| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic BRAFV600 wild-type melanoma |
| Melanoma metastatico BRAFV600 wild-type |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Melanoma is a type of skin cancer that develops from the pigmentcontaining cells known as melanocytes |
| Il melanoma è un tipo di cancro della pelle che si sviluppa dalle cellule contenenti pigmento conosciute come melanociti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040808 |
| E.1.2 | Term | Skin cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040808 |
| E.1.2 | Term | Skin cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of cobimetinib plus atezolizumab compared with pembrolizumab, as measured by the primary endpoint of progression-free survival (PFS) by independent review commitee |
| - Valutare l'efficacia di cobimetinib più atezolizumab rispetto a pembrolizumab, misurata in base all'endpoint primario della PFS mediante revisione indipendente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of cobimetinib plus atezolizumab compared with pembrolizumab, as measured by
-Investigator-assessed PFS
-Objective response rate
-Disease control rate
-Duration of response
-Overall survival (OS) and 2-year landmark OS
-Change from baseline in HRQoL
-To evaluate the safety of cobimetinib plus atezolizumab compared with pembrolizumab
-To characterize the cobimetinib and atezolizumab pharmacokinetics when administered in combination in this patient population
-To evaluate the immune response to atezolizumab |
Valutare l'efficacia di cobimetinib più atezolizumab rispetto a pembrolizumab:
- misurata in base all'endpoint primario della PFS mediante revisione indipendente.
-misurata in base al tasso di risposte obiettive.
-misurata in base al DCR.
-misurata in base alla DOR.
-misurata in base alla OS e alla OS all'analisi landmark a 2 anni.
-misurata in base alla variazione della HRQoL dal basale.
Valutare la sicurezza di cobimetinib più atezolizumab rispetto a pembrolizumab.
Caratterizzare il profilo farmacocinetico di cobimetinib e atezolizumab somministrati in combinazione in questa popolazione di pazienti.
Valutare la risposta immunitaria ad atezolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease-Specific Inclusion Criteria
• Histologically confirmed locally advanced and unresectable or metastatic melanoma
• Naive to prior systemic anti-cancer therapy for melanoma
• Documentation of BRAFV600 wild-type status in melanoma tumor
tissue through use of a clinical mutation test approved by the local
health authority - A representative, formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor
specimen in a paraffin block (preferred) or 20 slides containing
unstained, freshly cut, serial sections must be submitted along with an
associated pathology report prior to study entry. If 20 slides are not
available or the tissue block is not of sufficient size, the patient may still
be eligible for the study, after discussion with and approval by the
Medical Monitor.
• Measureable disease according to RECIST v1.1
General Inclusion Criteria
• Age >=18 years at time of signing Informed Consent Form
• Ability to comply with the study protocol, in the investigator's
judgment
• Histologically or cytologically confirmed BRAFV600 wild-type
melanoma
• ECOG Performance Status of 0 or 1
• Life expectancy >=3 months
• Adequate hematologic and end-organ function
• For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use at least two forms of effective contraceptive with a failure rate of < 1% per year during the
treatment period and for at least 3 months after the last dose of cobimetinib and at least 5 months after the last dose of atezolizumab or pembrolizumab after the last dose of cobimetinib and atezolizumab, respectively. Women must refrain from donating eggs during this same
period.
• For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual
intercourse) or use contraceptive measures (e.g. condom), and
agreement to refrain from donating sperm, for at least 3 months after
the last dose of cobimetinib
• Willingness and ability of patients to report selected study outcomes using an electronic device or paper backup questionnaires |
Criteri di inclusione specifici della malattia:
· Melanoma istologicamente confermato metastatico o localmete avanzato o non resecabile
-Naïve alla precedente terapia antitumorale sistemica per il melanoma
- Documentazione dello stato BRAFV600 wild-type del tessuto tumorale di melanoma (presente in archivio o fresco) mediante l’uso di un test clinico per la ricerca di mutazioni approvato dall’autorità sanitaria locale
-Un campione tumorale rappresentativo, fissato in formalina e incluso in paraffina (formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE) ottenuto da un blocchetto di paraffina (preferibile) o 20 vetrini contenenti sezioni seriate fresche, non sottoposte a colorazione immunoistochimica, devono essere inviati insieme al referto associato dell’anatomo-patologo prima dell’ingresso nello studio. Se i 20 vetrini non sono disponibili o se il blocco di tessuto non è di dimensioni sufficienti, il paziente potrebbe comunque risultare idoneo per lo studio previa discussione con il responsabile del monitoraggio dello studio e approvazione da parte dello stesso.
-Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
- Età >=18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
- Capacità di rispettare il protocollo dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
- Melanoma BRAFV600 wild-type istologicamente o citologicamente confermato.
- Performance Status ECOG pari a 0 o a 1.
- Aspettativa di vita >=3 mesi.
- Adeguata funzionalità ematologica e degli organi bersaglio.
- Per le donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza (rinunciare ai rapporti eterosessuali) o ad adottare almeno due metodi contraccettivi efficaci che garantiscano un tasso di insuccesso <1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di Cobimetinib e almeno 5 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di atezolizumab o pembrolizumab. Le donne devono astenersi dal donare ovociti durante lo stesso periodo.
-Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza (rinunciare ai rapporti eterosessuali) o ad adottare metodi contraccettivi (per es. preservativo), e consenso a evitare di donare lo sperma per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di cobimetinib.
- Volontà e capacità dei pazienti di riportare outcome selezionati dello studio usando un device elettronico o la versione cartacea di backup |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
General Exclusion Criteria
- Inability to swallow medications
- Malabsorption condition that would alter the absorption of orally
administered medications
- Pregnancy, breastfeeding, or intention of becoming pregnant during
the study
- History of severe hypersensitivity reactions to components of the cobimetinib, atezolizumab or pembrolizumab, or ipilimumab formulations
- Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before
randomization or anticipation of need for such a vaccine during the study
- Any anti-cancer therapy, including chemotherapy or hormonal
therapy, within 2 weeks prior to initiation of study treatment
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 28 days
or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to Day 1 of Cycle 1
- Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2
weeks prior to Day 1 of Cycle 1
- Any serious medical condition or abnormality in clinical laboratory
tests that, in the investigator's judgment, precludes the patient's safe
participation in and completion of the study
Cancer-Related Exclusion Criteria
- Ocular melanoma
- Major surgery or radiotherapy within 21 days prior to Day 1 of Cycle 1
or anticipation of needing such procedure while receiving study
treatment
- Uncontrolled tumor-related pain
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring repeated drainage more than once every 28 days
- Active or untreated CNS metastases
Exclusions Related to Cardiovascular Disease
- Unstable angina, new-onset angina within the last 3 months, myocardial infarction within the last 6 months prior to Day 1 of Cycle 1, or current
congestive heart failure classified as New York Heart Association Class II
or higher
- LVEF below institutional lower limit of normal or <50%, whichever is
lower
- Poorly controlled hypertension, defined as sustained, uncontrolled,
non-episodic baseline hypertension consistently above 159/99 mmHg
despite optimal medical management
- History or presence of an abnormal ECG that is clinically significant in
the investigator's opinion, including complete left bundle branch block,
second- or third degree heart block, or evidence of prior myocardial
infarction
Exclusions Related to Infections
- HIV infection
- Active tuberculosis infection
- Severe infections within 4 weeks prior to Day 1 of Cycle 1, including,
but not limited to, hospitalization for complications of infection,
bacteremia, or severe pneumonia
- Signs or symptoms of clinically relevant infection within 2 weeks
prior to Day 1 of Cycle 1
- Treatment with oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to Day 1 of
Cycle 1
- Active or chronic viral hepatitis B or C infection
Exclusions Related to Ocular Disease
- Known risk factors for ocular toxicity
Exclusions Related to Autoimmune Conditions and Immunomodulatory
Drugs
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, druginduced
or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on
screening chest CT scan
- Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2
weeks prior to Day 1, Cycle 1
Exclusions Related to Other Medical Conditions or Medications
- Active malignancy (other than melanoma) or a prior malignancy
within the past 3 years
- Any Grade >=3 hemorrhage or bleeding event within 28 days of Day
1 of Cycle 1
- History of stroke, reversible ischemic neurological defect, or transient
ischemic attack within 6 months prior to Day 1
- Proteinuria >3.5 g/24 hr
- Consumption of foods, supplements, or drugs that are strong or
moderate CYP3A4 enzyme inducers or inhibitors at least 7 days prior to
Day 1 of Cycle 1 and during study treatment |
CRITERI ES GENERALI:Incapacità di ingoiare compresse. -Condizione di malassorbimento che altererebbe l’assorbimento farmaci somministrati per via orale. -Donne in gravidanza o in allattamento o che hanno intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio. -Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ai componenti delle formulazioni di cobimetinib, atezolizumab o pembrolizumab
-Somministrazione di vaccino vivo attenuato nelle 4 sett precedenti la random o previsione della necessità di ricevere vaccino di questo tipo nel corso dello studio. -Somm di qualsiasi terapia antitumorale, inclusa chemioterapia o terapia ormonale, nelle 2 sett precedenti l’inizio del tratt. -Tratt. con agenti immunostimolanti sistemici nei 28 gg o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale periodo sia più breve, prec il G1 del C1. -Tratt.con immunosoppressori sistemici nelle 2 sett prec il G1D 1.
