Clinical Trial Results:
Phase 2 Study of the Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of G1T28 in Patients with Metastatic Triple Negative Breast Cancer Receiving Gemcitabine and Carboplatin Chemotherapy
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Summary
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EudraCT number |
2016-004466-26 |
Trial protocol |
BE SI HR BG |
Global end of trial date |
28 Feb 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
01 Apr 2021
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First version publication date |
01 Apr 2021
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Other versions |
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Summary report(s) |
G1T28-04 Clinical Study Report Addendum_Final_15 Dec 2020 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
G1T28-04
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02978716 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
G1 Therapeutics, Inc
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Sponsor organisation address |
700 Park Offices Drive, Suite 200, Research Triangle Park, NC, United States, 27709
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Public contact |
Clinical Trial Info, G1 Therapeutics, Inc, +1 9192139835, clinicalinfo@g1therapeutics.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Info, G1 Therapeutics, Inc, +1 9192139835, clinicalinfo@g1therapeutics.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 Dec 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 Jun 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Feb 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Assess the safety and tolerability of trilaciclib administered with GC (gemcitabine and carboplatin) therapy
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in full conformance with the ethical principles of the Declaration of Helsinki (as amended in Tokyo, Venice, Hong Kong, and South Africa) or with the laws and regulations of the country in which the research was conducted, whichever afforded the greater protection to the individual. A Data Safety Monitoring Committee (DMC) reviewed safety of trilaciclib for all participants enrolled. DMC monitored accumulating safety and disposition data approximately every 4 months. The committee consisted of individuals with extensive multicenter clinical study experience drawn from the fields of clinical oncology (specifically, TNBC) and biostatistics. These individuals were entirely independent of the conduct of the study.
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Background therapy |
Gemcitabine and Carboplatin (GC) were administered IV in accordance with their respective prescribing information. Subjects received Gemcitabine 1000 mg/m^2 and Carboplatin area under the curve (AUC) = 2 administered IV on Days 1 and 8 (Groups 1 and 2) or on Days 2 and 9 (Group 3) of each 21-day cycle. On chemotherapy dosing days, trilaciclib was always administered first, followed by GC. GC could be administered immediately following trilaciclib but not until the completion of the trilaciclib infusion. Trilaciclib was only administered with GC therapy. If administration of GC therapy was discontinued, administration of trilaciclib was also discontinued | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Feb 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
2 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 113
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
North Macedonia: 8
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Worldwide total number of subjects |
142
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EEA total number of subjects |
7
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
105
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From 65 to 84 years |
36
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects were enrolled at 27 sites in the US, and 7 sites in Europe (out of total 35 sites in the US and 15 sites in Europe that participated in the trial). The first subject enrolled on 02 February 2017, and the last participant completed on 28 February 2020. Subjects were enrolled from 02 February 2017 to 10 May 2018. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects were screened within 28 days before the first dose of the treatment. Informed consent was obtained up to 28 days prior to first study drug administration. For tumor assessment, all sites of disease were assessed radiologically at screening. 40 enrolled subjects failed to meet randomization criteria, hence 102 subjects were randomized | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Open label study.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Group 1 (G/C Day 1 and 8) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects receiving standard Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 1 and 8 of 21-day cycles) only. Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 administered IV. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The dose used for gemcitabine was 1000 mg/m^2. This dose represents the standard-of-care dose used to treat patients with triple negative breast cancer. This drug was commercially available and administered according to the products respective prescribing information.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The carboplatin dose was to be calculated using the Calvert formula, with a target AUC 2 (maximum of 300 mg). These doses represent the standard-of-care doses used to treat participants with TNBC. This product was commercially available and administered according to respective prescribing information.
The Calvert formula was calculated as follows:
•Total carboplatin dose (mg) = (target AUC) × (glomerular filtration rate [GFR] + 25)
Because each patient’s estimated GFR was based on serum creatinine measurements, the dose of carboplatin was capped at 300 mg to avoid potential toxicity due to overdosing. The cap dose of 300 mg for carboplatin was based on a GFR estimate that was capped at 125 mL/min for patients with normal renal function (ie, maximum carboplatin dose = target AUC of 2 mg•min/mL × 150 mL/min = 300 mg).
