| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Major Depressive Disorder with Imminent Risk of Suicide |
| Trastorno depresivo mayor con inminente riesgo de suicidio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Depression with Risk of Suicide |
| Depresión con riesgo de suicidio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042458 |
| E.1.2 | Term | Suicidal ideation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057840 |
| E.1.2 | Term | Major depression |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012397 |
| E.1.2 | Term | Depression suicidal |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065604 |
| E.1.2 | Term | Suicidal behaviour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to assess the efficacy of a single (first) dose of 3 fixed doses of intranasal esketamine (28 mg, 56 mg, and 84 mg) compared with psychoactive placebo (oral midazolam) in rapidly reducing the symptoms of MDD, including suicidal ideation, in subjects 12 to <18 years of age who are assessed to be at imminent risk for suicide. Efficacy will be assessed by the change from baseline in Children’s Depression Rating Scale, Revised (CDRS-R) total score at 24 hours post first dose (Day 2). |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia de una (primera) de tres dosis fijas de esketamina intranasal (28 mg, 56 mg y 84 mg) en comparación con placebo psicoactivo (midazolam oral) para la reducción rápida de los síntomas del TDM, incluida la ideación suicida, en sujetos de 12 a menos de 18 años que se consideran en riesgo inminente de suicidio. La eficacia se valorará mediante la variación de la puntuación total de la Escala de valoración de la depresión infantil revisada (CDRS-S) con respecto al momento basal y 24 horas después de la primera dosis (día 2). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the dose response of intranasal esketamine compared with psychoactive placebo in reducing the symptoms of MDD, including suicidal ideation, as assessed by the change from baseline in CDRS-R total score at 24 hours post first dose (Day 2) and at Day 25.
-To evaluate the efficacy of single and repeated doses of intranasal esketamine compared with psychoactive placebo in reducing symptoms of suicidal ideation, as assessed by the Clinical Global Impression of Severity of Suicidality, revised version (CGI-SS-R) from the Suicide Ideation and Behavior Assessment Tool (SIBAT) at 4 hours and 24 hours post first dose and through the end of the double-blind treatment phase (Day 25).
-To evaluate the efficacy of single and repeated doses of intranasal esketamine compared with psychoactive placebo in reducing symptoms of MDD
-For more information on secondary objectives see Protocol section 2.1.1 |
-Evaluar la respuesta a la dosis de esketamina intranasal, en comparación con un placebo psicoactivo, en la reducción de los síntomas del TDM, incluida la ideación suicida, valorada por la variación con respecto al valor basal de la puntuación total CDRS-R 24 horas después de la primera dosis (día 2) y el día 25.
-Evaluar la eficacia de una dosis única y de dosis repetidas de esketamina intranasal, en comparación con placebo psicoactivo, en la reducción de los síntomas de ideación suicida, valorada por la Impresión clínica global de la gravedad de las tendencias suicidas, versión revisada (CGI-SS-R), del Instrumento de evaluación de la ideación y la conducta suicidas (SIBAT) a las 4 y 24 horas después de la primera dosis y hasta el final de la fase de tratamiento doble ciego (día 25).
-Evaluar la eficacia de una dosis única y de dosis repetidas de esketamina intranasal, en comparación con un placebo psicoactivo, en la reducción de los síntomas del TDM. Ver sección del Protocolo 2.1.1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female adolescents (12 to <18 years of age)
2. Subject must meet DSM-5 diagnostic criteria for MDD, without psychotic features, based upon clinical assessment and confirmed by the Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI KID).
3. Subject must have current suicidal thinking with intent at the time of screening, confirmed by “Yes” responses to both MINI-KID Question B3 (Think about hurting yourself with the possibility that you might die. Or did you think about killing yourself?) AND Question B10 (Expect to go through with a plan to kill yourself?).
4. In the physician’s opinion, acute psychiatric hospitalization is clinically warranted due to subject’s imminent risk of suicide.
5. Subject must have a CDRS-R total score of ≥ 58 predose on Day 1.
6. As part of standard of care treatment, subject must agree to be hospitalized voluntarily for a recommended period of 5 days after randomization (may be shorter or longer if clinically warranted in the investigator’s opinion).
