E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic BRAFV600 wild-type melanoma |
Melanoma BRAFV600 tipo salvaje metastásico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Melanoma is a type of skin cancer that develops from the pigment-containing cells known as melanocytes |
El melanoma es un tipo de cáncer de piel que se desarrolla a partir de las células que contienen pigmento conocidas como melanocitos |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10040808 |
E.1.2 | Term | Skin cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
•To evaluate the efficacy of cobimetinib plus atezolizumab compared with pembrolizumab, as measured by the primary endpoint of progression-free survival (PFS) by independent review |
- Evaluar la eficacia de cobimetinib en combinación con atezolizumab,comparado con pembrolizumab, que se determinará basándose en la variable principal de SLP evaluada por un comité de revisión independiente (CRI) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of cobimetinib plus atezolizumab compared with pembrolizumab, as measured by •Investigator-assessed PFS •Objective response rate •Disease control rate •Duration of response •Overall survival (OS) and 2-year landmark OS •Change from baseline in HRQoL •To evaluate the safety of cobimetinib plus atezolizumab compared with pembrolizumab •To characterize the cobimetinib and atezolizumab pharmacokinetics when administered in combination in this patient population •To evaluate the immune response to atezolizumab |
Evaluar la eficacia de cobimetinib en combinación con atezolizumab comparado conpembrolizumab que se determinará por: - La SLP evaluada por el investigador - Tasa de respuesta objetiva - Indice de control de la enfermedad - Duración de la respuesta - Supervivencia global y la SG especifica a 2 años - La variación observada respecto a la situación basal en la CVRS - Evaluar la eficacia de cobimetinib en combinación con atezolizumab, comparado con pembrolizumab - Caracterizar la farmacocinética de cobimetinib y atezolizumab cuando se administra en combinación en esta población de pacientes Evaluar la respuesta inmune al atezolizumab |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease-Specific Inclusion Criteria - Histologically confirmed Stage IV (metastatic) or unresectable Stage IIIc (locally advanced) melanoma - Naive to prior systemic anti-cancer therapy for melanoma - Documentation of BRAFV600 wild-type status in melanoma tumor tissue through use of a clinical mutation test approved by the local health authority - A representative, formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor specimen in a paraffin block (preferred) or 20 slides containing unstained, freshly cut, serial sections must be submitted along with an associated pathology report prior to study entry. If 20 slides are not available or the tissue block is not of sufficient size, the patient may still be eligible for the study, after discussion with and approval by the Medical Monitor. - Measureable disease according to RECIST v1.1 General Inclusion Criteria - Age >=18 years at time of signing Informed Consent Form - Ability to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment - Histologically or cytologically confirmed BRAFV600 wild-type melanoma - ECOG Performance Status of 0 or 1 - Life expectancy >=3 months - Adequate hematologic and end-organ function - - For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use at least two forms of effective contraceptive with a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of cobimetinib and at least 5 months after the last dose of atezolizumab or pembrolizumab after the last dose of cobimetinib and atezolizumab, respectively - For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures (e.g. condom), and agreement to refrain from donating sperm, for at least 3 months after the last dose of cobimetinib - Willingness and ability of patients to use an electronic device to report selected study outcomes |
-Criterios de inclusión específicos de la enfermedad - Melanoma en estadio IV (metastásico) o no resecable confirmado histológicamente en estadio IIIc (localmente avanzado) -Melanoma BRAFV600 tipo salvaje avanzado, no tratados previamente, -Estado BRAFV600 tipo salvaje documentado en tejido tumoral de melanoma (conservado u obtenido recientemente) utilizando un test clínico para mutaciones aprobado por las autoridades sanitarias locales -Disponibilidad de una muestra de tumor representativa, fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) y preparada en un bloque de parafina (opción preferida), o 20 secciones en serie no teñidas y cortadas recientemente, montadas en portaobjetos, que se deberán enviar junto con el correspondiente informe anatomopatológico antes de la inclusión en el estudio. Si no hay 20 secciones disponibles o el bloque de tejido tumoral no tiene un tamañosuficiente, el paciente podrá seguir siendo elegible para el estudio tras consultarlo con el monitor médico y obtener su aprobación
-Presentar enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 Criterios de inclusión generales -Tener ≥ 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado -Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, de acuerdo con el criterio del investigador - Presentar melanoma BRAFV600 tipo salvaje confirmado histológica o citológicamente -Estado funcional ECOG 0 o 1 -Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses -Función hematológica y de órganos diana adecuada - Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces que tengan una tasa de fallos de < 1% al año, durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 3 meses tras la administración de la última dosis de cobimetinib y tras al menos 5 meses de la administración de la última dosis de atezolizumab y pembrolizumab, respectivamente
-Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar métodos anticonceptivos (p. ej.preservativos), así como abstenerse de donar semen como mínimo hasta 3 meses después de la administración de la última dosis de cobimetinib -Disposición y capacidad por parte de los pacientes para utilizar un dispositivo electrónico para registrar los resultados del estudio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
General Exclusion Criteria - Inability to swallow medications - Malabsorption condition that would alter the absorption of orally administered medications - Pregnancy, breastfeeding, or intention of becoming pregnant during the study - History of severe hypersensitivity reactions to components of the cobimetinib, atezolizumab, pembrolizumab, or ipilimumab formulations - Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before randomization or anticipation of need for such a vaccine during the study - Any anti-cancer therapy, including chemotherapy or hormonal therapy, within 2 weeks prior to initiation of study treatment - Treatment with systemic immunostimulatory agents within 28 days or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to Day 1 of Cycle 1 - Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to Day 1 of Cycle 1 - Any serious medical condition or abnormality in clinical laboratory tests that, in the investigator’s judgment, precludes the patient’s safe participation in and completion of the study Cancer-Related Exclusion Criteria - Ocular melanoma - Any anti-cancer therapy for advanced melanoma - Major surgery or radiotherapy within 21 days prior to Day 1 of Cycle 1 or anticipation of needing such procedure while receiving study treatment - Uncontrolled tumor-related pain - Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring repeated drainage more than once every 28 days - Active or untreated CNS metastases Exclusions Related to Cardiovascular Disease - Unstable angina, new-onset angina within last 3 months, myocardial infarction within the last 6 months prior to Day 1 of Cycle 1, or current congestive heart failure classified as New York Heart Association Class II or higher - LVEF below institutional lower limit of normal or <50%, whichever is lower - Poorly controlled hypertension, defined as sustained, uncontrolled, non-episodic baseline hypertension consistently above 159/99 mmHg despite optimal medical management - History or presence of an abnormal ECG that is clinically significant in the investigator’s opinion, including complete left bundle branch block, second- or third degree heart block, or evidence of prior myocardial infarction Exclusions Related to Infections - HIV infection - Active tuberculosis infection - Severe infections within 4 weeks prior to Day 1 of Cycle 1, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia - Signs or symptoms of clinically relevant infection within 2 weeks prior to Day 1 of Cycle 1 - Treatment with oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to Day 1 of Cycle 1 - Active or chronic viral hepatitis B or C infection Exclusions Related to Ocular Disease - Known risk factors for ocular toxicity Exclusions Related to Autoimmune Conditions and Immunomodulatory Drugs - Active or history of autoimmune disease or immune deficiency - Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation - History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan - Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to Day 1, Cycle 1 Exclusions Related to Other Medical Conditions or Medications - Active malignancy (other than melanoma) or a prior malignancy within the past 3 years - Any Grade >=3 hemorrhage or bleeding event within 28 days of Day 1 of Cycle 1 - History of stroke, reversible ischemic neurological defect, or transient ischemic attack within 6 months prior to Day 1 - Proteinuria >3.5 g/24 hr - Consumption of foods, supplements, or drugs that are strong or moderate CYP3A4 enzyme inducers or inhibitors at least 7 days prior to Day 1 of Cycle 1 and during study treatment |
Criterios de exclusión generales -Incapacidad para tomar medicaciones por vía oral -Trastornos de malabsorción que puedan alterar la absorción de medicaciones administradas por vía oral -Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio -Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas a los componentes de las formulaciones de cobimetinib, atezolizumab, pembrolizumab o ipilimumab - Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio -Administración de cualquier terapia antineoplásica, incluyendo quimioterapia u hormonoterapia, en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio - Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluyendo, entre otros, IFN, IL-2) en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1 o durante cinco semividas del fármaco,dependiendo de lo que sea más corto
- Tratamiento con inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1 -Cualquier trastorno grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, de acuerdocon el criterio del investigador, impida al paciente participar en el estudio y completarlo con seguridad
Criterios de exclusión relacionados con el cáncer - Melanoma ocular - Administración de cualquier tratamiento antineoplásico para melanoma avanzado - Pacientes sometidos a cirugía mayor o que han recibido radioterapia en los 21 días previosal día 1 del ciclo 1 o que previsiblemente requieran estas intervenciones terapéuticas mientras están recibiendo el tratamiento del estudio
-Dolor relacionado con el tumor, no controlado - Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido más de una vez cada 28 días
-Metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas Criterios de exclusión relacionados con enfermedad cardiovascular -Angina de pecho inestable, angina de pecho de comienzo nuevo en los 3 últimos meses,infarto de miocardio en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1 o insuficiencia cardíaca congestiva en la actualidad de clase II o superior de la New York Heart Association
-Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del límite inferior de normalidad del centro o < 50%, dependiendo del valor que sea más bajo -Hipertensión mal controlada, definida como hipertensión basal no controlada, mantenida y no esporádica, con valores persistentes superiores a 159/99 mm Hg a pesar de que se estén utilizando medidas terapéuticas óptimas para su manejo
-Anomalías en el ECG, en el pasado o en la actualidad, que sean clínicamente significativas de acuerdo con la opinión del investigador, incluyendo bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o evidencia de infarto de miocardio previo
Criterios de exclusión relacionados con infecciones -Infección por VIH -Infecciones severas en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1, incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones complicadas que requieran hospitalización, bacteremia o neumonía severa
-Signos o síntomas de infección clínicamente relevante en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1
-Tratamiento con antibióticos por vía oral o IV en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1 -Infección por hepatitis B o C activa o crónica Criterios de exclusión relacionados con enfermedad ocular Factores de riesgo conocidos para el desarrollo de toxicidad ocular Criterios de exclusión relacionados con trastornos autoinmunes y uso de fármacos inmunomoduladores -Enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias activas o en el pasado, -Trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos realizado previamente - Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej. Bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o idiopática o evidencia de neumonitis activa en el TAC de tórax
-Tratamiento con inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1
Criterios de exclusión relacionados con otras condiciones médicas o medicaciones - Neoplasias malignas (distintas de melanoma) activas o previas en los 3 últimos años - Cualquier hemorragia o episodio de sangrado de grado ≥ 3 en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1 - Antecedentes de ictus, déficit neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1 - Proteinuria > 3,5 g/24 h - Consumo de alimentos, suplementos o fármacos que sean inductores o inhibidores potentes o moderados de la enzima CYP3A4 , como mínimo en los 7 días previos al día 1 del ciclo 1 y durante el tratamiento del estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. PFS, as determined by the IRC |
1. PFS, según lo determinado por el IRC |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 7 years |
1. Hasta los 7 años |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. PFS, as determined by the investigator 2. Objective response rate 3. Disease control rate 4. Overall survival 5. Duration of objective response 6. Two-year landmark survival 7. Change from baseline in HRQoL scores, as assessed through use of the two-item global health status (GHS)/ quality of life (QoL) subscale of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ C30) 8. Occurrence and severity of adverse events, with severity determined through use of NCI CTCAE v4.0 9. Change from baseline in selected vital signs 10. Change from baseline in selected clinical laboratory test results 11. Plasma concentration of cobimetinib at specified timepoints 12. Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints 13. Incidence of anti-drug antibodies (ADAs) during the study relative to the prevalence of ADAs at baseline |
. PFS, según lo determinado por el investigador 2. Tasa de respuesta objetiva 3. Tasa de control de enfermedades 4. Supervivencia general 5. Duración de la respuesta objetiva 6. Dos años de supervivencia histórica 7. Cambio de la calificación de la CVRS en la línea de base, según se evaluó mediante el uso de la subescala de dos puntos del estado de salud global (SGH) / calidad de vida (QoL) del Cuestionario de Calidad de Vida del Cáncer de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer QLQ C30) 8. Ocurrencia y gravedad de los eventos adversos, con severidad determinada mediante el uso de NCI CTCAE v4.0 9. Cambio respecto a la situación basal en las constantes vitales seleccionados 10. Cambio respecto a la situación basal en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico seleccionadas 11. Concentración plasmática de cobimetinib en momentos específicos 12. Concentración plasmática de atezolizumab en momentos específicos 13. Incidencia de ADAdurante el estudio en relación con su prevalencia en la situación basal |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-5. Up to 7 years 6. at 2 years 7-10. Up to 7 years 11. Day 1 and 15 of Cycle 1 12-13. Day 1 of Cycle 1, 2, 3; at treatment discontinuation visit |
1-5. Hasta 7 años 6. a los 2 años 7-10. Hasta 7 años 11. Día 1 y 15 del Ciclo 1 12-13. Día 1 del Ciclo 1, 2, 3; En la visita de interrupción del tratamiento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of life |
Calidad de vida |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Canada |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Netherlands |
New Zealand |
Norway |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will end when all patients enrolled have been followed until death, withdrawal of consent, loss to follow-up, or the Sponsor decides to end the trial, whichever occurs first. Patients may continue on study treatment until the development of progressive disease, unacceptable toxicity, and/or withdrawal of consent, see protocol section 2.4 |
El estudio terminará cuando se haya realizado un seguimiento de todos los pacientes incluidos hasta su fallecimiento, retirada del consentimiento, pérdida del seguimiento o cuando lo decida el promotor, dependiendo de lo que ocurra antes.Los pacientes podrán continuar recibiendo el tratamiento del estudio hasta que manifiesten progresión de la enfermedad, toxicida inaceptable y/o hasta que retiren su consentimiento.Ver seccion 2.4 del protocolo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |