| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed FLT3 mutated acute myeloid leukemia |
| Leucemia mieloide acuta con FLT3-mutato di nuova diagnosi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed acute myeloid leukemia |
| Leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To further assess the safety of midostaurin in induction, consolidation
and maintenance therapy, including, the "7+3" regimen, daunorubicin
(60-90mg/m2/day), the substitution of daunorubicin by idarubicin and
cytarabine (100-200 mg/m2/day) and also allowing the "5+2" reduced
dose regimen. |
| Valutare ulteriormente la sicurezza d’impiego di midostaurina nella terapia d’induzione, di consolidamento e di mantenimento, compresi il regime “7+3”, daunorubicina (60-90 mg/m2/die), la sostituzione di daunorubicina con idarubicina (12 mg/m2/die) e citarabina (100-200 mg/m2/die) e consentendo la riduzione del regime di dosaggio a “5+2”. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the clinical efficacy of midostaurin in combination with
chemotherapy regimens in induction and consolidation and the clinical
efficacy of midostaurin maintenance phase (measured by CR/CRi rate). |
| Valutare l’efficacia clinica di midostaurina in associazione a regimi di chemioterapia nell’induzione e nel consolidamento e l’efficacia clinica di midostaurina nella fase di mantenimento (misurata dal tasso di CR/CRi). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures.
2. Patients must be 18 years of age or older at the time of signing informed consent.
3. Patients must have a documented unequivocal diagnosis of AML according to WHO 2008 classification. A bone marrow or blood blast
count of ≥20% is required, except for AML with t(15;17), t(8;21), inv(16) or t(16;16)) where blast count may be <20%, and excluding M3
(acute promyelocytic leukemia).
4. Patients with secondary AML are eligible, e.g. patients with antecedent history of treatment for prior malignancy. AML patients with a history of antecedent treatment for myelodysplasia (MDS), e.g. azacitidine or decitabine, remain eligible for treatment on this study. These agents must have been discontinued for a period of at least 30
days or 5 half-lives of the drug (whichever is greater) before midostaurin can be administered.
5. Patients must have started "7+3" or "5+2" first induction chemotherapy regimen.
6. Patients must have a documented FLT3 mutation (ITD or TKD).
7. Patients must have an ECOG Performance Status of ≤ 2
8. Patients requiring intrathecal chemotherapy must have a minimum washout of 48 hours prior to the first dose of midostaurin
9. Patients must have Total Bilirubin ≤ 2.5 x ULN.
10. Patients must have Serum Creatinine ≤ 2.5 x ULN.
11. Patients must be able to communicate well with the investigator to understand and comply with the requirements of the study.
12. Women of child-bearing potential must have a negative pregnancy test before starting use of midostaurin. |
1. Consenso informato scritto, ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Pazienti di età uguale o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato.
3. I pazienti devono avere una diagnosi documentata inequivocabile di leucemia
mieloide acuta in base alla classificazione WHO 2008. E’ richiesta una aspirato midollare o una conta dei blasti nel sangue ≥ 20%, a eccezione della
leucemia mieloide acuta con t(15;17), t(8;21), inv(16) o t(16;16) dove la conta dei blasti può essere < 20%, ed escludendo M3 (leucemia acuta
promielocitica).
4. I pazienti con AML secondaria sono eleggibili, per esempio pazienti con storia pregressa di trattamento per neoplasia precedente. I pazienti con AML con storia precedente di trattamento per mielodisplasia (MDS), per esempio azacitidina o decitabina, rimangono eleggibili al trattamento in questo studio. Questi farmaci devono essere stati sospesi per un periodo di almeno 30 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più lungo) prima della somministrazione di midostaurina.
5. I pazienti devono aver iniziato il regime di chemioterapia di prima induzione “7+3” o “5+2”.
6. I pazienti devono presentare una mutazione FLT3 documentata (ITD o TKD).
7. I pazienti devono avere un ECOG Performance Status ≤ 2.
8. I pazienti che richiedono chemioterapia intratecale devono avere un washout minimo di 48 ore prima della somministrazione della prima dose di midostaurina.
9. I pazienti devono avere bilirubina totale ≤ 2,5 x ULN.
10. I pazienti devono avere creatininemia ≤ 2,5 x ULN.
11. I pazienti devono riuscire a comunicare correttamente con lo sperimentatore per comprendere e aderire ai requisiti dello studio.
12. Le donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare l’impiego di midostaurina. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior therapy for AML with the following exceptions:
a. emergency leukapheresis
b. emergency treatment for hyperleukocytosis with hydroxyurea for ≤ 7
days
c. cranial RT for CNS leukocytosis (one dose only)
d. growth factor/cytokine support
2. Patients with Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) less than 45%
(by echocardiogram or MUGA) or symptomatic congestive heart failure
(Class III or IV) according to New York Heart Association (NYHA)
classification
3. Patients with any pulmonary infiltrate including those suspected to be
of infectious origin (unless resolved to < Grade 1 within screening
timeframe)
4. Patients with any uncontrolled illness, including, but not limited to,
acute or chronic pancreatitis or uncontrolled infection
5. QTc >470 msec on screening ECG.
6. History of hypersensitivity to any drugs or metabolites of similar
chemical classes as the study treatment.