7. As part of the newly initiated or optimized standard of care treatment, subject must agree to take one of the prescribed non-investigational antidepressants medications (fluoxetine, escitalopram, sertraline) at least during the double-blind treatment phase (Day 25).
8. As part of standard of care treatment, subject must agree to participate in a specific psychological intervention (individual cognitive behavioral therapy [CBT], interpersonal therapy, family therapy or psychodynamic psychotherapy) at least through the initial 8-week post-treatment follow-up period (Day 81).
9. Subject is comfortable with self-administration of intranasal medication and able to follow instructions provided.
10. Subject must be medically stable on the basis of physical examination, medical history, vital signs, and 12-lead ECG performed at screening. If there are abnormalities, the subject may be included only if the investigator judges the abnormalities to be not clinically significant. This determination must be recorded in the subject's source documents and initialed by the investigator.
11. Subject must be medically stable on the basis of clinical laboratory tests performed by the local laboratory at screening. If the results of the serum chemistry panel, hematology, or urinalysis are outside the normal reference ranges, the subject may be included only if the investigator judges the abnormalities or deviations from normal to be not clinically significant. This determination must be recorded in the subject's source documents and initialed by the investigator.
12. During the double-blind treatment phase and for at least 6 weeks after the last dose of study drug, contraception is required. Sexual abstinence is strongly recommended; however heterosexually active female subjects must practice a highly effective method of contraception (failure rate of <1% per year when used consistently and correctly).
13. A female subject of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test at screening, baseline, and end of double-blind phase.
14. Subject must be willing and able to participate in all study activities and to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol (Section 4.3).
15. Subject’s parent (or legally acceptable representative) must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of and procedures required for the study and is willing to allow the subject to participate in the study. Assent is also required of subjects as described in Section 16.2.3, Informed Consent and Assent.
16. Subject’s parent (or legally acceptable representative) must sign a separate informed consent form if he or she agrees to provide an optional DNA sample for research (where local regulations permit). Refusal to give consent for the optional DNA research sample does not exclude a subject from participation in the study.
For further information on inclusion criteria see protocol section 4.1. |
1. Adolescentes de ambos sexos (de 12 a menos de 18 años).
2. El sujeto debe cumplir los criterios diagnósticos de TDM, sin rasgos psicóticos, del DSM-5 basados en una evaluación clínica y confirmados con la Minientrevista neuropsiquiátrica internacional para niños y adolescentes (MINI-KID).
3. El sujeto debe presentar pensamientos suicidas en la actualidad, con intención en el momento de la selección, lo que se confirmará con respuestas afirmativas a la pregunta B3 (¿Piensas en hacerte daño con posibilidad de morir? ¿O has pensado en quitarte la vida?) Y en la pregunta B10 (¿Tienes pensado seguir un plan para quitarte la vida?) de la MINI-KID.
4. En opinión del médico, está clínicamente justificada la hospitalización psiquiátrica aguda debido al riesgo de suicidio inminente del sujeto.
5. El sujeto debe tener una puntuación total en la CDRS-S ≥ 58 antes de la dosis del día 1.
6. Como parte del tratamiento convencional, el sujeto debe acceder a permanecer hospitalizado voluntariamente durante un periodo recomendado de 5 días después de la aleatorización (puede ser más o menos tiempo si está justificado clínicamente, en opinión del investigador).
7. Como parte del recientemente iniciado u optimizado tratamiento convencional, el sujeto debe acceder a tomar uno de los antidepresivos no experimentales prescritos (fluoxetina, escitalopram, sertralina) durante la fase de tratamiento doble ciego como mínimo (día 25).
8. Como parte del tratamiento convencional, el sujeto debe acceder a participar en una intervención psicológica específica (terapia cognitiva-conductual [TCC] individual, terapia interpersonal, terapia de familia o psicoterapia psicodinámica) al menos durante el periodo inicial de seguimiento posterior al tratamiento de 8 semanas (día 81).
9. El sujeto se encuentra cómodo con la autoadministración de la medicación intranasal y es capaz de seguir las instrucciones facilitadas.
