| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer |
| Cancer de prostata Metastásico resistente a la castración |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer is the development of cancer in the prostate, a gland in the male reproductive system |
| Cancer de prostata es el desarrolo de cancer en la prostata, una glandula en el sistema reproductor masculino |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the efficacy in the intent to treat (ITT) population
• To evaluate the efficacy in patients with PTEN-loss tumors by immunohistochemistry (IHC) |
-Evaluar la eficacia en la población IT (Intencion de tratar)
-Evaluar la eficacia en pacientes con tumores con pérdida de función de PTEN evidenciada en IHC (Inmunohistoquímica) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the clinical benefit in the ITT population, and in patients with PTEN-loss tumors by IHC
• To evaluate the efficacy in patients with Phosphatase and tensin homolog (PTEN)-loss tumors by next-generation sequencing
• To evaluate the safety in the ITT population and in patients with PTEN-loss tumors by IHC
• To characterize ipatasertib and abiraterone pharmacokinetics
• To characterize ipatasertib exposure, abiraterone exposure in relation to efficacy and safety |
-Evaluar el beneficio clínico en la Evaluar el beneficio clínico en la población IT y en pacientes con tumores con pérdida de función PTEN (Phosphatase and tensin homolog) evidenciada en IHC
-Evaluar la eficacia en pacientes con tumores con pérdida de función PTEN evidenciada en NGS (next-generation sequencing)
-Evaluar la seguridad en la población IT y en pacientes con tumores con pérdida de función PTEN evidenciada en IHC
-Definir la farmacocinética de ipatasertib y abiraterona
-Definir la exposición a ipatasertib y a abiraterona en relación con la eficacia y seguridad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Aged >= 18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1
- Adequate hematologic and organ function test results within 28 days before the first study treatment
- Life expectancy of at least 6 months
- Agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, as defined in the protocol
- For enrollment into the China extension cohort, residence in the People's Republic of China
Disease-Specific Inclusion Criteria:
- Histologically confirmed prostate adenocarcinoma without neuroendocrine differentiation or small-cell features
- Consent to provide a formalin-fixed, paraffin-embedded tissue block or a minimum of 15 freshly cut unstained tumor slides from the most recently collected, available tumor tissue accompanied by an associated pathology report
- A valid PTEN IHC result
- Metastatic disease documented prior to randomization by bone lesions on bone scan or soft tissue disease by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scan
- Asymptomatic or mildly symptomatic form of prostate cancer
- Progressive disease before initiating study treatment, defined using at least one of the following criteria:
Two rising prostate-specific antigen (PSA) levels >= 1 ng/mL measured >= 1 week apart according to Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) criteria (Patients who have received an anti-androgen therapy must have PSA progression after withdrawal [>= 4 weeks since last flutamide or >= 6 weeks since last treatment of bicalutamide or nilutamide])
Radiographic evidence of disease progression in soft tissue according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1) and/or bone scan according to PCWG3 criteria
- Ongoing androgen deprivation with gonadotropin-releasing hormone analog or bilateral orchiectomy, with serum testosterone < 50 ng/dL (< 2.0 nmol/L) within 28 days before randomization |
-Tener >= 18 años de edad
-Estado funcional del Eastern Collaborative Oncology Group 0 o 1
-Función hematológica y de órganos adecuada, definida por los valores siguientes obtenidos en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio
-Esperanza de vida de al menos 6 meses
-Comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de
mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar métodos anticonceptivos, así
como abstenerse de donar semen, según se define en el protocolo.
-Para la inclusión en la cohorte de extensión de China, los pacientes deben residir en la República Popular China
Criterios de inclusión específicos de la enfermedad
- Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente, sin diferenciación
neuroendocrina o rasgos de células pequeñas
-Consentimiento para proporcionar un bloque de tejido fijado en formalina e
incluido en parafina (FFPE) (opción preferida) o un mínimo de 15 secciones recién obtenidas y no teñidas de la muestra de tejido tumoral disponible que se haya recogido más recientemente, junto con el correspondiente informe histopatológico
-Resultado válido de IHC para PTEN
-Enfermedad metastásica documentada antes de la randomización, basándose en la presencia de lesiones óseas detectadas en gammagrafía ósea o de
enfermedad en tejidos blandos evidenciada en tomografía computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM)
-Cáncer de próstata asintomático o levemente sintomático
-Progresión de la enfermedad antes de iniciar el tratamiento del estudio, que se
define basándose en al menos uno de los criterios siguientes:
Dos elevaciones consecutivas del antígeno prostático específico (PSA) >= 1
ng/ml, determinadas con >= 1 semana de diferencia de acuerdo con los
criterios del Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) (Los pacientes que han recibido terapia antiandrogénica deben haber manifestado progresión del PSA tras la retirada del tratamiento(en un período de ≥ 4 semanas desde la administración de la última dosis de flutamida o de ≥ 6 semanas desde la última dosis de bicalutamida o nilutamida)
Evidencia radiológica de progresión de la enfermedad en tejidos blandos, de
acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos,
Versión 1.1 (RECIST v1.1), y/o en gammagrafía ósea, según los criterios
PCWG3
-Pacientes que estén recibiendo terapia de deprivación androgénica con un
análogo de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) o sometidos a
orquidectomía bilateral, que presenten niveles de testosterona sérica < 50 ng/dl
(< 2,0 nmol/l) en los 28 días previos a la randomización |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Inability or unwillingness to swallow whole pills
- History of malabsorption syndrome or other condition that would interfere with enteral absorption
- Clinically significant history of liver disease consistent with Child-Pugh Class B or C, including cirrhosis, current alcohol abuse, or current known active infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV)
Patients who are positive for anti-HBc are eligible only if test results are also positive for HbsAg and polymerase chain reaction is negative for HBV DNA
Patients who are positive for HCV serology are eligible only if testing for HCV RNA is negative
- Need for current chronic corticosteroid therapy (> 10 mg/day of prednisone or an equivalent dose of other anti inflammatory corticosteroid), except concurrent use of inhaled corticosteroids
- Active infection requiring intravenous antibiotics within 14 days before Day 1, Cycle 1
- History of ventricular dysrhythmias or risk factors for ventricular dysrhythmias
- Current treatment with medications that are well known to prolong the QT interval
- History of other malignancy within the previous 5 years, except for appropriately treated non-melanoma skin carcinoma, or patients who have undergone potentially curative therapy with no evidence of disease and are deemed by the treating physician to be at low risk for recurrence
- Any other diseases, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or renders the patients at high risk from treatment complications
Disease-Specific Exclusion Criteria:
- Pathologic findings consistent with small-cell or neuroendocrine carcinoma of the prostate
- Treatment with chemotherapy for the treatment of castration-resistant prostate cancer
- In the setting of chemotherapy received for hormone-sensitive prostate cancer, treatment with chemotherapy initiated more than 6 months after time of first castration (i.e., delayed initiation of chemotherapy for HSPC). Patients should not have progressed during or within 3 months after the completion of chemotherapy-based treatment (i.e. rapid progression on chemotherapy for HSPC).
