| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma |
| Adenocarcinoma Gastrico e della Giunzione Gastroesofagea |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the stomach and lower esophagous |
| Cancro dello stomaco e basso esofago |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10056267 |
| E.1.2 | Term | Gastroesophageal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Main Study or Main Study with FLOT Safety
Cohort:
1. To evaluate overall survival
2. To evaluate event-free survival (EFS)
3. To evaluate the rate of pathological complete response based on central review. Pathological complete response (pathCR) is defined as no invasive disease within an entirely submitted and evaluated gross lesion, and histologically negative nodes FLOT Safety Cohort:
4. To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab in combination with docetaxel, oxaliplatin, 5-FU, and leucovorin
(calcium folinate) (FLOT) |
Studio Principale o Studio principale con coorte di sicurezza FLOT:
1. Valutare la sopravvivenza complessiva
2. valutare la sopravvivenza libera da eventi (EFS)
3.valutare il tasso di risposta patologica completa sulla base della revisione centrale. La risposta patologica completa (pathCR) viene definita come assenza di malattia invasiva all¿interno di una grossa lesione interamente presentata e valutata, e linfonodi
istologicamente negativi.
Coorte di sicurezza FLOT:
4.Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di Pembrolizumab in combinazione con docetaxel, oxaliplatino, 5-FU, e leucovorin (calcio folinato) (FLOT) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Main Study or Main Study with FLOT Safety
Cohort:
1. To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab in combination with chemotherapy
2. To evaluate the disease-free survival (DFS) as assessed by BICR for subjects who are disease free after surgery
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Studio Principale o Studio principale con coorte di sicurezza FLOT:
1. valutare la sicurezza e la tollerabilità di Pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia
2.valutare la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata mediante BICR, per soggetti liberi da malattia dopo l'intervento chirurgico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood, serum/plasma, tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti da sangue e tessuto) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell'ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o delle relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Have previously untreated localized gastric or GEJ adenocarcinoma as defined by T3 or greater primary lesion or the presence of any positive
nodes N+ (clinical nodes) without evidence of metastatic disease. Siewert type 2 or 3 tumors are eligible. Enrollment of participants with
Siewert type 1 tumors will be limited to those for whom the planned treatment is perioperative chemotherapy and resection.
Tumor staging prior to enrollment must consist of at least 1 imaging modality: computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI).
2.Be at least 18 years of age on the day of signing informed consent
3.Have an ECOG performance status of 0 to 1, to be performed within 3 days prior to the first dose of study treatment
4.Have a life expectancy of greater than 6 months
5.Male participants of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception as outlined in Appendix 3, for the course of the study through 180 days after the last dose of chemotherapy.
6.Female participants of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first
dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
7.Female participants of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in Appendix 3, for the
course of the study through 180 days after the last dose of chemotherapy or through 120 days after the last dose of pembrolizumab, whichever is greater.
8.The participant provides written informed consent for the study. The participant may also provide consent for Future Biomedical Research.
However, the participant may participate in the main study without participating in Future Biomedical Research.
9.Plan to proceed to surgery following pre operative chemotherapy based on standard staging studies per local practice.
10.Be willing to provide tissue from a tumor lesion at baseline and at time of surgery
11.Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment.
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1. Presentare adenocarcinoma gastrico o GEJ localizzato, precedentemente non trattato, come definito da T3 o dalla lesione
primaria maggiore o dalla presenza di qualsiasi linfonodo positivo- N+ (linfonodi clinici) senza evidenza di malattia metastatica. I
tumori di tipo 2 o 3 secondo Siewert sono idonei. L’arruolamento dei partecipanti con tumori di tipo 1 secondo Siewert sarà
limitato ai pazienti il cui trattamento pianificato prevede chemioterapia perioperatoria e resezione. La stadiazione del tumore
prima dell’arruolamento deve includere almeno 1 modalità di imaging: tomografia computerizzata (TAC) e/o risonanza magnetica
per immagini (RMI).
2. Avere compiuto almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
3. Presentare uno stato di validità secondo la scala ECOG da 0 a 1, da eseguire entro 3 giorni prima della prima dose del
trattamento in studio.
4. Avere un aspettativa di vita superiore a 6 mesi.
5. I partecipanti di sesso maschile in età fertile devono essere d'accordo ad usare un adeguato metodo di contraccezione come
indicato nell'Appendice 3, per l’intera durata della sperimentazione e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose di chemioterapia
Nota: l’astinenza è accettabile se si tratta dello stile di vita abituale e del metodo contraccettivo preferito dal soggetto.
6. I partecipanti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo entro 72
ore dall’assunzione della prima dose del farmaco in studio. In caso di test sulle urine positivo o non confermato come negativo,
sarà richiesto un test di gravidanza sierico.
7. I partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti ad usare un adeguato metodo di contraccezione come
indicato nell'Appendice 3, per l’intera durata della sperimentazione e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose della chemioterapia o a
120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab,
qualunque sia la maggiore.