10. El sujeto debe estar médicamente estable a tenor de la exploración física, la historia clínica, las constantes vitales y el ECG de 12 derivaciones realizados durante la selección. Si hay alguna anomalía, el sujeto solo podrá ser incluido si el investigador considera que las anomalías no son clínicamente significativas. Esta decisión deberá consignarse en los documentos originales del sujeto con las iniciales del investigador.
11. El sujeto debe encontrarse médicamente estable a juzgar por los análisis clínicos realizados en el laboratorio local para la selección. Si los resultados de bioquímica sérica, hematología o análisis de orina se encuentran fuera del intervalo de referencia normal, se podrá incluir al sujeto únicamente si el investigador considera que las anomalías o desviaciones de la normalidad no son clínicamente importantes. Esta decisión deberá consignarse en los documentos originales del sujeto con las iniciales del investigador.
12. Es obligatorio el uso de anticonceptivos durante la fase de tratamiento doble ciego y durante al menos 6 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Se recomienda encarecidamente la abstinencia sexual; no obstante, las mujeres con actividad heterosexual deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (índice de fallos < 1 % anual cuando se utiliza de forma constante y correcta).
13. Las mujeres en edad fértil deberán obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina realizada en la selección, en el momento basal y al final de la fase doble ciego.
14. Los sujetos deberán estar dispuestos a participar en todas las actividades del estudio y a acatar las prohibiciones y limitaciones especificadas en este protocolo (sección 4.3)
15. El padre o la madre del sujeto (o su representante legal) deberá firmar un documento de consentimiento informado (DCI) que indique que entiende el objetivo del estudio y los procedimientos que exige y que está dispuesto a permitir que el sujeto participe en el estudio. Además, es obligatorio obtener el asentimiento de los sujetos, según se describe en la sección 16.2.3, Consentimiento informado y asentimiento.
16. El padre o la madre del sujeto (o su representante legal) deberá firmar un documento de consentimiento informado aparte en el que se comprometa a facilitar una muestra opcional de ADN para investigación (cuando lo permita la legislación local). La negativa a otorgar el consentimiento para la obtención de esta muestra opcional para investigación de ADN no excluirá al sujeto de participar en el estudio.
Para más información sobre los criterios de inclusión ver sección 4.1 del protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has a current DSM-5 diagnosis of bipolar (or related disorders), intellectual disability, autism spectrum disorder, conduct disorder, anorexia nervosa, oppositional defiant disorder, or obsessive compulsive disorder.
2. Subject currently meets DSM-5 criteria for borderline personality disorder.
Subjects not meeting full DSM-5 criteria for borderline personality disorder but exhibiting recurrent suicidal gestures, threats, or self-mutilating behaviors should also be excluded.
3. Subject has a current or prior DSM-5 diagnosis of a psychotic disorder or MDD with psychosis.
4. Subject meets the DSM-5 severity criteria for moderate or severe substance or alcohol use disorder (except for nicotine or caffeine) within the 6 months before screening.
5. Subject has a history of seizure disorder.
6. Subject has a history or current signs and/or symptoms of liver or renal insufficiency; has a current diagnosis of clinically significant cardiac (eg, congenital heart disease, cardiomyopathy, or tachyarrhythmias), vascular, pulmonary, gastrointestinal, endocrine (including uncontrolled hyperthyroidism), neurologic, hematologic, rheumatologic, or metabolic (including severe dehydration/hypovolemia) disease based on investigator judgment.
7. Subject has uncontrolled hypertension (SBP and/or DBP that is greater than or equal to the 95th percentile for sex, age, and height) despite diet, exercise or a stable dose of an allowed anti-hypertensive treatment at screening; or any past history of hypertensive crisis. See Attachment 2 for pediatric blood pressure tables with percentile ranking by age, sex, and height for determination of hypertensive status.
8. Subject has a positive urine test result(s) for phencyclidine (PCP), cocaine, methamphetamines, or amphetamines/3,4-methylenedioxy-methamphetamine (MDMA) at screening. Subjects known to be using heroin should be excluded from the study.
9. Subject has a history of malignancy within 5 years before screening, with the exception of a malignancy that, in the opinion of the investigator and in concurrence with the sponsor's medical monitor, is considered to have minimal risk of recurrence.