-Qualsiasi condizione medica o anomalia grave negli esami clinici di lab che, a giudizio speriment, precluda la partecipazione sicura del paz allo studio e il suo completamento. CRITERI ES CORRELATI AL TUMORE-Melanoma oculare. -Chirurgia mag o radioterapia nei 21 gg precedenti il G1C1 o previsione di sottoporsi a una di tali procedure durante il periodo di assunzione del tratt. -Dolore non controllato correlato al tumore. -Versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o ascite richiedente drenaggio ripetuto più di una volta ogni 28 gg. -Metastasi del SNC attive o non trattate.
CRITERI ESE CORRELATI A MALATTIE CARDIOVASCOLARI-Angina instabile, angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi prec il G1C1 o insufficienza cardiaca congestizia in atto classificata Classe II o superiore secondo la New York Heart Association. -LVEF al di sotto del limite inferiore di normalità adottato dall’istituto o<50%, a seconda di quale valore sia più basso. -Ipertensione scarsamente controllata definita ipertensione basale persistente, non controllata, non episodica, caratterizzata da valori costantemente al di sopra di 159/99 mmHg nonostante il tratt. ottimale. -Storia o presenza di anomalie all’ECG clinicamente significative secondo lo sperimentatore, ivi incluse blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o evidenza di pregresso infarto miocardico. CRITERI ES CORRELATI ALLE INFEZIONI -Infez. da HIV. -Infez. attiva da tubercolosi. -Infez. gravi nelle 4 sett prec il G1C1, es ospedalizzazione per complicanze di un’infezione, batteriemia o polmonite grave. -Segni o sintomi di infez. clinicamente rilevante nelle 2 sett prec il G1C1 -Trattamento con antibiotici per via orale o ev nelle 2 sett prec il G1D1. -Infezione attiva o cronica con virus epatite B o C. CRITERI ES CORRELATI A PATOLOGIE OCULARI-Fattori di rischio noti per tossicità oculare MALATTIE AUTOIMMUNI E FARMACI IMMUNOMODULATORI-Malattia autoimmune o deficit immunitario attivo o pregresso -Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali o di organo solido. -Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite farmaco-indotta o idiopatica, o evidenza polmonite attiva alla scansione TC torace allo screening. -Tratt. con farmaci immunosoppressivi sistemici nelle 2 sett pre il G1C1.
