| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced (stage III-IV) or recurrent endometrial cancer |
| carcinoma dell'endometrio avanzato (stadio III-IV) o ricorrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced (stage III-IV) or recurrent endometrial cancer |
| carcinoma dell'endometrio avanzato (stadio III-IV) o ricorrente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007342 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma endometrial |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare progression-free survival (PFS) of patients with advanced or recurrent endometrial cancer when treated with Carboplatin+Paclitaxel vs Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab |
Confrontare la progression-free survival (PFS) delle pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente trattate con: Carboplatin+Paclitaxel ovvero carboplatin+Paclitaxel+Avelumab.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• overall survival
• best response rate
• Quality of Life
• safety and tolerability
• patient reported symptomatic toxicities (Italian PRO-CTCAE)
Exploratory Objectives:
• To investigate the relationship between PD-L1 expression and response to Avelumab treatment utilizing archival FFPE tumor tissue
• To assess patients for microsatellite instability (MSI) phenotype using mismatch repair (MMR) immunohistochemistry (IHC) testing and/or MSI test
• To assess patients for mutations in the in the exonuclease domain of POLE, analyzing exons 9 and 13 (mutational hot spots)
• To assess the relationship between MMR deficiency and POLE mutations with survival (PFS and OS) and response rates and between other biomarkers predicting response to Avelumab treatment using archival FFPE tumor tissue and blood samples (if applicable)
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Confrontare i due bracci di trattamento: (Carboplatin+Paclitaxel e Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab) in termini di:
• Sopravvivenza Globale (OS)
• Tasso di risposte (RECIST 1.1)
• Qualità della Vita
• Valutare la sicurezza e tollerabilità di Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab
• Descrivere le tossicità sintomatiche riportate dai pazienti ("Italian PRO-CTCAE")
Obiettivi esploratori:
• Investigare la relazione tra l'espressione in tessuto d'archivio di PD-L1 e risposta ad avelumab.
• Valutare la instabilità dei microsatelliti (MSI) usando il testi immunoistochimico del mismatch repair (MMR) o l'MSI test.
• Valutare le mutazioni del dominio esonuclease di POLE analizzando hot spots mutazionali negli esoni 9 e 13.
• Valutare la relazione tra le mutazioni di POLE la deficienza del MMR con gli outcome di efficacia e di attività (PFS, OS e risposte)
• Investigare la relazione di altri marcatori tissutali o circolanti e la risposta al trattamento con Avelumab (opzionale) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female aged ³ 18 years on day of signing informed consent
2. ECOG Performance Status of 0–1
3. Patients with newly diagnosed or recurrent EC FIGO stage III-IV and histologically-confirmed (any histology except sarcoma and carcinosarcoma)
4. Patients may have received adjuvant treatment (platinum-based cytotoxic chemotherapy and/or radiotherapy). Patients having received prior chemotherapy must have completed their treatment at least 6 months prior to registration for protocol therapy. Patients having received prior radiotherapy must have completed their treatment at least 28 days prior to registration for protocol therapy
5. Have measurable disease based on RECIST v1.1 criteria
6. Availability of tumor samples for biomarker analysis
7. Endometrial cancer will include all carcinomas, including endometrioid carcinoma, papillary serous carcinoma, clear cell carcinoma
8. Adequate hematological function defined by absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 × 109/L, platelet count = 100 × 109/L, and hemoglobin = 9 g/dL (may have been transfused)
9. Adequate hepatic function defined by a total bilirubin level = 1.5 × the upper limit of normal (ULN) range and AST and ALT levels = 2.5 × ULN for all subjects (or = 5 x ULN if liver metastases are present)
10. Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance = 50 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula or serum creatinine = 1.5 ULN (for local institutional standard method)
11. Alkaline phosphatase < 1.5 x ULN for the institution (if > 1.5 x ULN, then alkaline phosphatase liver fraction must be < 1.5 ULN)
12. Be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial
13. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test (serum hCG) at screening. Women of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for =1 year
14. Highly effective contraception for females if the risk of conception exists. (Note: The effects of the trial drug on the developing human fetus are unknown; thus, women of childbearing potential must agree to use 2 highly effective contraception, defined as methods with a failure rate of less than 1 % per year). Highly effective contraception is required at least 28 days prior, throughout and for at least 60 days after Avelumab treatment |
1. Donne di età =18 al momento della randomizzazione
2. ECOG Performance Status: 0–1
3. Pazienti con un EC avanzato (FIGO III-IV) di nuova diagnosi, confermato istologicamente, o ricorrente (tutti gli istotipi eccetto sarcoma e carcinosarcoma)
4. La pazienti possono aver ricevuto terapia adiuvante ma devono aver completato il trattamento da almeno 6 mesi dall'inizio dello studio. Le pazienti che abbiano ricevuto radioterapia devono aver completato il trattamento almeno 28 giorni prima della registrazione allo studio.
5. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
6. Disponibilità di tessuto tumorale per biomarcatori
7. EC incluso: endometrioide, sieroso-papillare, a cellule chiare e tutti i carcinomi.
8. Funzione ematologica adeguata:Neutrofili (ANC) = 1.5 × 109/L, Piastrine = 100 × 109/L, e Emoglobina = 9 g/dL (anche dopo trasfusione)
9. Funzionalità epatica adeguata: bilirubin totale = 1.5 × il limite massimo del range di normalità (ULN) e AST/ALT = 2.5 × ULN (o = 5 x ULN se metastasi epatiche presenti)
10. Funzionalità renale adeguate: clearance della creatinine = 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o creatinina serica = 1.5 ULN.
11. Fosfatasi alcalina < 1.5 x ULN (if > 1.5 x ULN, la frazione epatica deve essere < 1.5 ULN)
12. Consenso informato scritto
13. Le pazienti fertili devono avere un test di gravidanza su siero negativo (beta-HCG) allo screening. Si considerano fertili le donne che non siano state sterilizzate chirurgicamente o che abbiano avuto cicli mestruali nell'ultimo anno.
14. Se sussiste un rischio di concepimento devono instaurarsi tutti i mezzi di contraccezione altamente efficaci del caso (Note: Gli effetti di avelumab sul prodotto del concepimento sono sconosciuti, pertanto la paziente deve essere d'accordo ad utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci definiti come metodi il cui tasso di fallimento è inferiore all'1%/anno) da almeno 28 giorni prima dell'inizio e fino ad almeno 60 giorni dopo la fine del trattamento con avelumab. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Women who are pregnant or lactating
2. Patients with brain metastases,
3. Prior Anticancer treatment for advanced disease and/or prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent. Previous hormonal therapy for advanced disease is allowed, but treatment must be discontinued at least 28 days prior to registration for protocol therapy
4. History of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (that is, 3 or more features of partially controlled asthma)
5. Known prior severe hypersensitivity to investigational product or any component in its formulations, including known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (NCI CTCAE v4.03 Grade = 3)
6. Prior organ transplantation, including allogeneic stem cell transplantation
7. Significant acute or chronic infections including,
8. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent
9. Persisting toxicity related to prior therapy of Grade >1 NCI-CTCAE v 4.03; however, alopecia and sensory neuropathy Grade = 2 is acceptable
10. Another primary malignancy within the past five years (except for non-melanoma skin cancer and cervical carcinoma in situ).
11. Concurrent treatment with immunosuppressive or investigational agents EXCEPT for the following: a. intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injection (e.g., intra-articular injection); b. Systemic corticosteroids at physiologic doses = 10 mg/day of prednisone or equivalent; c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication).