- Use of opiate analgesics for cancer-related pain, including codeine and dextropropoxyphene, currently or any time within 4 weeks of Day 1, Cycle 1
- Any prior anti-cancer therapy
- Known untreated or active central nervous system (CNS) metastases
- Patients with a history of treated CNS metastases are eligible, provided they meet all of the following criteria:
An evaluable or measurable disease according to the inclusion criteria outside the CNS
Radiographic demonstration of improvement upon the completion of CNS-directed therapy and no evidence of interim progression between the completion of CNS-directed therapy and the screening radiographic study
No history of intracranial hemorrhage or spinal cord hemorrhage
Minimum of 2 weeks between completion of radiotherapy and Day 1, Cycle 1, and recovery from significant (Grade >= 3) acute toxicity, with no ongoing requirement for >= 10 mg/day of prednisone or an equivalent dose of another corticosteroid
Abiraterone-Specific Exclusion Criteria:
- Uncontrolled hypertension
- History of pituitary or adrenal dysfunction
- Atrial fibrillation or other cardiac arrhythmia requiring therapy
- Any chronic therapy or use of food supplements that are strong CYP3A4/5 inducers or sensitive CYP2D6 substrates with a narrow therapeutic window
Ipatasertib-Specific Exclusion Criteria:
- Type 1 or Type 2 diabetes mellitus requiring insulin at study entry
- History of inflammatory bowel disease and active bowel inflammation
- Any chronic therapy or use of food supplement that is a strong CYP3A4/5 inhibitor or inducer, or sensitive CYP3A substrates with a narrow therapeutic window |
-Incapacidad o falta de disposición para tomar comprimidos enteros
-Antecedentes de síndrome de malabsorción u otros factores que puedan interferiren la absorción entérica
- Antecedentes de enfermedades hepáticas clínicamente significativas compatibles con clase B o C de la escala Child-Pugh, incluyendo cirrosis, abuso de alcohol en la actualidad o infección activa confirmada por virus de hepatitis B (VHB) o C (VHC) en la actualidad
Los pacientes que sean positivo para anti-HBc son elegibles sólo si el resultado del análisis también es positivo para HbsAg y el de la reacción en cadena de la polimerasa es negativo para ADN de VHB.
Los pacientes con serología positiva para VHC son elegibles sólo si el resultado del análisis de ARN de VHC es negativo.
-Pacientes que requieran tratamiento crónico con corticosteroides en la actualidad (> 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otro corticosteroide con propiedades antiinflamatorias) Está permitido el uso concomitante de corticosteroides por vía inhalatoria
-Infección activa que requiera tratamiento con antibióticos por vía intravenosa en los 14 días previos al día 1 del ciclo 1
-Antecedentes de arritmias ventriculares o factores de riesgo que contribuyan a su aparición
-Tratamiento actual con medicaciones reconocidas por prolongar el intervalo QT
-Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 últimos años, exceptuando
carcinoma de piel no melanoma tratado adecuadamente o pacientes que han
sido tratados con intención potencialmente curativa, sin evidencia de enfermedad y que presenten un riesgo bajo de recurrencia de acuerdo con el criterio del médico responsable de su tratamiento
-Cualquier otra enfermedad, hallazgo de la exploración física o de las pruebas de laboratorio clínico que proporcionen indicios razonables para sospechar la presencia de una enfermedad o trastorno para los cuales está contraindicado el uso de un fármaco en investigación, que puedan afectar a la interpretación de los resultados o implicar para el paciente un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento
Criterios de exclusión específicos de la enfermedad:
-Hallazgos histopatológicos compatibles con carcinoma de próstata neuroendocrino o con componente de células pequeñas
-Administración de quimioterapia para el tratamiento del Cancer de prostata resistente a la castración.
-En el entorno de la quimioterapia administrada para cáncer de próstata
hormonosensible (CPHS), inicio de la quimioterapia más de 6 meses después de
la fecha de la primera castración (es decir, inicio diferido de la quimioterapia para CPHS). Los pacientes no deben haber manifestado progresión de la enfermedad durante la quimioterapia o en los 3 meses siguientes a su terminación (es decir, progresión rápida durante la quimioterapia para CPHS).
-Uso de analgésicos opiáceos para el dolor relacionado con el cáncer, incluyendo codeína y dextropropoxifeno, en la actualidad o en un momento dado en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1
-Cualquier tratamiento previo para el cáncer
-Metástasis del sistema nervioso central (SNC) confirmadas
-Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles
para el estudio, siempre que cumplan todos los criterios siguientes:
Presentar enfermedad evaluable o medible, de acuerdo con los criterios de
inclusión, fuera del SNC
Evidencia radiológica de mejoría tras completar la terapia específica para las
metástasis del SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la
terminación de la terapia específica para las metástasis del SNC y el estudio
radiológico del período de selección
Ausencia de antecedentes de hemorragia intracraneal o de médula espinal
Debe haber un intervalo mínimo de 2 semanas entre la terminación de la
radioterapia y el día 1 del ciclo 1 y el paciente se debe haber recuperado de
la toxicidad aguda significativa (grado ≥ 3), sin que se requiera la
administración continua de ≥ 10 mg/día de prednisona o una dosis
equivalente de otro corticosteroide
Criterios de exclusión específicos de abiraterona:
-Hipertensión no controlada
-Antecedentes de insuficiencia hipofisaria o suprarrenal
-Fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas que requieran tratamiento
-Uso de cualquier terapia crónica o de suplementos alimenticios que sean
potentes inductores de CYP3A4/5 o sustratos sensibles a CYP2D6 con ventana
terapéutica estrecha
Criterios de exclusión específicos de ipatasertib
-Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o 2 que requieran insulina en el momento de la inclusión en el estudio
-Antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria o inflamación intestinal activa
-Uso de cualquier terapia crónica o de suplementos alimenticios que sean
potentes inhibidores o inductores de CYP3A4/5 o sustratos sensibles a
CYP3A con ventana terapéutica estrecha |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Investigator-assessed radiographic progression-free survival (rPFS), per PCWG3 criteria |
| 1) Supervivencia libre de progresión (SLPr) evaluada por el investigador de acuerdocon los criterios PCWG3 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Approximately 65 months |
| 1. Aproximadamente 65 meses |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Time to pain progression
2) Time to initiation of cytotoxic chemotherapy for prostate cancer
3) Overall survival
4) Time to function deterioration per European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 physical function and role functioning
5) Time to PSA progression, per the PCWG3 criteria
6) Time to first opioid use
7) Time to symptomatic skeletal events
8) Objective response rate, per RECIST v1.1 and PCWG3 criteria in patients with measurable disease
9) PSA response rate
10) Investigator-assessed rPFS per PCWG3 criteria
11) Incidence, nature, and severity of adverse events
12) Plasma concentration of ipatasertib and abiraterone
13) Relationship between plasma concentration or PK parameters of ipatasertib and abiraterone, via safety and efficacy endpoints |
1)Tiempo hasta la progresión del dolor
2)Tiempo hasta el inicio de quimioterapia citotóxica para cáncer de próstata
3) Supervivencia global
4) Tiempo hasta el deterioro funcional, valorado basándose en las subescalas de PF (physical function) y RF (role functioning) del cuestionario EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 )
5)Tiempo hasta la progresión del PSA, de acuerdo con los criterios PCWG3
6)Tiempo transcurrido hasta el inicio del uso de opioides
7) Tiempo transcurrido hasta la aparición de eventos óseos sintomáticos
8) Indice de respuesta objetiva (IRO), de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 y PCWG3, en pacientes con enfermedad medible
9)Índice de respuesta basado en el PSA
10)Supervivencia Libre de Progresión (SLPr) evaluada por el investigador de acuerdo con los criterios PCWG3
11)Incidencia, características y gravedad de los acontecimientos adversos
12)Concentración plasmática de ipatasertib y abiraterona
13)Relación entre la concentración plasmática o los parámetros FC de ipatasertib y abiraterona, evaluada a través de los parámetros de seguridad y eficacia |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-11. Approximately 65 months
12-13. Cycle 1 Day 1, Cycle 1 Day 15, Cycle 3 Day 1, and Cycle 6 Day 1 |
1-11 Aproximadamente65 meses
12-13 Ciclo 1 Dia 1, Cilco 1 día 15, Ciclo 3 día 1 y ciclo 6 dia 1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| clinical benefit |
| Beneficio Clínico |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 97 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Costa Rica |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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