| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alport Syndrome |
| Alport-Syndrom |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alport syndrome is a rare genetic disorder characterized by progressive kidney disease and abnormalities of the ears and eyes. |
| Das Alport-Syndrom ist eine seltene genetische Störung, die durch eine fortschreitende Nierenerkrankung und Anomalien der Ohren und Augen gekennzeichnet ist. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10001843 |
| E.1.2 | Term | Alport's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 2:
- To assess the change from baseline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) in bardoxolone methyl-treated patients after 12 weeks of treatment.
- To assess the safety of bardoxolone methyl after 12 weeks of treatment.
Phase 3 Year 1:
- To assess the change from baseline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) in bardoxolone methyl-treated patients relative to placebo after 48 weeks of treatment.
- To assess the safety of bardoxolone methyl relative to placebo after 48 weeks of treatment.
Phase 3 Year 2:
-To assess the change from baseline in eGFR in bardoxolone methyl-treated patients at Week 100.
-To assess the safety of bardoxolone methyl relative to placebo after 100 weeks of treatment.
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Phase II
- Die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) bei mit Bardoxolonmethyl behandelten Patienten nach 12-wöchiger Behandlung gegenüber der Baseline zu beurteilen.
- Die Sicherheit von Bardoxolonmethyl nach 12-wöchiger Behandlung zu beurteilen.
Phase III Jahr 1
- Die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) bei mit Bardoxolonmethyl behandelten Patienten im Vergleich zum Placebo nach 48-wöchiger Behandlung gegenüber der Baseline zu beurteilen.
- Die Sicherheit von Bardoxolonmethyl im Vergleich zum Placebo nach 48-wöchiger Behandlung zu beurteilen.
Phase III Jahr 2
- Die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) bei mit Bardoxolonmethyl behandelten Patienten im Vergleich zum Placebo nach 100-wöchiger Behandlung gegenüber der Baseline zu beurteilen.
- Die Sicherheit von Bardoxolonmethyl im Vergleich zum Placebo nach 100-wöchiger Behandlung zu beurteilen.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 2:
-To assess the safety and efficacy of bardoxolone methyl after 48 and 100 weeks of treatment.
Phase 3 Year 1
Key Secondary
-To assess the change from baseline in eGFR in bardoxolone methyl-treated patients relative to placebo at Week 52 following a 4-week drug treatment withdrawal period.
Phase 3 year 2:
-To assess the change from baseline in eGRF in bardoxolone methyl-treated patients at Week 104 following a 4-week drug treatment withdrawal period.
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Phase II:
- Sicherheit und Wirksamkeit von Bardoxolonmethyl nach 48 und 100-wöchiger Behandlung zu beurteilen.
Phase III Jahr1
Key
- Die Veränderung der eGFR bei mit Bardoxolonmethyl behandelten Patienten im Vergleich zum Placebo in W 52 nach einer 4-wöchigen Absetzung der Behandlung mit dem Studienmedikament gegenüber der Baseline zu beurteilen.