10. Subject has anatomical or medical conditions that may impede delivery or absorption of intranasal study medication.
11. Subject has an abnormal or deviated nasal septum with any 1 or more of the following symptoms: blockage of 1 or both nostrils, nasal congestion (especially 1-sided), frequent nosebleeds, and frequent sinus infections (and at times has facial pain, headaches, and postnasal drip with the sinus infection).
12. Subject has known allergies, hypersensitivity, intolerance or contraindications to midazolam, esketamine or ketamine, or their excipients.
13. Subject has taken any disallowed therapy(ies) as noted in Section 8, Prestudy and Concomitant Therapy and Attachment 1.
14. Subject has received an investigational drug (including esketamine, ketamine, or investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 60 days before the first dose of study drug or is currently enrolled in an investigational study.
15. Subject is a female who is pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of study drug.
16. Subject has any situation or condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
17. Subject, parent or legal guardian is an employee of the investigator or study site, with direct involvement in the proposed study or other studies under the direction of that investigator or study site, as well as family members of the employees or the investigator.
For further information on exclusion criteria see protocol section 4.2. |
1. El sujeto tiene un diagnóstico actual, realizado conforme al DSM-5, de trastorno bipolar (o un trastorno relacionado), discapacidad intelectual, trastorno en el espectro autista, trastorno de la conducta, anorexia nervosa, trastorno oposicionista desafiante o trastorno obsesivo compulsivo.
2. El sujeto cumple actualmente los criterios de trastorno límite de la personalidad del DSM-5. También se excluirá a los sujetos que no cumplan todos los criterios del trastorno límite de la personalidad del DSM-5, pero muestren rasgos o amenazas suicidas recurrentes o conductas de automutilación.
3. El sujeto tiene un diagnóstico actual o previo, según los criterios del DSM-5, de un trastorno psicótico o de TDM con psicosis.
4. El sujeto cumple los criterios del DSM-5 de un trastorno moderado o grave por consumo de sustancias o de alcohol, excepto nicotina o cafeína, en los 6 meses previos a la selección.
5. El sujeto tiene antecedentes de un trastorno convulsivo.
6. El sujeto tiene antecedentes o signos y/o síntomas actuales de insuficiencia hepática o renal, tiene un diagnóstico actual de trastorno cardíaco (por ejemplo cardiopatía congénita, cardiomiopatia o taquiarritmias), vascular, pulmonar, gastrointestinal, endocrino (incluyendo deshidratación/hipovolemia grave), neurológico, hematológico, reumático o metabólico clínicamente significativo, según el criterio del investigador.
7. El sujeto tiene hipertensión no controlada (PAS o PAD que es mayor o igual al percentil 95 para el sexo, la edad y la estatura) a pesar de la dieta, el ejercicio o una dosis estable de un tratamiento antihipertensivo permitido en la selección, o antecedentes de crisis hipertensiva. En el Anexo 2 se presentan tablas de presión arterial pediátrica con los percentiles correspondientes por edad, sexo y estatura para la determinación del estado hipertensivo.
8. El sujeto tiene un resultado positivo en un análisis de orina de fenciclidina (PCP), cocaína, metanfetaminas o anfetaminas / 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) en la selección. Los sujetos de los que se conoce que consumen heroína deben ser excluidos del estudio
9. El sujeto tiene antecedentes de una neoplasia maligna en los 5 años previos a la selección, a excepción de aquellas neoplasias malignas que, en opinión del investigador y del monitor médico del promotor, tengan un riesgo mínimo de recidiva.
10. El sujeto tiene una enfermedad anatómica o médica que pueda impedir la administración o la absorción de la medicación intranasal del estudio.
11. El sujeto tiene una desviación del tabique nasal u otra anomalía del tabique con uno o varios de los síntomas siguientes: obstrucción de una fosa nasal o las dos fosas nasales, congestión nasal (especialmente, de un solo lado), hemorragias nasales frecuentes e infecciones sinusales frecuentes (y, en ocasiones, dolor facial, cefalea y goteo posnasal con la infección sinusal).
12. El sujeto presenta alergias, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicaciones conocidas al midazolam, la esketamina o la ketamina, o a sus excipientes.
13. El sujeto ha recibido algún tratamiento prohibido de los que se especifican en la sección 8, Tratamiento previo al estudio y concomitante, y en el Anexo 1.
14. El sujeto ha recibido un fármaco experimental (incluidas esketamina, ketamina o vacunas experimentales) o ha utilizado un producto sanitario experimental invasivo en los 60 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, o está participando actualmente en un estudio de investigación.
15. Mujer que está embarazada o amamantando, o que planea quedarse embarazada mientras participe en este estudio o en los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
16. El sujeto presenta una situación o un trastorno por el que, en opinión del investigador, la participación en el estudio no sería lo mejor para el sujeto (por ejemplo, comprometería su bienestar) o podría impedir, limitar o constituir un factor de confusión en las evaluaciones especificadas en el protocolo.
17. El sujeto, su padre o su madre o su tutor legal es un empleado del investigador o del centro de estudio con participación directa en el estudio propuesto o en otros ensayos bajo la dirección de ese investigador o centro de estudio, lo que incluye también a los familiares de los empleados o del investigador.
-Para más información sobre criterios de exclusión ver la sección 4.2 del Protocolo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy evaluation will be the change from baseline (Day 1, predose) in depressive symptoms, including suicidal ideation, as measured by the CDRS-R total score. |
| La evaluación principal de la eficacia será la variación de los síntomas depresivos, incluida la ideación suicida, desde el momento basal (día 1, antes de la dosis) hasta 24 horas después de la primera dosis, determinada por la puntuación total en la CDRS-R. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 hours post first dose |
| 24 horas después de la primera dosis |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.) Dose response as assessed by CDRS-R
2.) Change from baseline in CDRS-R
3.) Change from baseline in MADRS
4.) Change from baseline in CGI-SS-R from SIBAT
5.) Change from baseline in SIBAT
6.) Change from baseline in CDI 2:SR [S]
For additional endpoints, see protocol section 2.1.2. |
1.) Respuesta a la dosis determinada por CDRS-R
2.) Variación con respecto al momento basal en CDRS-R
3.) Variación con respecto al momento basal en MADRS
4.) Variación con respecto al momento basal en CGI-SS-R del SIBAT
5.) Variación con respecto al momento basal en SIBAT
6.) Variación con respecto al momento basal en CDI 2:SR [S]
Para criterios de evaluación adicionales, ver sección del protocolo 2.1.2 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.) 24 hours post first dose
2.) Post single/repeated doses, at 4 hours post first dose, through the end of the double-blind treatment phase, and during the 6-month post-treatment follow-up phase.
3.) Post single/repeated doses, at 4 hours and 24 hours post first dose, through the end of the double-blind treatment phase, and during the 6-month post-treatment follow-up phase.
4.) Post single/repeated doses at 4 hours and 24 hours post first dose, through the end of the double-blind treatment phase (Day 25).
5.) Post single/repeated doses, through the end of the double-blind treatment phase (Day 25) and during the 6-month post-treatment follow-up phase
6.) Post single/repeated doses, at 24 hours post first dose and through the end of the double-blind treatment phase (Day 25). |
1) 24 horas después de la primera dosis 2) Dosis única/repetidas, a las 4 horas después de la primera dosis, y hasta el final de la fase de tratamiento doble ciego y durante la fase de seguimiento de 6 meses después del tratamiento. 3) Dosis única/repetidas, a las 4 horas y 24 horas después de la primera dosis, y hasta el final de la fase de tratamiento doble ciego y durante la fase de seguimiento de 6 meses después del tratamiento. 4) Dosis única/repetidas a las 4 horas y 24 horas después de la primera dosis, y hasta el final de la fase de tratamiento doble ciego (día 25). 5) Dosis única/repetidas, hasta el final de la fase de tratamiento doble ciego (día 25) y durante la fase de seguimiento de 6 meses después del tratamiento. Ver protocolo.
Ver sección completa del protocolo 2.1.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Doble simulación |
| Double dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Placebo psicoactivo (midazolam) |
| psychoactive placebo (midazolam) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 24 |
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