CRITERI ES CORRELATI AD ALTRE CONDIZIONI MEDICHE O FARMACI-Neoplasia maligna attiva (diversa dal melanoma) o pregressa neoplasia maligna negli ultimi 3 anni. -Qualsiasi emorragia di grado>=3 o evento emorragico nei 28 gg prec il G1C1. -Storia di ictus, difetto neurologico ischemico reversibile o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi prec il G1C1. -Proteinuria>3,5 g/24h. -Assunzione cibi, integratori o farmaci potenti o moderati induttori o inibitori dell’enzima CYP3A4 nei 7 gg prec il G1D1 e durante il tratt. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. PFS, as determined by the IRC |
| 1. PFS,determinato da IRC |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor response assessments (TA) by RECIST v1.1 every 8 weeks (wks) from Day (D) 1 of Cycle (C) 1 through 80 wks and then every 12 wks thereafter, until confirmed disease progression or loss of clinical benefit, withdrawal of consent, study termination by the Sponsor or death, whichever occurs first |
| Valutazione della risposta tumorale secondo RECIST 1.1 ogni 8 settimane dal giorno 1 del ciclo 1, per 80 settimane e in seguito ogni 12 settimande fino alla conferma della progressione della malattia o perdita del beneficio clinico, revoca del consenso, decisione dello Sponsor di chiudere lo studio o decesso a seconda di quale si verifichi per primo. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. OS
2. Two-year landmark OS
3. Objective response rate
4. PFS, as determined by the investigator
5. Disease control rate as determined by IRC
6. Disease control rate as determined by the investigator
7. Duration of objective response as determined by IRC
8. Duration of objective response as determined by the investigator
9. Change from baseline in HRQoL scores, as assessed through use of the
two-item global health status (GHS)/ quality of life (QoL) subscale of the
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of
Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ C30)
10. Occurrence and severity of adverse events, with severity determined
through use of NCI CTCAE v4.0
11. Change from baseline in selected vital signs
12. Change from baseline in selected clinical laboratory test results
13. Plasma concentration of cobimetinib at specified time points
14. Serum concentration of atezolizumab at specified time points
15. Incidence of anti-drug antibodies (ADAs) during the study relative to
the prevalence of ADAs at baseline; 1. OS, definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso per tutte le cause.
2. Sopravvivenza all’analisi landmark a 2 anni, definita come sopravvivenza a 2 anni.
3. Tasso di risposte obiettive
4. PFS determinata dallo Sperimentatore
5. Tasso di controllo della malattia determinata da un IRC
6. Tasso di controllo della malattia determinata dallo Sperimentatore
7. Durata della risposta obiettiva determinata da IRC
8. Durata della risposta obbiettiva determinata dallo Sperimentatore
9. Variazione dal basale dei punteggi di HRQoL, valutata utilizzando la sottoscala GHS/QOL a due item del questionario Quality of Life Core 30 della EORTC QLQ-C30, a timepoint specificati durante il periodo di trattamento.
10. Comparsa e severità degli eventi avversi, con la severità determinata utilizzando i NCI CTCAE v4.0.
11. Variazione dal basale di segni vitali selezionati
12. Variazione dal basale nei risultati di esami clinici di laboratorio selezionati.
13. concentrazione plasmatica di cobimetinib a determinati timepoints
14. concentrazione sierica di atzolizumab a determinati timepoints
15. Incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) durante lo studio rispetto alla prevalenza di ADA al basale |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Continuous during study treatment then every 3 months during
survival follow-up
3-8. TA by RECIST v1.1 every 8 wks from C1D1 through 80 wks & every
12 wks thereafter, until confirmed disease progression or loss of clinical
benefit, withdrawal of consent, study termination by the Sponsor or
death, whichever occurs first
9. C1D1 & every 4 wks thereafter, prior to TA, at the treatment
discontinuation visit (TD), at unscheduled visits (UV)
10. Continuous from C1D1 until 135 days after last dose of study drug, or
a new systemic anti-cancer therapy is initiated, whichever occurs first
11. Cobimetinib + atezolizumab Arm: D1 & D15 of each cycle, TD, UV.
Pembrolizumab Arm:D1 of each cycle, TD, UV
12. D1 of each cycle, TD
13. C1D1, C1D15
14. C1D1, C2D1, C3D1, TD
15. C1D1, C2D1, C3D1, TD; 1-2.Co |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life |
| Qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all patients enrolled have been followed until death, withdrawal of consent, loss to follow-up, or the Sponsor decides to end the trial, whichever occurs first. Patients may continue on study treatment until the development of progressive disease, unacceptable toxicity, and/or withdrawal of consent, see protocol section 2.4 |
| Lo studio terminer¿ quando tutti i pazienti arruolati saranno stati seguiti fino al manifestarsi di uno dei seguenti eventi, a seconda di quale si verifichi per primo: decesso, revoca del consenso, perdita al follow-up o decisione dello Sponsor di chiudere lo studio. I pazienti possono proseguire il trattamento in studio fino allo sviluppo di progressione della malattia, alla comparsa di tossicit¿ inaccettabile e/o alla revoca del consenso. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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