensayo E19. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas E20. Aleatorización previa en este ensayo, participación actual en este ensayo en otro centro o participación o programación de participación en otro ensayo clínico durante la duración del presente E21. Antecedente o evidencia actual de cualquier proceso, tratamiento, valores anormales de laboratorio u otra circunstancia que, en opinión del investigador, sean clínicamente relevantes y puedan poner al sujeto en riesgo por su participación en el ensayo, confundir los resultados del ensayo o interferir con la participación del sujeto en toda la duración del ensayo E22. Proceso o tratamiento que aumenta el riesgo de que el sujeto desarrolle reacciones adversas severas tras la administración de adrenalina/epinefrina E23. Incapacidad o no deseo de utilizar los autoinyectores de adrenalina/epinefrina en aquellos países en los que lo requieran las autoridades reguladoras |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the trial is the annualised rate of clinically relevant asthma exacerbations calculated as the number per year per subject during the efficacy evaluation period (period 4). A clinically relevant asthma exacerbation must be medically confirmed and is defined as asthma worsening leading to at least one of the following criteria: • Doubling of ICS dose compared to background treatment • Systemic corticosteroids for treatment of asthma symptoms for at least 3 days • Emergency room visit due to asthma, requiring systemic corticosteroids • Hospitalisation (admission not required) for more than 12 hours due to asthma. |
El criterio principal de valoración del ensayo es la tasa anualizada de exacerbaciones asmáticas clínicamente relevantes, calculada como su número por año y por sujeto, durante el periodo de evaluación de la eficacia (periodo 4). Las exacerbaciones asmáticas clínicamente relevantes, que deberán confirmarse médicamente, se definen como un deterioro del asma que resulta en como mínimo uno de los siguientes criterios: - Duplicación de la dosis de corticosteroides inhalados en comparación con el tratamiento de base - Corticosteroides sistémicos para el tratamiento de síntomas asmáticos durante como mínimo 3 días - Visita a Urgencias por asma que haya precisado corticosteroides sistémicos - Hospitalización (no es imprescindible el ingreso) durante más de 12 horas por asma |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
According to protocol. |
De acuerdo al protocolo |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are: • Proportion of days with nocturnal awakenings due to asthma requiring SABA rescue medication during the 14 days eDiary recording every 4 months after randomisation • The average daily dose of SABA during the 14 days eDiary recording every 4 months after randomisation • Percentage predicted FEV1 assessed every 4 months after randomisation
Additional secondary efficacy endpoints are: • Time to first clinically relevant asthma exacerbation • Time to recurrent clinically relevant asthma exacerbation • Rate of severe asthma exacerbation during the efficacy period (period 4), defined as asthma worsening leading to at least one of the following criteria: o Systemic corticosteroids for treatment of asthma symptoms for at least 3 days o Emergency room visit due to asthma, requiring systemic corticosteroids o Hospitalisation (admission not required) for more than 12 hours due to asthma • Time to first severe asthma exacerbation • Time to recurrent severe asthma exacerbations • ACQ or ACQ-IA Endpoints derived from the two week daily diary collected every 4 months after treatment initiation include: • The average TCRS (TCRS is the sum of the rhinitis daily symptom score (DSS) and the rhinitis daily medication score (DMS)). • Average rhinitis DSS • Average rhinitis DMS • Average rhinoconjunctivitis total combined score (TCS) • Average rhinoconjunctivitis DSS • Average rhinoconjunctivitis DMS • The average combined symptom and medication score (CSMS) • Average asthma DSS • Global evaluation of allergic asthma • Global evaluation of AR |
Los criterios secundarios de valoración clave son: - Porcentaje de días con despertares nocturnos por asma que precisen medicación de rescate con agonistas Beta2 de acción corta durante los 14 días de registro en el eDiary cada 4 meses después de la aleatorización - Dosis diaria promedio de agonistas Beta2 de acción corta durante los 14 días de registro en el eDiary cada 4 meses después de la aleatorización - Porcentaje del FEV1 predicho, en evaluación cada 4 meses después de la aleatorización
Los criterios secundarios adicionales de valoración de la eficacia son: - Tiempo hasta la primera exacerbación asmática clínicamente relevante - Tiempo hasta la aparición de exacerbaciones asmáticas clínicamente relevantes recurrentes - Tasa de exacerbaciones asmáticas severas durante el periodo de eficacia (periodo 4), que se definen como el deterioro del asma que resulta en como mínimo uno de los siguientes criterios: o Corticosteroides sistémicos para el tratamiento de los síntomas asmáticos durante como mínimo 3 días o Visita a Urgencias por asma que precisó corticosteroides sistémicos o Hospitalización (no es imprescindible el ingreso) durante más de 12 horas por asma - Tiempo hasta la primera exacerbación asmática severa - Tiempo hasta la aparición de exacerbaciones asmáticas severas recurrentes - ACQ o ACQ-IA Los criterios de valoración derivados de los datos recogidos todos los días en el diario durante dos semanas cada 4 meses después del inicio del tratamiento son: - Promedio de TCRS (TCRS es la suma de la puntuación diaria de síntomas de rinitis (daily symptom score, DSS) y de la puntuación diaria de medicación para la rinitis (daily medication score, DMS)). - Promedio de DSS de la rinitis - Promedio de DMS de la rinitis - Promedio de puntuación combinada total (total combined score, TCS) de la rinoconjuntivitis - Promedio de DSS de la rinoconjuntivitis - Promedio de DMS de la rinoconjuntivitis - Promedio de puntuación combinada de síntomas y de medicación (combined symptom and medication score, CSMS) - Promedio de DSS del asma - Evaluación global del asma alérgica - Evaluación global de la rinitis alérgica |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
According to protocol. |
De acuerdo al protocolo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 76 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Bulgaria |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LPLV |
Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |