| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer |
| Tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer is the development of cancer in the prostate, a gland in the male reproductive system |
| Il cancro della prostata è lo sviluppo del cancro nella prostata, una ghiandola del sistema riproduttivo maschile |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the efficacy in the intent to treat (ITT) population
- To evaluate the efficacy in patients with PTEN-loss tumors by immunohistochemistry (IHC) |
- valutare l'efficacia nella popolazione ITT
- valutare l'efficacia in pazienti affetti da tumori caratterizzati da perdita di PTEN, confermata mediante IHC |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the clinical benefit in the ITT population, and in patients with PTEN-loss tumors by IHC
- To evaluate the efficacy in patients with Phosphatase and tensin homolog (PTEN)-loss tumors by next-generation sequencing
- To evaluate the safety in the ITT population and in patients with PTEN-loss tumors by IHC
- To characterize ipatasertib and abiraterone pharmacokinetics
- To characterize ipatasertib exposure, abiraterone exposure in relation to efficacy and safety |
- Valutare il beneficio clinico nella popolazione ITT e in pazienti affetti da tumori caratterizzati da perdita di PTEN, confermata mediante IHC
- Valutare l'efficacia in pazienti affetti da tumori caratterizzati da perdita di PTEN secondo NGS
- Valutare la sicurezza nella popolazione ITT e in pazienti affetti da tumori caratterizzati da perdita di PTEN confermata mediante IHC
- Caratterizzare la farmacocinetica di ipatasertib e abiraterone
- Caratterizzare l'esposizione a ipatasertib e l'esposizione ad abiraterone in relazione all'efficacia e alla sicurezza |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Aged >= 18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1
- Adequate hematologic and organ function test results within 28 days before the first study treatment
- Life expectancy of at least 6 months
- Agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, as defined in the protocol
- For enrollment into the China extension cohort, residence in the People's Republic of China
Disease-Specific Inclusion Criteria:
- Histologically confirmed prostate adenocarcinoma without neuroendocrine differentiation or small-cell features
- Consent to provide a formalin-fixed, paraffin-embedded tissue block or a minimum of 15 freshly cut unstained tumor slides from the most recently collected, available tumor tissue accompanied by an associated pathology report
- A valid PTEN IHC result
- Metastatic disease documented prior to randomization by clear evidence of bone lesions by bone scan and/or measurable soft tissue disease by computed tomography (CT) and/ or magnetic resonance imaging (MRI) scan according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1(RECIST v1.1)
- Asymptomatic or mildly symptomatic form of prostate cancer
- Progressive disease before initiating study treatment, defined using at least one of the following criteria:
• Two rising prostate-specific antigen (PSA) levels measured >= 1 week apart with second result > =1 ng/mL according to Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) criteria
• Patients who have received an antiandrogen therapy must have PSA progression after withdrawal (>= 4 weeks since last flutamide or >= 6 weeks since last treatment of bicalutamide or nilutamide). Radiographic evidence of disease progression in soft tissue according to RECIST v1.1 and/or bone scan according to PCWG3 criteria
- Ongoing androgen deprivation with gonadotropin-releasing hormone analog or bilateral orchiectomy, with serum testosterone < 50 ng/dL (< 2.0 nmol/L) within 28 days before randomization |
- Età >/=18 anni
- Performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1
- Funzionalità ematologica e d'organo adeguata nei 28 giorni precedenti al primo trattamento dello studio
- Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
- Accettazione a praticare l'astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi e accettazione ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito nel protocollo
- Per l'arruolamento nella coorte di estensione cinese, residenza nella Repubblica Popolare Cinese
Criteri di inclusione specifici della malattia
- Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule
- Consenso a fornire un blocco di tessuto fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) (preferito) o almeno 15 (preferibilmente 20) vetrini di tessuto tumorale non colorati, appena preparati dal tessuto tumorale disponibile prelevato più recentemente, accompagnati dal relativo referto patologico (con informazioni sul contenuto del tumore, punteggio di Gleason e stadiazione della malattia)
- Malattia metastatica documentata prima della randomizzazione con la chiara evidenza della presenza di lesioni ossee visibili con la scintigrafia ossea o la presenza di malattia misurabile a carico dei tessuti molli evidenziata con tomografia computerizzata (TAC) o risonanza magnetica (RM) e valutata in accordo alla versione 1.1 dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1)
- Forma di carcinoma prostatico asintomatico o lievemente sintomatico
- Malattia in progressione prima dell'inizio del trattamento dello studio, definita utilizzando almeno uno dei seguenti criteri:
• Due successivi incrementi nei livelli di antigene prostatico specifico (PSA), di sui il secondo valore con un risultato > 1 ng/ml, misurati a distanza di > 1 settimana, in base ai criteri del Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3)
• I pazienti che sono stati sottoposti a una terapia anti-androgenica devono presentare progressione del PSA dopo la sospensione del trattamento (> 4 settimane dall'ultimo trattamento con flutamide o > 6 settimane dall'ultimo trattamento con bicalutamide o nilutamide). Evidenza radiologica di progressione della malattia nel tessuto molle secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v1.1) e/o riscontrabile nella scintigrafia ossea secondo i criteri PCWG3
- Deprivazione androgenica in corso con analogo dell'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) o orchiectomia bilaterale, con valore di testosterone sierico < 50 ng/dl (<2,0 nmol/l) nei 28 giorni precedenti alla randomizzazione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Inability or unwillingness to swallow whole pills
•History of malabsorption syndrome or other condition that would interfere with enteral absorption
•Clinically significant history of liver disease consistent with Child-Pugh Class B or C, including cirrhosis, current alcohol abuse, or current known active infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV)
•Need of more than 10 mg/day of prednisone or equivalent dose of other anti-inflammatory corticosteroids as a current systemic corticosteroid therapy to treat a chronic disease
•Active infection requiring intravenous antibiotics within 14 days before Day1 Cycle 1 (D1 C1)
•History of ventricular dysrhythmias or risk factors for ventricular dysrhythmias
•History of another malignancy within 5 years prior to randomization except for either adequately treated non-melanomatous carcinoma of the skin, adequately treated melanoma in situ, adequately treated nonmuscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder or other malignancies where the patient has undergone potentially curative therapy with no evidence of disease and are deemed by the treating physician to have a recurrence rate of <5% at 5 years
•Any other diseases, physical examination finding or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or renders the patients at high risk from treatment complications
Disease-Specific Exclusion Criteria:
•Pathologic findings consistent with small-cell or neuroendocrine carcinoma of the prostate
•Any therapy including chemotherapy or biological therapy for the treatment of castration-resistant prostate cancer
•In the setting of chemotherapy received for hormone-sensitive prostate cancer, treatment with chemotherapy initiated more than 6 months after time of first castration (delayed initiation of chemotherapy for HSPC). Patients should not have progressed during/within 3 months after the completion of chemotherapy-based treatment (rapid progression on chemotherapy for HSPC)
•Use of opioid medication for cancer-related pain including codeine and dextropropoxyphene currently or any time within 4 weeks of D1 C1
•Prior treatment with abiraterone/other known potent CYP17 inhibitors or investigational agents that block androgen synthesis. Prior treatment with itraconazole and fluconazole is permitted
•Prior treatment with enzalutamide/other potent androgen-receptor blockers approved or experimental
•Prior treatment with flutamide, steroidal anti-androgens, androgens or estrogens treatment within 4 weeks of C1 D1
•Prior treatment with bicalutamide/nilutamide within 6 weeks of C1 D1
•Prior treatment with 5a reductase inhibitors within 4 weeks of C1 D1
•Prior treatment with systemic radiopharmaceuticals (except for imaging). Focal palliative radiation to treat cancer-related pain is permitted provided that the last treatment with radiation is at least 14 days prior to C1 D1
•Prior treatment with approved or experimental therapeutic agents with known inhibition of the PI3K pathway, including PI3K inhibitors, AKT inhibitors, and mTOR inhibitors
•Administration of an investigational therapeutic agent within 28 days of C1 D1
•Known untreated or active central nervous system (CNS) metastases |
•Incapacità o mancata volontà di deglutire pillole intere
•Anamnesi di sindrome da malassorbimento o di altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
•Anamnesi clinicamente significativa di epatopatia compatibile con Child-Pugh B o C, compresi cirrosi, abuso in corso di alcool o infezione attiva accertata con virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). I pazienti positivi per l'anti-HBc sono idonei solo se i risultati dei test sono positivi anche per l'HbsAg e la reazione a catena della polimerasi è negativa per il DNA dell'HBV. I pazienti con sierologia positiva per l'HCV sono idonei solo se il test dell'RNA dell'HCV è negativo.