Phase III Jahr2
Key
- Die Veränderung der eGFR bei mit Bardoxolonmethyl behandelten Patienten im Vergleich zum Placebo in W 104 nach einer 4-wöchigen Absetzung der Behandlung mit dem Studienmedikament gegenüber der Baseline zu beurteilen.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients 12 ≤ age ≤ 70 upon study consent;
2. Diagnosis of Alport syndrome by genetic testing (documented mutation in a gene associated with Alport syndrome, including COL4A3, COL4A4, or COL4A5) or histologic assessment using electron microscopy;
3. Screening eGFR (average of Screen A and Screen B eGFR values) ≥ 30 and ≤ 90 mL/min/1.73 m2. The two eGFR values collected at Screen A and Screen B visits used to determine eligibility must have a percent difference ≤ 25%;
4. Albumin to creatinine ratio (ACR) ≤ 3500 mg/g at Screen B visit. Up to 50% of patients in the Phase 2 cohort and approximately 40% of patients enrolled in the Phase 3 cohort can have ACR of 301 to 3500 mg/g. Once enrollment of these patients is complete, the ACR inclusion criterion is ≤ 300 mg/g;
5. Patients receiving an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor and/or an angiotensin II receptor blocker (ARB) shoud be receiving the maximally tolerated labeled daily dose (MTLDD), as defined in Section 9.1.7, for at least 6 weeks prior to the Screen A visit. The dosage of ACE inhibitor and/or ARB should remain the same throughout the remainder of the study (i.e., no change in dosage or medication), and any potential changes should be discussed with the medical monitor. Patients not currently taking an ACE inhibitor and/or ARB because they are not indicated or because of a medical contraindication may be eligible provided the patient has not taken an ACE inhibitor and/or ARB at least 8 weeks prior to the Screen A visit (these patients must be discussed with medical monitor prior to enrollment);
6. Adequate bone marrow reserve and organ function at the Screen A visit as follows:
a. Hematologic: Absolute neutrophil count > 1.5 x 109/L, platelets > 100 x 109/L,
hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL;
b. Hepatic: Total bilirubin (TBL) ≤ 1.5X the upper limit of normal (ULN), alanine
aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 1.5X ULN;
7. Able to swallow capsules;
8. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures;
9. Evidence of a personally signed and dated informed consent document (and assent form if necessary) indicating that the patient (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study prior to initiation of any patient-mandated procedures. |
1. Männer und Frauen im folgenden Alter nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung: 12 ≤ Jahre ≤ 70;
2. Diagnose Alport-Syndrom durch Gentest (dokumentierte Mutation in einem mit dem Alport-Syndrom verbundenen Gen, darunter COL4A3, COL4A4 oder COL4A5) oder durch histologische Untersuchung mithilfe einer Elektronenmikroskopie;
3. eGFR (Durchschnitt der eGFR-Werte bei Screen A und Screen B) ≥ 30 und ≤ 90 ml/min/1,73 m2 beim Screening. Die zwei eGFR-Werte, die bei der Screen A- und Screen B-Visite ermittelt wurden und zur Bestimmung der Geeignetheit herangezogen werden, müssen eine prozentuelle Differenz von ≤ 25% aufweisen;
4. Albumin-Kreatinin-Quotient (AKQ) ≤ 3500 mg/g bei der Screen B-Visite; Bis zu 50% der Patienten der Phase 2 Kohorte und ca. 40% der Patienten der Phase 3 Kohorte können einen AKQ von 301 bis 3500 mg/g haben. Sobald diese Patienten eingeschlossen wurden, gilt als Einschlusskriterium ein AKQ von ≤ 300 mg/g.
5. Patienten, die einen Angiotensinkonversionsenzym-Hemmer (ACE-Hemmer) und/oder einen Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) einnehmen, sollten diese in der auf dem Etikett angegebenen verträglichen Höchstdosis gemäß Definition in Abschnitt 9.1.7 während eines Zeitraums von mindestens 6 Wochen vor der Screen A-Visite einnehmen. Die Dosierung des ACE-Hemmers und/oder ARB sollte im weiteren Verlauf der Studie gleich bleiben (d. h. keine Dosis- oder Medikamentenänderung), und mögliche Änderungen sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden. Patienten, die kein ACE-Hemmer und/oder ARB einnehmen, weil sie nicht notwendig oder medizinisch kontraindiziert sind, sind geeignet, sofern der Patient keinen ACE Hemmer und/oder ARB mindestens 8 Wochen vor Screening A eingenommen hat (diese Patienten müssen vor dem Einschluss mit dem medizinischen Monitor besprochen werden).
