| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cancer de Pulmón metastasico o avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Cancer de Pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the progression-free survival (PFS) of REGN2810 versus standard-of-care platinum-based chemotherapies in the first-line treatment of patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors express programmed cell death ligand-1 (PD-L1) in ≥50% of tumor cells. |
| El objetivo principal del estudio es comparar las supervivencias sin progresión (SSP) obtenidas con el REGN2810 y con las quimioterapias con platino utilizadas habitualmente en el tratamiento de primera línea de los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico cuyos tumores expresan el ligando de muerte celular programada (PD-L1) en ≥ 50 % de las células tumorales. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives of the study are to compare REGN2810 versus platinum based chemotherapies with respect to the following:
• Overall survival (OS)
• Objective response rates (ORR) |
Los objetivos secundarios clave del estudio son comparar el REGN2810 con las quimioterapias con platino en relación con lo siguiente:
• Supervivencia global (SG)
• Tasas de respuesta objetiva (TRO) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional Genomics Sub-study.
The purpose of the genomic analyses is to identify genomic associations with clinical or biomarker response, other clinical outcome measures, and possible AEs. |
Subestudio de genómica opcional.
La finalidad de los análisis genómicos es identificar asociaciones genómicas con la respuesta clínica o de biomarcadores, otros criterios de valoración clínica y posibles AA. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Men and women ≥18 years of age (≥20 years of age in Japan)
2.Patients with histologically or cytologically documented squamous or non squamous NSCLC with stage IIIB or stage IV disease who received no prior systemic treatment for recurrent or metastatic NSCLC
a.Patients who received adjuvant or neoadjuvant platinum-doublet chemotherapy (after surgery and/or radiation therapy) and developed recurrent or metastatic disease more than 6 months after completing therapy are eligible
3.Archival or newly obtained formalin-fixed tumor tissue from a metastatic/recurrent site, which has not previously been irradiated
4.Tumor cells expressing PD L1 in ≥50% of tumor cells by IHC performed by the central laboratory
5.At least 1 radiographically measureable lesion by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) per RECIST 1.1 criteria (see Appendix 4). Target lesions may be located in a previously irradiated field if there is documented (radiographic) disease progression in that site.
6.ECOG performance status of ≤1
7.Anticipated life expectancy of at least 3 months
8.Adequate organ and bone marrow function as defined below:
a.Hemoglobin ≥9.0 g/dL
b.Absolute neutrophil count ≥1.5 × 109/L
c.Platelet count ≥100,000/mm3
d.Glomerular filtration rate (GFR) >30 mL/min/1.73m2
e.Total bilirubin ≤1.5 × upper limit of normal (ULN) (if liver metastases ≤3 × ULN), with the exception of patients diagnosed with clinically confirmed Gilbert’s syndrome
f.Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN or ≤5 × ULN, if liver metastases
g.Alkaline phosphatase ≤2.5 × ULN (or ≤5.0 × ULN, if liver or bone metastases)
h.Not meeting criteria for Hy’s law (ALT >3 × ULN and bilirubin >2 × ULN)
9.Willing and able to comply with clinic visits and study-related procedures
10.Provide signed informed consent
11.Able to understand and complete study-related questionnaires |
1. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad (≥ 20 años de edad en Japón).
2. Pacientes con CPNM epidermoide o no epidermoide en fase IIIB o IV, documentado histológica o citológicamente, que no hayan recibido anteriormente ningún tratamiento sistémico para el CPNM recurrente o mestastásico.
a. Se considerarán aptos para participar los pacientes que hayan recibido biquimioterapia con platino antes o después de la cirugía o radioterapia, y que hayan presentado enfermedad recurrente o metastásica más de 6 meses después de finalizar el tratamiento.
3. Tejido tumoral fijado en formol de archivo o recién obtenido de un foco metastásico/recurrente no irradiado con anterioridad.
4. Expresión de PD L1 en ≥ 50 % de las células tumorales determinada mediante IHQ realizada por el laboratorio central.
5. Al menos 1 lesión radiológicamente mensurable mediante tomografía computerizada (TC) o resonancia magnética (RM) con arreglo a los criterios RECIST 1.1 (véase el anexo 4). Las lesiones analizadas pueden estar situadas en un campo previamente irradiado si existe progresión de la enfermedad documentada (radiográficamente) en dicho lugar.