Nota: l’astinenza è accettabile se si tratta dello stile di vita abituale e del metodo contraccettivo preferito dal soggetto.
8. Il partecipante fornisce un consenso informato scritto per lo studio. Il partecipante potrebbe anche fornire consenso per la
ricerca biomedica futura. Tuttavia, il partecipante può far parte dello studio principale senza prendere parte alla ricerca biomedica
futura.
9.Pianificare di sottoporsi a intervento chirurgico dopo la chemioterapia pre-operatoria in base agli studi di stadiazione standard
previsti dalla prassi locale.
10.Essere disponibile a fornire un campione di tessuto da una lesione tumorale al basale e al momento dell’intervento chirurgico.
11. Presentare una funzionalità d’organo adeguata come descritto nel protocollo. I campioni devono essere prelevati entro 10
giorni dall’inizio del trattamento sperimentale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has a history of (non infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
2.Has an active infection requiring systemic therapy
3.Has a diagnosis of immunodeficiency
4.Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 5 years.
5.Has a known severe hypersensitivity (= Grade 3) to pembrolizumab, its active substance and/or any of its excipients. (Refer to
the respective IB for a list of excipients.)
6.Has a known severe hypersensitivity (= Grade 3) to any of the study chemotherapy agents and/or to any of their excipients.
7.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying
agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid
replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemictreatment and is allowed.
8.Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local
health authority.
9.Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus
(defined as
HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
10.Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis).
11.Female participants: Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive children within the projected duration of the study,
starting with the screening visit through 180 days after the last dose of chemotherapy or through 120 days after the last dose of
pembrolizumab, whichever is greater.
Male participants: Is expecting to father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit
through 180 days
after the last dose of chemotherapy.
12.Has a history or current evidence of any condition (eg, known deficiency of the enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase [DPD]), therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to
participate, in the opinion of the treating investigator.
13.Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
14.Has known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the partecipant's ability to cooperate with the requirements of the study.
15.A woman of child-bearing potential (WOCBP) who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to receiving first
dose of study treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test
will be required.
16.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or
co-inhibitory T-cell receptor (ie, CTLA-4, OX-40, CD137) or has previously participated in a Merck pembrolizumab (MK 3475) clinical study.
17.Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents for the current malignancy.
18.Is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of
immunosuppressive therapy within 14 days prior to the first dose of
study treatment.
19.Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment. Examples of live vaccines include, but are
not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken
pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are
generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines
and are not allowed.
20.Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device ... SEE PROTOCOL |
1.Ha anamnesi di polmonite (non infett) che ha richiesto uso di steroidi o presenta polmonite corrente. 2.Presenta infez attiva che
richiede terap per via sistem. 3. Ha una diagnosi di immunodeficienza. 4. Presenta un’ulteriore malignità nota che è progredita o
ha richiesto trattam attivo negli ultimi 5 anni.5.Presenta nota ipersensibilità grave (grado =3) a pembrolizumab, al suo principio
attivo e/o ad uno qualunque degli eccipienti. (Per un elenco degli eccip, consultare il relativo dossier dello speriment).6.Presenta
nota ipersensibilità grave (grado =3) ad uno qls degli agenti chemioterap dello stu e/o ad uno dei relativi eccip.7.Presenta una
malatt autoimm in fase attiva che ha richiesto un trattam per via sistem negli ultimi 2 anni (ossia, con impiego di agenti
modificanti il decorso della malatt, corticosteroidi o farmaci immunosopp). La terap di sostituz (per es. terap di sostituz con
tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insuff surrenalica o pituitaria) non è considerata una forma di trattam sistem
e come tale è consentita.8.Presenta un’anamnesi nota di infez da virus dell’immunodef umana(HIV). Il test perHIVnon è
necessario, a meno che non venga richiesto dall’autorità sanitaria local.9. Presenta nota anamnesi di infez da virus dell’epatite B
(definita reattiva all’antigene di superficie dell’epatite [HBsAg]) o nota infez attiva da virus dell’epatite C (definita HCV RNA
[qualitativa] rilevabile)10.Presenta anamnesi nota di tubercolosi attiva(TB).11.Partecipanti femminili: è incinta o sta allattando o
prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima
dose di chemioterapia o fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab, a seconda di quale dei due è maggiore.
Partecipanti maschili: si aspetta di generare figli nella durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 180
giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia
12. Presenta anamnesi o evidenza attuale di qualunque condiz (ad esempio, carenza nota dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi [DPD]), terap o anomalia di lab che potrebbe confondere i risult dello stu,
interferire con partecipaz del partecipante per l’intera durata dello stu o far sì che la partecipaz non sia nel miglior interesse del
sogg, secondo l’opinione dello speriment respons del trattam.