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Arm title
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Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects receiving Trilaciclib administered IV on Days 1 and 8 of 21-day cycles , plus Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 1 and 8 of 21-day cycles). Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 (maximum 300 mg) administered IV. In Group 2, trilaciclib (240 mg/m^2) was administered as an IV infusion over 30 (±5) minutes prior to each GC treatment (on Days 1 and 8). There were no intrapatient dose modifications of trilaciclib during the study. Trilaciclib was administered only with GC therapy. If administration of all chemotherapy was held or discontinued, administration of trilaciclib was also to be held or discontinued. Chemotherapy could not be administered until after completion of the trilaciclib infusion. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trilaciclib
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Investigational medicinal product code |
G1T28
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Trilaciclib (G1T28) Sterile Powder for Infusion was supplied as a sterile powder with 300-mg G1T28 (as the dihydrochloride salt) in a single-use, 30-mL, clear glass vial. D-mannitol (US Pharmacopeia) was added as a cake-forming agent, and citrate buffer was added to maintain the reconstituted pH at 4.0 to 5.0. Sodium hydroxide and/or hydrochloric acid may have been added for pH adjustment during manufacturing. Each vial should have been reconstituted with 30 mL of either dextrose 5% in water or sodium chloride solution 0.9%. The reconstituted solution containing 240 mg/m^2 (10 mg/mL) was subsequently diluted prior to administration by IV infusion. Reconstituted and diluted trilaciclib was administered within 12 hours after preparation at room temperature, by IV infusion over approximately 30 (±5) min. If there was any drug remaining in the infusion bag at the end of the 30 (±5) min, the infusion was continued at the same rate until the entire contents of the bag had been administered.
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosage and administration details the same as reported for Group 1.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosage and administration details the same as reported for Group 1.
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Arm title
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Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects receiving Trilaciclib administered IV on Days 1, 2, 8, and 9 of of 21-day cycles, plus Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 2 and 9 of 21-day cycles). Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 (maximum 300 mg) administered IV. In Group 3, trilaciclib (240 mg/m^2) was administered as an IV infusion over 30 (±5) minutes on Days 1, 2, 8, and 9 plus Gemcitabine and Carboplatin therapy which was administered on Days 2 and 9. There were no intrapatient dose modifications of trilaciclib during the study. If administration of all chemotherapy was held or discontinued, administration of trilaciclib was also to be held or discontinued. Chemotherapy could not be administered until after completion of the trilaciclib infusion. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trilaciclib
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Investigational medicinal product code |
G1T28
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosage and administration details the same as reported for Group 2.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosage and administration details the same as reported for Group 1.
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosage and administration details the same as reported for Group 1.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 142 subjects were enrolled, however there were 40 screen failures prior to randomization. Therefore 102 subjects were randomized 1:1:1, leading to the disposition as captured in baseline period: 34 subjects in Group 1, 33 subjects in Group 2 and 35 subjects in Group 3. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Group 1 (G/C Day 1 and 8)
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Reporting group description |
Subjects receiving standard Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 1 and 8 of 21-day cycles) only. Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 administered IV. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8)
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Reporting group description |
Subjects receiving Trilaciclib administered IV on Days 1 and 8 of 21-day cycles , plus Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 1 and 8 of 21-day cycles). Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 (maximum 300 mg) administered IV. In Group 2, trilaciclib (240 mg/m^2) was administered as an IV infusion over 30 (±5) minutes prior to each GC treatment (on Days 1 and 8). There were no intrapatient dose modifications of trilaciclib during the study. Trilaciclib was administered only with GC therapy. If administration of all chemotherapy was held or discontinued, administration of trilaciclib was also to be held or discontinued. Chemotherapy could not be administered until after completion of the trilaciclib infusion. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9)
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Reporting group description |
Subjects receiving Trilaciclib administered IV on Days 1, 2, 8, and 9 of of 21-day cycles, plus Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 2 and 9 of 21-day cycles). Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 (maximum 300 mg) administered IV. In Group 3, trilaciclib (240 mg/m^2) was administered as an IV infusion over 30 (±5) minutes on Days 1, 2, 8, and 9 plus Gemcitabine and Carboplatin therapy which was administered on Days 2 and 9. There were no intrapatient dose modifications of trilaciclib during the study. If administration of all chemotherapy was held or discontinued, administration of trilaciclib was also to be held or discontinued. Chemotherapy could not be administered until after completion of the trilaciclib infusion. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Group 1 (G/C Day 1 and 8)
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Reporting group description |