•Necessità di trattamento con più di 10 mg/giorno di prednisone o con una dose equivalente di altri corticosteroidi antiinfiammatori per il trattamento di una patologia cronica (es. malattia reumatica)
•Infezione attiva che necessita di antibiotici per via endovenosa nei 14 giorni precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1
•Anamnesi di aritmie ventricolari o fattori di rischio per le aritmie ventricolari, quali cardiopatia strutturale
•Trattamento in corso con farmaci che notoriamente prolungano l'intervallo QT
•Anamnesi di altra neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per le forme adeguatamente trattate di carcinoma cutaneo non melanomatoso, melanomi in situ adeguatamente trattati, carcinomi uroteliali non-muscolo invasivi adeguatamente trattati (Tis, Ta e tumori T1 di basso grado) o altri tumori per i quali i pazienti sono stati sottoposti a terapie potenzialmente curative senza evidenza di malattia residua e che il medico curante consideri a basso rischio di recidiva
•Qualsiasi altra malattia, disfunzione cardiovascolare, polmonare o metabolica, risultato della visita medica o delle analisi cliniche di laboratorio che inducano il ragionevole sospetto della presenza di una malattia o condizione che costituisca una controindicazione all'impiego di un farmaco sperimentale, che possa interferire con l'interpretazione dei risultati o che determini per il paziente un elevato rischio di complicanze legate al trattamento
Criteri di esclusione specifici della malattia
•Risultati patologici compatibili con carcinoma prostatico a piccole cellule o neuroendocrino
•Trattamento chemioterapico per il CRPC
•Nel contesto della chemioterapia somministrata per il carcinoma prostatico ormone-sensibile (HSPC, hormone-sensitive prostate cancer) trattamento con chemioterapia iniziato più di 6 mesi dopo la prima castrazione (ovvero inizio ritardato della chemioterapia per l'HSPC). I pazienti non devono aver mostrato progressione durante o nei 3 mesi successivi al termine del trattamento chemioterapico (ovvero rapida progressione durante la chemioterapia per l'HSPC).
•Uso di analgesici oppiacei per il dolore correlato al cancro, compresi codeina e destropropossifene, attualmente in corso o in uso in qualsiasi momento nelle 4 settimane precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1
•Qualunque trattamento, inclusa la chemioterapia (Es. Docetaxel), o terapia biologica (es. Vaccini, immunoterapia) per il trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione.
•Precedente trattamento con Abiraterone o altri potenti inibitori di CYP17 (es. Ketoconazolo, Orteronel) o farmaci sperimentali che bloccano la sintesi degli androgeni. È ammesso il precedente trattamento con itraconazolo e fluconazolo.
•Precedente trattamento con Enzalitamide o altri potenti ligandi dei recettori degli androgeni, approvati o in corso di sperimentazione (es. ARN-509, OMD-201 o galaterone)
•Precedente trattamento con flutamide (Eulexin®), anti androgeni steroidali (es. Cyproterone Acetato, Chlormadinone Acetato), androgeni po trattamento con estrogeni nelle 4 settimane precedenti il C1D1.
•Precedente trattamento con Bicaluitamide nelle 6 settimane precedenti il C1D1.
•Precedente trattamento con inibitori della 5-alfa reduttasi nelle 4 settimane precedenti il C1D1 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Investigator-assessed radiographic progression-free survival (rPFS), per PCWG3 criteria |
| rPFS valutata dagli sperimentatori, in base ai criteri PCWG3 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 84 months |
| Circa 84 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall survival 2) Time to pain progression 3) Time to initiation of cytotoxic chemotherapy for prostate cancer
4) Time to function deterioration per European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 physical function and role functioning 5) Time to PSA progression, per the PCWG3 criteria
6) Time to first opioid use 7) Time to symptomatic skeletal events 8) Objective response rate, per RECIST v1.1 and PCWG3 criteria in patients with measurable disease 9) PSA response rate 10) Investigator-assessed rPFS per PCWG3 criteria 11) Incidence, nature, and severity of adverse events 12) Plasma concentration of ipatasertib and abiraterone
13) Relationship between plasma concentration or PK parameters of ipatasertib and abiraterone, via safety and efficacy endpoints |
| 1) Sopravvivenza globale 2) Tempo alla progressione del dolore 3) Tempo all'inizio della chemioterapia citotossica per il carcinoma prostatico 4) Tempo di deterioramento della funzionalità sulle scale PF e RF del questionario EORTC QLQ-C30 5) Tempo alla progressione PSA, in base ai criteri PCWG3 6) Tempo per il primo utilizzo degli oppiacei 7) Tempo all' insorgenza di eventi scheletrici sintomatici 8) Frequenza di risposta obiettiva, per criteri RECIST v1.1 e PCWG3 Pazienti con malattie misurabili 9) tasso di risposta PSA 10) rPFS valutata dagli sperimentatori in base ai criteri PCWG3 11) incidenza, natura e gravit¿ degli eventi avversi 12) concentrazione plasmatica di ipatasertib e abiraterone 13) correlazione tra concentrazione plasmatica e parametri PK di ipatasertib e abiraterone, mediante endpoint di sicurezza e efficacia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-11. Approximately 84 months 12-13. Cycle 1 Day 1, Cycle 1 Day 15, Cycle 3 Day 1, and Cycle 6 Day 1 |
| 1-11. Circa 84 mesi 12-13. Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15, Ciclo 3 Giorno 1 e Ciclo 6 Giorno 1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| clinical benefit |
| benefici clinici |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 97 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Costa Rica |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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