| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced clear cells sarcoma |
| Sarcoma a cellule chiare in fase avanzata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced clear cells sarcoma |
| Sarcoma a cellule chiare in fase avanzata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073140 |
| E.1.2 | Term | Clear cell sarcoma of soft tissue |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the activity of TSR-042 in patients with advanced CCS according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumor (RECIST), version 1.1.
Therefore, with reference to a study population of patients with progressive locally advanced or metastatic CCS, primary end point of the study will be to assess: Overall tumor Response Rate, according to RECIST 1.1
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L'obbiettivo primario dello studio è quello di valutare l'attività di TSR-042 in pazienti con sarcoma a cellule chiare in fase avanzata, in termini di risposta globale secondo i criteri RECIST 1.1
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess:
• ir-RECIST response rate
• CHOI criteria response rate
• Overall Survival
• Progression Free Survival (PFS)
• Clinical Benefit Rate (RECIST CR + PR + SD > 6 months)
• Safety
• Correlation between response and prior medical treatment
• Quality of life reported by patients with Patient-Reported Outcome QoL
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Valutare
• il tasso di risposta secondo i criteri ir-RECIST
• il tasso di risposta secondo i criteri CHOI
• Sopravvivenza globlale
• Sopravvivenza libera da progressione
• Tasso di beneficio clinico (RECIST CR + PR + SD > 6 months)
• Sicurezza
• Correlazione tra la risposta e i trattamenti medici precedenti
• Qualità della vista mediante PRO |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Translational Optional sub-study (vers 1.0 del 21Jan2020 included into the study protocol)
Exploratory Objectives:
• Correlation between TSR-042 activity and prior antitumor medical therapies. To this end it is foreseen to include at least 5 naïve patients, 5 patients pretreated with DTIC and 5 patients pretreated with an anti-angiogenic agent
• Post-treatment TSR-042 targets status assessment by:
1. Immunological monitoring of peripheral blood immune subsets and serum sample collection.
2. Analysis of pre-post treatment tumor samples (biopsies)
to assess the expression level of PD1 and PDL1 on cancer cells and in tumor infiltrating myeloid cells, and the presence of CD20+ B cells, CD56+NK cells and CD3+ T cells together with the assessment of PD1 positivity on tumor infiltrating lymphocytes; whenever available, fresh tumor material from the surgery will be processed for obtaining short-term tumor cells and autologous immune infiltrating cells. The level of PDL1 expression will be evaluated on both tumor cells and immune cells. Co-culture assays of myeloid cells or tumor cells and T cells will be conducted in vitro in the absence or presence of the anti-PDL1 antibody and the functionality of T cells (production of GZMB, IFN-¿, TNFa, CD107a) evaluated both by intracellular cytokine staining and ELISpot assay.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio opzionale trasalazionale (vers 1.0 del 21Jan2020 integrata nel protocollo di studio)
Gli obiettivi esploratori di tale sottostudio sono
• Correlazione tra attività TSR-042 e precedenti terapie mediche antitumorali.
A tal fine è previsto l'inclusione di almeno 5 pazienti naïf, 5 pazienti pretrattati con DTIC e 5 pazienti pretrattati con un agente anti-angiogenico
• Status post-trattamento con TSR-042 mirato alla valutazione di:
1. Monitoraggio immunologico in un sottogruppo di sangue periferico e sierico
2. Analisi dei campioni tumorali pre-post trattamento (biopsia) per valutare il livello di espressione di PD1 e PDL1 nelle cellule tumorali e nelle cellule mieloidi infiltranti il tumore e la presenza di cellule CD20 + B, cellule CD56 + NK e cellule T CD3 + insieme alla valutazione della positività PD1 nei linfociti infiltranti il tumore; ove disponibile, il materiale tumorale fresco proveniente dall'intervento sarà processato per ottenere cellule tumorali fresche e cellule autologhe immunitarie infiltranti. ll livello di espressione di PDL1 sarà valutato sia sulle cellule tumorali sia sulle cellule immunitarie.
Test in co-coltura di cellule mieloidi o tumorali e cellule T saranno condotti in vitro in assenza o presenza di anticorpo anti-PDL1 e la funzionalità delle cellule T (produzione di GZMB, IFN-¿, TNFa, CD107a) verrà valutata in entrambe mediante colorazione intracellulare di citochine e dosaggio ELISpot.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The patient or legal representative must be able to read and understand the informed consent form (ICF) and must have been willing to give written informed consent for the trial. The subject may also provide an optional consent for the biological/translational sub-study associated. However, the subject may participate in the main trial without participating in biological/translational sub-study
2. Histological centrally and molecularly (ie the presence of translocation t(12;22)(q13;q12) confirmed diagnosis of clear cell sarcoma
3. Confirmed availability of archived FFPE tumor tissue block, or a minimum of 15 slides. If archived FFPE tissue is not available, then a de novo (ie, fresh) tumor sample must be obtained in accordance with local institutional practice for tumor biopsies
4. Locally advanced disease (i.e. surgical resection of local disease unfeasible radically, or unaccepted by the patient, or amenable to become less demolitive, or feasible, or easier, after cytoreduction) and/or metastatic disease
5. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the site. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
6. Patient can be naive or previously treated with 1 or 2 systemic regimens given for recurrent and/or metastatic disease
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status = 2
8. Adequate bone marrow function
9. Adequate organ function
10. Cardiac ejection fraction =50% as measured by echocardiogram
11. = 18 years of age on day of signing informed consent.