6. Eine angemessene Knochenmarkreserve und Organfunktion bei der Screen A-Visite, die wie folgt beschrieben werden:
a. Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l, Thrombozyten > 100 x 109/l, Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl;
b. Hepatisch: Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 x oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 1,5 x ULN;
7. Der Patient kann Kapseln schlucken;
8. Der Patient ist bereit und in der Lage, die planmäßigen Visiten, den Behandlungsplan, die Labortests und andere Studienverfahren zu erfüllen;
9. Vorliegen einer persönlich unterzeichneten und datierten Einwilligungserklärung (und ggf. Zustimmungserklärung), aus der hervorgeht, dass der Patient (oder sein gesetzlich anerkannter Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie vor Beginn der im Prüfplan vorgeschriebenen Verfahren aufgeklärt wurde. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to bardoxolone methyl;
2. Ongoing chronic hemodialysis or peritoneal dialysis therapy;
3. Renal transplant recipient;
4. B-type natriuretic peptide (BNP) level >200 pg/mL at Screen A visit;
5. Uncontrolled diabetes (HbA1c >11.0%) at Screen A visit;
6. Acute dialysis or acute kidney injury within 12 weeks prior to Screen A visit or during Screening;
7. Serum albumin < 3 g/dL at Screen A visit;
8. History of clinically significant left-sided heart disease and/or clinically significant cardiac disease, including but not limited to any of the following:
a. Clinically significant congenital or acquired valvular disease;
b. Left ventricular ejection fraction < 40% (based on echocardiogram performed at Screen A visit or within 6 months prior to Day 1);
c. Pericardial constriction (based on echocardiogram performed at Screen A visit or within 6 months prior to Day 1);
d. Restrictive or congestive cardiomyopathy (based on echocardiogram performed at Screen A visit or within 6 months prior to Day 1);
e. Symptomatic coronary disease (prior myocardial infarction, percutaneous
coronary intervention, coronary artery bypass graft surgery, or angina);
f. History of hospitalization for heart failure;
g. Cardiac insufficiency, defined as New York Heart Association Class >2;
h. History of atrial fibrillation;
i. History of unstable arrhythmias;
9. Uncontrolled systemic hypertension as evidenced by sitting systolic blood pressure (BP) > 160 mm Hg or sitting diastolic BP > 100 mm Hg at Screen A visit after a period of rest;
10. Systolic BP < 90 mm Hg at Screen A visit after a period of rest;
11. History of malignancy within 5 years prior to Screen A visit, with the exception of localized skin or cervical carcinomas;
12. Systemic immunosuppression for more than 2 weeks, cumulatively, within the 12 weeks prior to randomization or anticipated need for immunosuppression during the study.
13. Untreated or uncontrolled active bacterial, fungal, or viral infection;
14. Participation in other investigational clinical studies within 30 days prior to Day 1;
15. Unwilling to practice acceptable methods of birth control (both males who have partners of childbearing potential and females of childbearing potential) during Screening, while taking study drug, and for at least 30 days after the last dose of study drug is ingested;
16. Women who are pregnant or breastfeeding;
17. Known hypersensitivity to any component of the study drug;
18. Any abnormal laboratory level that, in the opinion of the investigator, would put the patient at risk by trial enrollment;
19. Patient is, in the opinion of the investigator, unable to comply with the requirements of the study protocol or is unsuitable for the study for any reason. |
1. Frühere Exposition gegenüber Bardoxolonmethyl;
2. Aktuelle chronische Hämodialyse- oder Peritonealdialyse-Therapie;
3. Empfänger eines Nierentransplantats;
4. B-Typ natriuretischer Peptid-Wert (BNP-Wert) > 200 pg/ml bei der Screen A-Visite;
5. Unkontrollierter Diabetes (HbA1c > 11,0%) bei der Screen A-Visite;
6. Akute Dialyse oder akute Nierenschädigung innerhalb von 12 Wochen vor der Screen A-Visite oder während des Screenings;
7. Serumalbumin < 3 g/dl bei der Screen A-Visite;
8. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Linksherzerkrankung und/oder einer klinisch signifikanten Herzerkrankung, darunter das Folgende:
a. klinisch signifikanter angeborener oder erworbener Herzklappenfehler;
b. linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40% (auf Grundlage eines Echokardiogramms, das bei der Screen A-Visite oder innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 durchgeführt wurde);
c. perikardiale Konstriktion (auf Grundlage eines Echokardiogramms, das bei der Screen A-Visite oder innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 durchgeführt wurde);
d. restriktive oder kongestive Kardiomyopathie (auf Grundlage eines Echokardiogramms, das bei der Screen A-Visite oder innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 durchgeführt wurde);
e. symptomatische koronare Herzkrankheit (vor Myokardinfarkt, perkutaner Koronarintervention, Koronararterienbypass-Operation oder Angina);
f. früherer Krankenhausaufenthalt wegen Herzversagen;
g. Herzinsuffizienz, definiert als Klasse > 2 nach der New York Heart Association;
h. Vorgeschichte von Vorhofflimmern;
i. Vorgeschichte instabiler Herzrhythmusstörungen;
9. Unkontrollierte systemische Hypertonie, nachgewiesen durch einen systolischen Blutdruck (BD) > 160 mmHg im Sitzen oder einem diastolischen BD > 100 mmHg im Sitzen bei der Screen A-Visite nach einer Ruhephase;
10. Systolischer BD < 90 mmHg bei der Screen A-Visite nach einer Ruhephase;
11. Früheres Malignom innerhalb von 5 Jahren vor der Screen A-Visite, mit Ausnahme lokalisierter Haut- oder Zervixkarzinome;
12. Systemische Immunsuppression seit insgesamt mehr als 2 Wochen innerhalb der letzten 12 Wochen vor der Randomisierung, oder es ist die Notwendigkeit einer Immunsuppression während der Studie absehbar;
13. Unbehandelte oder unkontrollierte aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion;
14. Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1;
15. Der Patient ist nicht bereit, während des Screenings und der Einnahme des Studienmedikaments sowie für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anerkannte Empfängnisverhütungsmethoden anzuwenden (sowohl Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter als auch Frauen im gebärfähigen Alter);
16. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
17. Bekannte Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe des Studienmedikaments;
18. Ein auffälliger Laborwert, was nach Ermessen des Prüfarztes den Patienten bei Einschluss in die Studie einer Gefahr aussetzen würde;
19. Der Patient ist nach Ermessen des Prüfarztes nicht in der Lage, die Anforderungen des Prüfplans zu erfüllen, oder ist für die Studie aus irgendeinem Grund nicht geeignet. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 2
Change from baseline in eGFR at Week 12.
Phase 3 Year 1
-Change from baseline in eGFR relative to placebo at Week 48.
Phase 3 Year 2
-the change from baseline in eGRF in bardoxolone methyl-treated patients relative to placebo at Week 100
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Phase 2:
Die Veränderung der eGFR nach 12-wöchiger Behandlung gegenüber der Baseline
Phase 3 Jahr 1:
Die Veränderung der eGFR im Vergleich zum Placebo nach 48-wöchiger Behandlung gegenüber der Baseline
Phase 3 Jahr 1:
Die Veränderung der eGFR im Vergleich zum Placebo nach 100-wöchiger Behandlung gegenüber der Baseline
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 2: Week 12
Phase 3 year 1: Week 48
Phase 3 year 2: Week 100
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Phase II: Woche 12
Phase III Jahr 1: Woche 48
Phase III Jahr 2: Woche 100
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 2
Secondary Efficacy Endpoint
Change from baseline in eGFR at Week 48
Exploratory Efficacy Endpoint
Change from Baseline in eGFR at Week 52 following a 4-week drug treatment withdrawal period
Phase 3 Year 1
Key Secondary Efficacy Endpoint
The change from baseline in eGFR in bardoxolone methyl-treated patients relative to placebo at Week 52 following a 4-week drug treatment withdrawal period.
Exploratory Efficacy Endpoints
-The percentage of bardoxolone methyl versus placebo patients with an increase/decrease from baseline in eGRF of 30% or more after 48 weeks of treatment.
-The distribution of changes from baseline in eGFR in bardoxolone methyl versus placebo after 48 weeks of treatment.
- to assess the percentage of bardoxolone methyl-treated patients relative to placebo with a kidney failure event defined as the composite endpoint consisting of:
-30% decline from baseline in eGFR;
-eGFR < 15mL/min/1.73 m2;
-ESKD (initiation of maintainance dialysis or kidney transplant).