12. Active cardiac disease
13. Known alcohol or drug abuse
14. Vaccination within 4 weeks of the first dose of avelumab and while on trial is prohibited except for administration of inactivated vaccines
15. Any psychiatric condition that would prohibit the understanding or rendering of informed consent
16. All other significant diseases (for example, inflammatory bowel disease, uncontrolled asthma), which, in the opinion of the Investigator, All other significant diseases (for example, inflammatory bowel disease, uncontrolled asthma) including recent or active suicidal ideation or behavior, which, in the opinion of the Investigator, may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
1. Gestanti e donne in allattamento
2. Metastasi cerebrali eccetto:
• metastasi trattate localmente e che siano clinicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
• metastasi che non diano luogo a sintomi neurologici (sono ammessi anche eventuali sintomi legati al trattamento)
• pazienti non in trattamento con steroidi o in trattamento con una dose stabile o decrescente di <10mg al giorno di prednisone (o equivalente)
3. Precedente trattamento per la malattia metastatica e/o precedente trattamento con un anti-PD-1, anti-PD-L1, o anti-PD-L2. Il precedente trattamento ormonale per la malattia avanzata è permesso, ma il trattamento deve essere sospeso almeno 28 giorni prima della registrazione nello studio.
4. Storia di Anafilassi o asma non controllato (3 o più caratteristiche dell'asma parzialmente controllato)
5. Ipersensibilità nota ad avelumab o uno dei suoi eccipienti, incluse le reazioni di ipersensitività severe agli anticorpi monoclonali (NCICTCAE v4.03 =G3)
6. Trapianto d'organo precedente, incluso il trapianto di cellule allogenico staminali.
7. Infezioni acute o croniche significative incluse:
• Storia nota di test positivo per HIV o AIDS conosciuta
• Test positivo per HBV e/o presenza di HCV RNA in caso di anticorpi anti-HCV)
• Evidenza di malattia interstiziale del polmone o polmonite non-infettiva attiva
• Infezione attiva richiedente trattamento sistemico
• Storia nota di infezione da TB (Bacillus Tuberculosis) attiva
8. Malattie autoimmuni attive che possono deteriorare ricevendo un trattamento immunostimolante:
• sono eleggibili pazienti con: diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo- o iper-tiroidismo che non richiedano un trattamento attivo immunosoppressivo
• Pazienti in trattamento ormonale sostitutivo con corticosteoidi sono eleggibili se: i corticosteroidi sono somministrati a scopo esclusivamente sostitutivo e le dosi sono = 10 mg di prednisone (o dose equivalente di altro steroide)
• La somministrazione di steroidi per via topica o che in generale limita l'esposizione sistemica è accettabile.
9. Tossicità persistente legata alla precedente terapia > Grado 1 dei NCI-CTCAE v 4.03 eccetto alopecia e neurotossicità per le quali è accetabile il grado = 2 dei NCI-CTCAE v 4.03
10. Altra neoplasia nei precedenti 5 anni eccetto tumore dela cute non-melanoma e tumore della cervice in situ.
11. Trattamento concomitante con farmaci immunosoppressivi o sperimentali ad eccezione dei seguenti: a) somministrazione intranasale o inalatoria di steroidi, steroidi per via locale o iniezione locale di steroidi (i.e. intra-articolare); b)Steroidi sistemici a dosi giornaliere =10mg di prednisone (o equivalenti);c) steroidi somministrati come premedicazione di reazione di ipersensibilità (i.e. premedicazione CT)
12. Malattia cardiologica attiva:
• Infarto miocardico o angina instabile entro i 6 mesi precedenti all'inizio dello studio.
• Storia di artimia ventricolare seria (i.e., tachicardia o fibrillazione ventriculare), blocco atrio-ventricolare di alto gradoo altra artimia cardiaca richiedente trattamento (eccetto: firbrillazione atriale ben controllata); storia di prolungamento tratto QT.
• Scompenso cardiaco congestizio di classe III New York Heart Association (NYHA) o maggiore; frazione di eiezione ventricolare sx < 40%.