12. Female participant has a negative serum pregnancy test within 7 days prior to taking study treatment if of childbearing potential and agrees use an adequate method of contraception from screening through 150 days after the last dose of study treatment, or is of non childbearing potential
13. Participant must agree to not breastfeed during the study for 150 days after the last dose of study treatment.
14. Male participant agrees to use an adequate method of contraception (see Section 4.4 for a list of acceptable birth control methods) starting with the first dose of study treatment through 150 days after the last dose of study treatment. Note: Abstinence is acceptable if this is the established and preferred contraception for the patient.
15. No history of arterial and/or venous thromboembolic event within the previous 12 months.
16. Participant receiving corticosteroids may continue as long as their dose is stable for least 4 weeks prior to initiating protocol therapy.
17. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures |
1. Pazienti (o i rappresentanti legali) in grado di leggere e comprendere il modulo di consenso informato e stato disposto a fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.
Al paziente verrà anche richiesto di fornire un consenso facoltativo per il sotto-studio biologico/traslazionale associato allo studio, senza che la mancata partecipazione allo studio opzionale pregiudichi la sua partecipazione allo studio.
2. Diagnosi di sarcoma a cellule chiare istologicamente confermata con presenza della traslocazione t (12; 22) (q13; q12) ha confermato la diagnosi di sarcoma a cellule chiare
3. Conferma della disponibilità di tessuto tumorale di archivio (blocchetto in paraffina o almeno 15 vetrini). Se non è disponibile tessuto tumorale di archivio, è necessario ottenere un campione di tumore ex-novo (fresco) in conformità alla pratica istituzionale/clinica per la diagnosi della malattia.
4. Malattia localmente avanzata (per esempio non candidabile a chirurgia radicale o inaccettabile per il paziente o candida a divenire meno demolitiva, fattibile o più facile dopo cito-riduzione) e/o malattia metastatica
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (determinate a livello locale). Le lesioni tumorali situate in un’area precedentemente irradiate sono considerate misurabili se la progressione è stata documentata a livello di tali lesioni.
6. I pazienti possono essere naive o precedentemente trattati con 1 o 2 regimi sistemici per la malattia ricaduta e/o metastatica
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status = 2
8. Adeguata funzionalità midollare
9. Adeguata funzionalità di organo
10. LVEF =50% valutata mediate ecocardiogramma
11. Pazienti con età = 18 alla data di firma del consenso informato
12. Pazienti di sesso femminile. Le pazienti di sesso femminile, potenzialmente fertili, debbono avere un test di gravidanza sierico negativo nei 7 giorni precedenti il trattamento in studio e debbono accettare di usare un metodo contraccettivo adeguato dallo screening fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
13. Le partecipanti di sesso femminile debbo accettare di non allattare al sento durante lo studio e per 150 giorni dopo l’ultima dose del trattamento.
14. I partecipanti di sesso maschile debbono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (fare riferimento alla sezione 4.4 del protocollo per la lista dei metodi contraccettivi accettabili) a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 150 giorni dopo l'ultima dose. Nota: l’astinenza è accettabile se questa è il metodo contraccettivo stabilito e quello preferito dal paziente
15. Nessuna storia di eventi tromboembolici arteriosa e/o venosi negli ultimi 12 mesi.
16. I pazienti che sono in terapia con corticosteroidi possono continuare il trattamento purché la dose sia stabile da almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio
17. Pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio previste |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant must not be simultaneously enrolled in any interventional clinical trial
2. Previous treatment with any non-investigational agents within 14 days of first day of study drug dosing.
3. Must not have received investigational therapy = 4 weeks, or within a time interval less than at least 5 half-lives of the investigational agent, whichever is shorter, prior initiating protocol therapy
4. Other primary malignancy with <5 years clinically assessed disease-free interval, except basal cell skin cancer, cervical carcinoma in situ, or other neoplasms judged to entail a low risk of relapse
5. Previous treatment with radiation therapy within 14 days of first day of study drug dosing, or patients who have not recovered from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier
6. Has known active central nervous system (CNS) metastases, leptomeningeal metastases, and/or carcinomatous meningitis.
7. Has active, non-infectious pneumonia
8. Has an active infection requiring systemic therapy
9. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agents
10. Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy
11. Major surgery within 3 weeks prior to study entry. Participant must have recovered from any surgical effects.
12. Any one of the following currently or in the previous 6 months:
a. Myocardial infarction,
b. congenital long QT syndrome,
c. Torsades de Pointes,
d. arrhythmias (including sustained ventricular tachyarrhythmia and ventricular fibrillation, bradycardia defined as <50 bpm),
e. right bundle branch block and left anterior hemiblock
f. unstable angina
g. coronary/peripheral artery bypass graft,
h. symptomatic congestive heart failure CHF New York Heart Association Class III or IV), cerebrovascular accident, or transient ischemic attack
i. symptomatic pulmonary embolism.
13. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE Grade >=3, atrial fibrillation of any grade,or QTcF interval >470 msec at screening (average of triplicate ECG).
14. Severe and/or uncontrolled medical disease (i.e., uncontrolled diabetes, chronic renal disease, chronic obstructive pulmonary disease, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent or active uncontrolled infection).
15. Patient experienced = Grade 3 immune-related AE with prior immunotherapy, with the exception of non-clinically significant lab abnormalities.
16. Participant has a diagnosis of immunodeficiency or has receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to initiating protocol therapy
17. Any known active hepatitis B (eg, hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or hepatitis C (eg, hepatitis C virus [HCV] ribonucleic acid [qualitative] is detected)
18. Any known history of human immunodeficiency virus
19. Subjects who have current active hepatic or biliary disease
20. Expected non-compliance to medical regimens
21. Known history of interstitial lung disease
22. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years
23. Known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (including TSR-042 components or excipients), any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma |
1. Contemporanea partecipazione ad altra sperimentazione
2. Trattamento per la malattia (con qualsiasi agente non sperimentale) nei 14 gg precedenti l'inizio terapia
3. Somministrazione di farmaci sperimentali nelle 4 settimane prima dell’inizio terapia, o con un intervallo inferiore a 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale (sulla base di quale dei due è più corto)
4. Altre patologie tumorali con un intervallo libero di malattia clinicamente valutato <di 5 anni, con eccezione del tumore delle cellule basali della pelle, del carcinoma della cervice in situ o di altre neoplasie ritenute a basso rischio di recidiva
5. Precedente trattamento con radioterapia nei 14 giorni precedenti l'inizio terapia o pazienti che non si sono ancora ripresi dalla tossicità dei trattamenti somministrati nelle 4 settimane precedenti
6. Metastasi note al SNC, metastasi leptomeningee o/e meningite carcinomatosa
7. Pazienti con polmonite attiva, non infettiva
8. Infezione attiva che richieda terapia sistemica
9. Precedente terapia con anti-PD-1, anti-PD-L1, o anti-PD-L2
10. Vaccinazione con vaccino “vivo” nei 30 gg precedenti l'inizio della terapia
11. Chirurgia maggiore entro 3 settimane dall'ingresso in studio con risoluzione di qualsiasi complicanza/effetto della chirurgia.
12. Presenza allo screening o nei 6 mesi precedenti di una delle seguenti condizioni
a. Infarto miocardico
b. Sindrome congenita del QT lungo
c. Torsades de Pointes,
d. Aritmie (inclusa tachiaritmia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare, bradicardia definita come <50 bpm),
e. blocco di branca destra e emiblocco anteriore sinistro blocco bifascicolare),
f. angina instabile
g. innesto di bypass coronarico/periferico,
h. scompenso cardiaco congestizio sintomatico (NYHA classe III o IV), ictus o attacco ischemico transitorio
i. embolia polmonare sintomatica
13. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE= 3, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o intervallo QTcF> 470 msec allo screening
14. Condizioni mediche gravi e/o incontrollate
15. Paziente che hanno avuto precedenti di AE di G3 immuno-correlati con precedenti immunoterapie precedente, ad eccezione di anomalie di laboratorio non clinicamente significative.
16. Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o hanno ricevuto terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni prima dell’inizio della terapia in studio
17. Pazienti affetti da qualsiasi epatite attiva nota B (p. Es., Antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (p. Es., Acido ribonucleico [HCV] del virus dell'epatite C [qualitativo]))
18. Pazienti con qualsiasi storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi di tipo 1 o 2)
19. Pazienti che al momento dello screening hanno una malattia epatica o biliare attiva (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile per valutazione dello sperimentatore)
20. Storia di mancata compliance al trattamento medico
21. Storia nota di malattia polmonare interstiziale
22. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con l'uso di agenti in grado di modificare la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); i pazienti con una storia passata di malattia autoimmune saranno discussi caso per caso con lo Sponsor per valutare il loro ingresso in studio
23.Reazioni di ipersensibilità gravi note agli anticorpi monoclonali (inclusi componenti o eccipienti TSR-042), anamnesi di anafilassi o asma incontrollato |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Response rate according Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 |
| Tasso di risposta secondo i criteri RECIST version 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time Frame: At weeks 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 |
| A settimana 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Response rate according Choi criteria
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| Tasso di risposta secondo i criteri CHOI |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time Frame: At weeks 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96
|
| A settimana 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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