6. Estado funcional del ECOG ≤ 1.
7. Esperanza de vida prevista de 3 meses como mínimo.
8. Funcionamiento satisfactorio de los órganos y la médula ósea, según la definición siguiente:
a. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
b. Cifra absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l
c. Cifra de plaquetas ≥ 100 000/mm3
d. Filtración glomerular (FG) > 30 ml/min/1,73 m2
e. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (si existen metástasis hepáticas ≤ 3 veces el LSN), excepto los pacientes con diagnóstico de síndrome de Gilbert clínicamente confirmado
f. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN o ≤ 5 veces el LSN si existen metástasis hepáticas
g. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el LSN (o ≤ 5,0 veces el LSN si existen metástasis óseas o hepáticas)
h. Incumplimiento de los criterios de la ley de Hy (ALT > 3 veces el LSN y bilirrubina > 2 veces el LSN)
9. Deseo y capacidad de realizar las visitas al centro y someterse a los procedimientos relacionados con el estudio.
10. Otorgamiento del consentimiento informado.
11. Capacidad para comprender y cumplimentar los cuestionarios relacionados con el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients that have never smoked, defined as smoking ≤100 cigarettes in a lifetime
2.Active or untreated brain metastases or spinal cord compression. Patients are eligible if central nervous system (CNS) metastases are adequately treated and patients have neurologically returned to baseline (except for residual signs or symptoms related to the CNS treatment) for at least 2 weeks prior to enrollment. Patients must be off (immunosuppressive doses of) corticosteroid therapy.
3.Patients with tumors tested positive for EGFR gene mutations, ALK gene translocations, or ROS1 fusions
4.Encephalitis, meningitis, or uncontrolled seizures in the year prior to informed consent
5.History of interstitial lung disease (eg, idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia) or active, noninfectious pneumonitis that required immune-suppressive doses of glucocorticoids to assist with management. A history of radiation pneumonitis in the radiation field is permitted.
6.Patients with active, known, or suspected autoimmune disease that has required systemic therapy in the past 2 years. Patients with vitiligo, type I diabetes mellitus, and hypothyroidism (including hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis) only requiring hormone replacement are permitted to enroll.
7.Patients with a condition requiring corticosteroid therapy (>10 mg prednisone/day or equivalent) within 14 days of randomization. Physiologic replacement doses are allowed even if they are >10 mg of prednisone/day or equivalent, as long as they are not being administered for immunosuppressive intent. Inhaled or topical steroids are permitted, provided that they are not for treatment of an autoimmune disorder.
8.Another malignancy that is progressing or requires treatment, with the exception of nonmelanomatous skin cancer that has undergone potentially curative therapy, or in situ cervical carcinoma or any other tumor that has been treated, and the patient is deemed to be in complete remission for at least 2 years prior to study entry, and no additional therapy is required during the study period.
9.Known active hepatitis B (positive result) or hepatitis C (known positive result) and known quantitative HCV RNA results greater than the lower limits of detection of the assay)
10.Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome indicating uncontrolled active infection. Patients on highly active antiretroviral therapy with undetectable RNA levels and CD4 counts above 350 are permitted.
11.Active infection requiring systemic therapy within 14 days prior to randomization
12.Prior therapy with anti-PD 1 or anti-PD L1. Prior exposure to other immunomodulatory or vaccine therapy such as anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) antibodies is permitted, but the last dose of such an antibody should have been at least 3 months prior to the first dose of study drug.
13.Treatment-related immune-mediated AEs from immune-modulatory agents (including but not limited to anti-PD1/PD-L1 Mabs, anti-CTLA4 monoclonal antibodies, and PI3K δ inhibitors) that have not resolved to baseline at least 3 months prior to initiation of treatment with study therapy. Patients are excluded from treatment with REGN2810 if they experienced immune-mediated AEs related to prior treatment with a blocker of the PD-1/PD-L1 pathway that were grade 3 or 4 in severity and/or required discontinuation of the agent, regardless of time of occurrence.