Phase 3 Year 2
Secondary efficacy endpoint
-the change from baseline in eGFR in bardoxolone methyl-treated patients relative to placebo at Week 104 following a 4-week drug treatment withdrawal period.
Exploratory efficacy endpoints
-The percentage of bardoxolone methyl versus placebo patients with an increase/decrease from baseline in eGRF of 30% or more after 100 weeks of treatment.
-The distribution of changes from baseline in eGFR in bardoxolone methyl versus placebo after 100 weeks of treatment.
- to assess in bardoxolone methyl-treated patients relative to placebo the frequency and time-to-first kidney failure outcome event defined as the composite endpoint consisting of:
-30% decline from baseline in eGFR;
-eGFR < 15mL/min/1.73 m2;
-ESKD (initiation of maintainance dialysis or kidney transplant).
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Phase II:
Sekundärer Endpunkt zur Wirksamkeit:
Die Veränderung der eGFR gegenüber der Baseline in Woche 48.
Explorative Endpunkte zur Wirksamkeit:
Die Veränderung der eGFR in Woche 52 nach einer 4-wöchigen Absetzung der Behandlung mit dem Studienmedikament gegenüber der Baseline zu beurteilen.
Phase III Jahr 1:
Key Sekundärer Endpunkt zur Wirksamkeit
-Die Veränderung der eGFR bei mit Bardoxolonmethyl behandelten Patienten im Vergleich zum Placebo in Woche 52 nach einer 4-wöchigen Absetzung der Behandlung mit dem Studienmedikament gegenüber der Baseline zu beurteilen.
Explorative Wirksamkeitsendpunkte
-Den Prozentsatz der mit Bardoxolonmethyl und dem Placebo behandelten Patienten zu vergleichen, bei denen es gegenüber der Baseline zu einer Erhöhung/Verminderung der eGFR um 30% oder mehr nach 48-wöchiger Behandlung gekommen ist.
- Die Verteilung der Veränderungen der eGFR l versus Placebo nach 48- wöchiger Behandlung gegenüber der Baseline zu beurteilen.
-Um Patienten, die mit Bardoxolonmethyl behandelt wurden, mit Placebo Patienten bis zum Zeitpunkt des ersten Nierenversagens zu vergleichen, werden die zusammengesetzten Endpunkte folgendermaßen definiert:
-30% Rückgang des eGFR gegenüber dem Ausgangswert;
-eGFR <15mL/min/1.73m27
-ESRD (Beginn der Erhaltungsdialyse oder Nierentransplantation)
Phase III Jahr 2
Sekundärer Endpunkt zur Wirksamkeit
- Die Veränderung der eGFR bei mit Bardoxolonmethyl behandelten Patienten im Vergleich zum Placebo in Woche 104 nach einer 4-wöchigen Absetzung der Behandlung mit dem Studienmedikament gegenüber der Baseline zu beurteilen.
Explorative Wirksamkeitsendpunkte
-Den Prozentsatz der mit Bardoxolonmethyl und dem Placebo behandelten Patienten zu vergleichen, bei denen es gegenüber der Baseline zu einer Erhöhung/Verminderung der eGFR um 30% oder mehr nach 100-wöchiger Behandlung gekommen ist.
- Die Verteilung der Veränderungen der eGFR l versus Placebo nach 100- wöchiger Behandlung gegenüber der Baseline zu beurteilen.
-Um Patienten, die mit Bardoxolonmethyl behandelt wurden, mit Placebo Patienten die Häufigkeit und die Zeit bis zum Zeitpunkt des ersten Nierenversagens zu vergleichen, werden die zusammengesetzten Endpunkte folgendermaßen definiert:
-30% Rückgang des eGFR gegenüber dem Ausgangswert;
-eGFR <15mL/min/1.73m27
-ESRD (Beginn der Erhaltungsdialyse oder Nierentransplantation)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 2:
week 48 and 52
Phase 3 Year 1:
Week 48 and 52
phase 3 Year 2:
Week 100 and 104
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Phase II:
Woche 48 und 52
Phase III Jahr 1:
Woche 48 und 52
Phase III Jahr 2:
Woche 100 und 104
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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