7. Participation in a prior investigational interventional (drug) study with
administration of the investigational product within 30 days or 5 halflives
of the investigational product, whichever is longer.
8. Pregnancy statements and contraception requirements:
Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically
capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective
methods of contraception during dosing and for at least 4 months after
stopping medication. Highly effective contraception methods include:
• Total abstinence (when this is in line with the preferred and usual
lifestyle of the subject). Periodic abstinence (e.g. calendar, ovulation,
symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not
acceptable methods of contraception
• Female sterilization (have had surgical bilateral oophorectomy with or
without hysterectomy), total hysterectomy, or tubal ligation at least six
weeks before taking study treatment. In case of oophorectomy alone,
only when the reproductive status of the woman has been confirmed by
follow up hormone level assessment
• Male sterilization (at least 6 months prior to screening). The
vasectomized male partner should be the sole partner for that subject.
• Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception
or placement of an intrauterine device or intrauterine system , or other
forms of hormonal contraception that have comparable efficacy (failure
rate <1%), for example hormone vaginal ring or transdermal hormone
contraception.
In case of use of oral contraception women should also add a barrier
method of contraception, particularly as it is currently unknown whether midostaurin may reduce the effectiveness of hormonal contraceptives.
Sexually-active males unless they use a condom during intercourse with
females of reproductive potential or pregnant women and for at least 4
months after stopping treatment to avoid conception or embryo-fetal
harm.
9. Patients enrolled in this study are not permitted to participate in
additional parallel study drug or device studies. |
1. Terapia precedente per AML con le seguenti eccezioni:
a. leucoaferesi in caso d’emergenza
b. trattamento d’emergenza per iperleucocitosi con idrossiurea per ≤ 7 giorni
c. radioterapia cranica per leucostasi del SNC (solo una dose)
d. integrazione con fattore di crescita/citochina
2. Pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) inferiore a 45% (mediante ecocardiogramma o MUGA) o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe III o IV) secondo la classificazione “New York Heart Association (NYHA)”.
3. Pazienti con qualsiasi infiltrato polmonare compresi quelli sospettati di origine infettiva (a meno che non siano risolti a ≤ Grado 1 entro il periodo di screening).
4. Pazienti con qualsiasi malattia non controllata, comprese, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, pancreatite acuta o cronica o infezione non controllata.
5. QTc > 470 msec all’ECG di screening.6. Anamnesi positiva per ipersensibilità a qualsiasi farmaco o metabolita di classi farmacologiche simili al trattamento in studio.
7. Partecipazione a studi con farmaci sperimentali precedenti che hanno previsto la somministrazione del farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale, qualunque sia più lungo.
8. Requisiti per gravidanza e contraccezione:
Donne in gravidanza o allattamento, definite come ogni donna fisiologicamente in grado di rimanere gravida, non possono partecipare al presente studio a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo di efficacia elevata durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo la sospensione del trattamento in studio. Metodi contraccettivi di efficacia elevata comprendono:
- Astinenza completa dai rapporti sessuali, se questa è coerente con lo stile di vita preferito e usuale della paziente. L’astinenza periodica (secondo calendario, ovulazione, sintotermica o post-ovulazione) e il coitus interruptus non sono metodi di contraccezione accettabili.
- Sterilizzazione femminile (rimozione chirurgica bilaterale delle ovaie con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima dell’assunzione del trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia lo stato riproduttivo della donna deve essere confermato dal follow up del livello ormonale.
- Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti donne in studio il partner sterilizzato deve essere l’unico partner.
- Impiego di contraccezione ormonale per via orale, iniezione o impianto o posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino o impiego di altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di insuccesso < 1%), ad esempio anello ormonale vaginale o contraccezione ormonale transdermica.
Nel caso di contraccezione orale le donne devono anche aggiungere un metodo contraccettivo di barriera, soprattutto poiché al momento non è noto se midostaurina possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
I pazienti sessualmente attivi devono utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali con donne potenzialmente fertili o in gravidanza, durante l’assunzione del trattamento in studio e per almeno 4 mesi dopo la sospensione del trattamento in studio per evitare il concepimento o danni embriofetali.
9. Ai pazienti arruolati in questo studio non è consentito partecipare a uno studio parallelo aggiuntivo con un farmaco o un dispositivo medico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients with AEs, Grade 3&4 AEs, SAEs, AEs leading to discontinuation, and deaths. |
| Saranno riportati l’incidenza degli eventi avversi (AE), gli eventi avversi seri (SAE), gli eventi avversi che determinano sospensione del trattamento e decesso. Altre valutazioni di sicurezza d’impiego includono esame obiettivo, segni vitali, ECOG performance status, ECG, valutazioni per immagini cardiache ed esami di laboratorio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At end of study |
| Alla fine dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Proportion of patients with CR/CRi as per local assessment |
| L’efficacia di midostaurina impiegata in associazione a regimi di chemioterapia nelle fasi di induzione, consolidamento e mantenimento sarà valutata mediante tasso di CR/CRi. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At end of study |
| Alla fine dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 42 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 98 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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