14.Receipt of an investigational drug or device within 30 days of screening or within 5 half lives of the investigational drug or therapy being studied (whichever is longer)
15.Receipt of a live vaccine within 30 days of planned start of study medication
16.Major surgery or significant traumatic injury within 4 weeks prior to first dose
17.Documented allergic or acute hypersensitivity reaction attributed to antibody treatments
18.Known allergy to doxycycline or other tetracycline antibiotics
19.Known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with participation with the requirements of the study, including current use of any illicit drugs
20.Pregnant or breastfeeding women. |
1. No haber fumado nunca (≤ 100 cigarrillos en toda la vida).
2. Metástasis cerebrales activas o sin tratar o compresión de la médula espinal. Se considerarán aptos si se han tratado satisfactoriamente las metástasis en el sistema nervioso central y los pacientes han recuperado los valores basales desde el punto de vista neurológico (a excepción de los signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante
al menos las 2 semanas anteriores a la inclusión. Los pacientes no deben estar recibiendo tratamiento con (dosis inmunodepresoras de) corticoesteroides.
3. Pacientes con tumores con mutaciones del gen EGFR, translocación del gen ALK o fusiones de ROS1.
4. Encefalitis, meningitis, convulsiones sin controlar durante el año anterior a la firma del consentimiento informado.
5. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada) neumonitis no infecciosa activa, cuyo tratamiento haya necesitado dosis inmunodepresoras de glucocorticoides. Están permitidos antecedentes de neumonitis por radioterapia en el campo irradiado.
6. Pacientes con enfermedad autoinmunitaria activa, comprobada o sospechada para la que haya sido necesario un tratamiento sistémico en los 2 últimos años. Está permitida la inclusión de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus de tipo 1 e hipotiroidismo (incluido el hipotiroidismo secundario a una tiroiditis autoinmunitaria) que solo necesiten reposición hormonal.
7. Pacientes con dolencias que precisen tratamiento con corticoesteroides (> 10 mg de prednisona/día) en los 14 días siguientes a la aleatorización. Están permitidas las dosis fisiológicas de reposición siempre que no se administren con finalidad inmunodepresora, aunque sean > 10 mg de prednisona/día. Están permitidos los corticoides inhalados o tópicos siempre que no se administren para tratar trastorno autoinmunitario.
8. Otra neoplasia maligna que esté empeorando o requiera tratamiento, excepto el cáncer de piel no melánico para el que se haya administrado un tratamiento potencialmente curativo o el carcinoma cervicouterino localizado o cualquier otro tumor que haya sido tratado y se considere que el paciente presenta remisión completa durante al menos los 2 años anteriores a la incorporación al estudio y no se necesite tratamiento adicional durante el periodo de estudio.
9. Hepatitis B activa comprobada (result positivo) o hepatitis C (result positivo comprobado) y resultados confirmados en el análisis cuantitativo del ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección de la prueba
10. Antecedentes comprobados del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida comprobado que indique existencia de infección activa sin controlar. Se permite la inclusión de pacientes en tratamiento con antirretrovíricos de gran actividad con niveles de ARN indetectables y cifra de CD4 superior a 350.
11. Infección activa que necesite tratamiento sistémico en los 14 días anteriores a la aleatorización.
12. Tratamiento previo con anticuerpos anti PD 1 o anti PD L1. Está permitida la exposición previa a un tratamiento inmunomodulador o con vacunas terapéuticas, como el anticuerpo contra el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA 4), siempre que la última dosis de dichos anticuerpos se haya administrado al menos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
13. AA de origen inmunitario relacionados con el tratamiento con inmunomoduladores (incluidos, entre otros, los AcM anti PD1/PD L1, los AcM anti CTLA4 y los inhibidores de PI3K δ) que no se hayan resuelto hasta volver a los valores basales al menos 3 meses antes del inicio de la administración del tratamiento del
estudio. No se administrará el tratamiento con REGN2810 a los pacientes que hayan presentado AA de origen inmunitario relacionados con un tratamiento anterior con un inhibidor de la vía PD 1/PD L1, que hayan tenido una gravedad de grado 3 o 4 o hayan requerido la interrupción del fármaco, con independencia del momento de su
aparición.
14. Recepción de un fármaco o dispositivo en investigación en un plazo máximo de 30 días a partir de la selección o de 5 semividas del fármaco o tratamiento en investigación que se está estudiando (el que sea mayor).
15. Recepción de una vacuna con microbios vivos en un plazo máximo de 30 días a partir del inicio previsto de la administración del fármaco del estudio.
16. Cirugía mayor o lesión traumática significativa en las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
17. Reacción alérgica o de hipersensibilidad aguda documentada, atribuida a tratamientos con antibióticos.
18. Alergia comprobada a la doxiciclina o a otros antibióticos tetraciclínicos.
19. Trastorno psiquiátrico o toxicomanía comprobados que interferirían con la participación y con los requisitos del estudio, incluido el consumo actual de drogas.
20. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is PFS as assessed by a blinded IRC using RECIST 1.1 (Eisenhauer 2009; see Appendix 4). Progression-free survival will be defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression, as determined by the IRC (using RECIST 1.1) or death due to any cause. Patients will be censored according to rules listed below:
1. Patients who do not have a documented tumor progression or death will be censored on the date of their last evaluable tumor assessment.
2. Patients who do not have a documented tumor progression or death before initiation of new anti-tumor therapy will be censored on the date of their last evaluable tumor assessment prior to or on the date of new anti-tumor therapy.
3. Patients who withdraw consent before taking any study treatment, and as a consequence have no post-baseline tumor assessment, will be censored at the date of randomization.
4. Patients who do not have any evaluable tumor assessments after randomization and do not die will be censored on the date of randomization. |
El criterio principal de valoración es la SSP evaluada por un CRI desconocedor del tratamiento de conformidad con los criterios RECIST 1.1 (Eisenhauer 2009; véase el anexo 4). La supervivencia sin progresión (SSP) se definirá como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la fecha de la primera progresión del tumor documentada, determinada por el CRI (según los criterios RECIST
1.1) o la muerte por cualquier causa. Los pacientes serán objeto de censura estadística conforme a las siguientes reglas:
1. Los pacientes sin progresión del tumor documentada ni muerte se censurarán en la fecha del último examen del tumor evaluable.
2. Los pacientes sin progresión del tumor documentada ni muerte antes del inicio de un nuevo tratamiento antitumoral se censurarán en la fecha del último examen del tumor evaluable antes de la fecha o en la fecha del nuevo tratamiento antitumoral.
3. Los pacientes que retiren su consentimiento antes de tomar ningún tratamiento del estudio y que, por tanto, no se hayan sometido a ningún examen del tumor antes de la visita basal, se censurarán en la fecha de la aleatorización.
4. Los pacientes sin exámenes del tumor evaluable tras la aleatorización y que no fallezcan se censurarán en la fecha de la aleatorización. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through 108 weeks of treatment |
| Alrededor de 108 semanas de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints in the study will be OS and ORR.
Overall survival will be defined as the time from randomization to the date of death. A patient who has not died will be censored at the last known date of contact.
Objective response rate will be defined as the number of patients with a best overall response (BOR) of confirmed CR or PR divided by the number of patients in the efficacy analysis set.
Best overall response will be defined as the best overall response, as determined by the IRC per RECIST 1.1, between the date of randomization and the date of the first objectively documented progression or the date of subsequent anti-cancer therapy, whichever comes first. |
Los criterios secundarios de valoración en el estudio serán la SG y la TRO.
La supervivencia global se definirá como el tiempo transcurrido entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la muerte. Los pacientes que no hayan fallecido se censurarán en la última fecha de contacto conocida.
La tasa de respuesta objetiva se definirá como el número de pacientes con la mejor respuesta global (MRG) de RC o RP dividido por el número de pacientes del grupo de análisis de la eficacia.
La mejor respuesta global se definirá como la mejor respuesta global, determinada por el CRI de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la primera progresión
documentada objetivamente o la fecha del tratamiento antineoplásico posterior, lo que ocurra en primer lugar. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through 108 weeks of treatment |
| Alrededor de 108 semanas de tratamiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belarus |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Chile |
| China |
| Czech Republic |
| Georgia |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Malaysia |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo participante |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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