13. Ha avuto un trapianto allogenico di tessuti/organi solidi.
14.Presenta un noto disturbo psichiatrico o abuso di sostanze che
potrebbero interferire con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti della sperimentaz. 15. Una donna in età fertile (WOCBP) che presenta un
test di gravid sulle urine posit entro 72 ore prima dall’assunzione della prima dose del farmaco in stu. In caso di test
sulle urine posit o non confermato come negat, sarà richiesto un test di gravid sierico.16.Ha ricevuto una terap preced con un
agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o con agente diretto contro un altro recett stimolat o co-inib delle cell T (ad es.CTLA-4,
OX-40,CD137) oppure ha precedentem partecipato ad uno stu clinico di Merck su pembrolizumab (MK-3475). 17.Ha ricevuto
preced terap antitumorale sistem, inclusi agenti sperimentali per la malignità corrente. 18. Sta ricev una terap steroidea sistem cronica
(a un dosagg sup a 10 mg al giorno di equivalente del prednisone) o qls altra forma di terap immunosoppress entro 14 gg prima
della prima dose del trattam in stu.19. Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 gg preced la prima dose del trattam in stu. I vaccini vivi
possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia,
bacillo di Calmette–Guérin (BCG) e tifo. I vaccini per l’influenza stagionale somministr per iniezione in genere sono vaccini con
virus inattivati e sono ammessi; tuttavia, vaccini antinfluenzali intranasali (per es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non s ... VEDI PROTOCOLLO |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Main Study or Main Study with FLOT Safety
Cohort:
1. Overall Survival (OS)
2. Event-free Survival (EFS)
3. Rate of pathological complete response (pathCR)
FLOT Safety Cohort:
4. The number of participants experiencing adverse events (AEs) and
number of participants discontinuing study drug due to AEs |
Studio principale o studio principale coorte di sicurezza FLOT:
1. Sopravvivenza complessiva (OS)
2. Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
3. Tasso di risposta patologica completa (pathCR)
Coorte di sicurezza FLOT:
4. il numero di partecipanti che hanno manifestato eventi avversi (EA) e il numero di partecipanti che ha interrotto il farmaco in
studio a causa di EA |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
IA1: enrollment complete. ~27 mo after first subject randomized (FSR).
Purpose: pathCR rate
IA2: ~ 295 EFS events occurred. ~33 mo after FSR. Purpose: interim EFS
and OS
IA3: ~ 358 EFS events occurred ~44 mo after FSR. Purpose: interim EFS
and OS analyses.
IA4: ~ 393 EFS events occurred ~56 mo after FSR. Purpose: final EFS
and interim OS analyses.
FA: ~ 379 deaths occurred ~68 mo after FSR. Purpose: final OS analysis
If the FLOT is not incorporated into the main study and the FLOT Safety
Cohort is not included in the analyses, the following will be the number
of events that trigger the various IAs:
IA1: No change from above
IA2: ~ 274 EFS events occu ..... SEE PROTOCOL |
IA1:quando si completa l'arruolamento. ~ 27 mesi dopo il primo paziente
randomizzato (FSR). Scopo primario: tasso di pathCR
IA2: ~ 295 EFS. Eventi accaduti. ~33 mesi dopo FSR. Scopo primario:interim EFS e OS
IA3: ~ 358 eventi EFS accaduti ~ 44 mesi dopo FSR. Scopo principale: interim EFS e analisi OS.
IA4:~393 eventi EFS accaduti ~ 56 mesi dopo FSR/T. Scopo principale: analisi finale: analisi finale EFS e interim OS
FA:379 casi di morte avvenuti ~ 68 mesi dopo FSR. Scopo primario: analisi finale della OS.
Se FLOT non è incorporato nello studio principale e la coorte di sicurezza FLOT non è inclusa nelle analisi, il seguente sarà il
numero di eventi che attivano i vari IA:
IA1:nessun cambiamento rispetto a sopra
IA2: ~274 eventi EFS accaduti .... SEE PROTOCOL |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Main Study or Main Study with FLOT Safety Cohort:
Disease-free Survival (DFS) based on RECIST 1.1 as assessed by blinded independent central review (BICR).; Safety and tolerability endpoint: The number of participants experiencing adverse events (AEs) and number of participants discontinuing study drug due to AEs |
Studio principale o studio principale coorte di sicurezza FLOT
Sopravvivenza libera da malattia (DFS), basata su RECIST 1.1, valutata mediante revisione centrale indipendente condotta in cieco
(BICR).; Endpoint di sicurezza e tollerabilità: Il numero di partecipanti che interrompono il farmaco in studio in seguito a AE |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy Evaluation will be performed at the same timepoint as EFS; Safety and tolerability will be evaluated throughout the study |
| La stima dell'efficacia verrà eseguita allo stesso tempo di rilevazione come per EFS; La sicurezza e la tollerabilità sarà valutata durante lo studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio principale + coorte FLOT |
| Main study + FLOT Cohort |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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