13. Abuso di alcool o droghe
14. Vaccinazione entro le 4 settimane dalla rpima dose di avelumab e durante il trattamento sperimentale ad eccezione dei vaccini inattivati
15. Qualsiasi disturbo psichiatrico o condizioni che possa proibire o impedire la sottoscrizione informata del consenso.
16. Qualsiasi altra condizione che a giudizio dell'investigatore possa porre un rischio o compromettere la tolleranza della paziente al trattamento in studio.( ad esempio, malattie infiammatorie croniche intestinali, asma non controllato). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the effect of Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab vs Carboplatin+Paclitaxel on PFS in patients with advanced or recurrent endometrial cancer. The trial will test the hypothesis that Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab treatment will improve the PFS of treated patients in comparison to those treated with standard Carboplatin-Paclitaxel. |
| Valutazione dell'effetto di Carboplatino+Paclitaxel+Avelumab vs Carboplatino+Paclitaxel sulla PFS in pazienti affette da carcinoma endometriale ricorrente o avanzato. Lo studio valuterà l'ipotesi che l'aggiunta di Avelumab alla chemioterapia con Carboplatino+Paclitaxel prolunghi la PFS rispetto alla sola chemioterapia. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease response will be assessed according to RECIST v1.1 criteria every nine weeks. |
| La risposta di malattia sarà valutata ogni 9 settimane secondo i criteri RECIST v1.1. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Objectives:
• To compare the overall survival (OS) of patients receiving Carboplatin+Paclitaxel vs Carboplatin+Paclitaxel +Avelumab
• To compare the best response rate of patients receiving Carboplatin+Paclitaxel vs Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab (RECIST 1.1 criteria)
• To assess the safety and tolerability of Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab in this population
• To assess changes in Quality of Life parameters in patients treated with Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab compared to the standard treatment
• To describe patient reported symptomatic toxicities in both treatment arms (Italian PRO-CTCAE)
Exploratory Objectives:
• To investigate the relationship between PD-L1 expression and response to Avelumab treatment utilizing archival FFPE tumor tissue
• To assess patients for microsatellite instability (MSI) phenotype using mismatch repair (MMR) immunohistochemistry (IHC) testing and/or MSI test
• To assess patients for mutations in the in the exonuclease domain of POLE, analyzing exons 9 and 13 (mutational hot spots)
• To assess the relationship between MMR deficiency and POLE mutations with survival (PFS and OS) and response rates
• To investigate the relationship between other biomarkers predicting response to Avelumab treatment using archival FFPE tumor tissue and blood samples (if applicable) |
Obiettivi Secondari:
• Confrontare i due bracci di trattamento: (Carboplatin+Paclitaxel e Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab) in termini di:
• Sopravvivenza Globale (OS)
• Tasso di risposte (RECIST 1.1)
• Qualità della Vita
• Valutare la sicurezza e tollerabilità di Carboplatin+Paclitaxel+Avelumab
• Descrivere le tossicità sintomatiche riportate dai pazienti ("Italian PRO-CTCAE")
Obiettivi esploratori:
• Investigare la relazione tra l'espressione in tessuto d'archivio di PD-L1 e risposta ad avelumab.
• Valutare la instabilità dei microsatelliti (MSI) usando il testi immunoistochimico del mismatch repair (MMR) o l'MSI test.
• Valutare le mutazioni del dominio esonuclease di POLE analizzando hot spots mutazionali negli esoni 9 e 13.
• Valutare la relazione tra le mutazioni di POLE la deficienza del MMR con gli outcome di efficacia e di attività (PFS, OS e risposte)
• Investigare la relazione di altri marcatori tissutali o circolanti e la risposta al trattamento con Avelumab (opzionale) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The total estimated duration of the trial is 60 months, including 24 months to accrue patients, and follow-up of 36 months from randomization of last patient for survival |
| La durata stimata dello studio è di circa 60 mesi. Per l'arruolamento delle pazienti sono calcolati 24 mesi e 36 mesi dall'ultima paziente arruolata sono necessari per il follow-up. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 43 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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