Subjects receiving standard Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 1 and 8 of 21-day cycles) only. Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 administered IV. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||
Reporting group title |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8)
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Reporting group description |
Subjects receiving Trilaciclib administered IV on Days 1 and 8 of 21-day cycles , plus Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 1 and 8 of 21-day cycles). Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 (maximum 300 mg) administered IV. In Group 2, trilaciclib (240 mg/m^2) was administered as an IV infusion over 30 (±5) minutes prior to each GC treatment (on Days 1 and 8). There were no intrapatient dose modifications of trilaciclib during the study. Trilaciclib was administered only with GC therapy. If administration of all chemotherapy was held or discontinued, administration of trilaciclib was also to be held or discontinued. Chemotherapy could not be administered until after completion of the trilaciclib infusion. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||
Reporting group title |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9)
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Reporting group description |
Subjects receiving Trilaciclib administered IV on Days 1, 2, 8, and 9 of of 21-day cycles, plus Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 2 and 9 of 21-day cycles). Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 (maximum 300 mg) administered IV. In Group 3, trilaciclib (240 mg/m^2) was administered as an IV infusion over 30 (±5) minutes on Days 1, 2, 8, and 9 plus Gemcitabine and Carboplatin therapy which was administered on Days 2 and 9. There were no intrapatient dose modifications of trilaciclib during the study. If administration of all chemotherapy was held or discontinued, administration of trilaciclib was also to be held or discontinued. Chemotherapy could not be administered until after completion of the trilaciclib infusion. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||
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End point title |
Duration of severe (Grade 4) neutropenia in Cycle 1 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Duration of severe neutropenia (DSN) was defined as the number of days from the date of the first absolute neutrophil count (ANC) value of <0.5 × 10^9 cells/L observed between Day 1 Cycle X and the end of Cycle X to the date of the first ANC value ≥0.5 × 10^9/L that met the following: (1) occurred after the ANC value of <0.5 × 10^9 cells/L and (2) no other ANC values <0.5 × 10^9 cells/L occurred between this day and the end of Cycle X. DSN is set to 0 for patients who did not experience SN in Cycle X, including those who were randomized but never treated.
A 2-sided p-value was calculated for the nonparametric ANCOVA. The nonparametric ANCOVA included the study baseline ANC value as a covariate, with the stratification factors of lines of systemic therapy (0 vs 1 or 2) and liver involvement (Yes vs No) and treatment as fixed effects.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From patient randomization to the end of the Cycle 1
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Statistical analysis title |
Duration of SN in Cycle 1 in Group 3 vs Group 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Model-based point estimates for treatment effect, together with their 95% CIs, were presented along with the 2-sided p-values for the tests except for the analyses where the multiplicity adjustment was applied, in which 1-sided p-values were reported for the primary comparison conducted between Group 3 and Group 1.
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Comparison groups |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
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Number of subjects included in analysis |
69
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7048 [1] | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (Group 3 – Group 1) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.3
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.8 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.5 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.58
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| Notes [1] - The 1-sided p-value was calculated using a nonparametric ANCOVA. |
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Statistical analysis title |
Duration of SN in Cycle 1 in Group 2 vs Group 1 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
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Number of subjects included in analysis |
67
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3364 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (Group 2 – Group 1) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.6 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
2.3 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.71
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End point title |
Occurrence of severe (Grade 4) neutropenia | ||||||||||||
End point description |
The occurrence of SN, is a binary response variable (Yes, No). It was summarized using descriptive statistics by treatment group and was analyzed to compare a trilaciclib group and GC only using modified Poisson regression to account for the variable duration of the treatment period for each patient. The model included baseline ANC as a covariate, with the stratification factors of prior lines of systemic therapy (0 versus 1 or 2) and liver involvement (Yes versus No) and treatment as fixed effects. The logarithm transformation of the number of cycles was included as an offset variable in the modeling.
The 2-sided p-value is calculated using stratified exact CMH method to account for the number of prior lines of therapy (0 versus 1 - 2) and liver involvement as the stratification factors.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final
myelopreservation efficacy results)
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Statistical analysis title |
Occurrence of SN in Group 3 vs Group 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Model-based point estimates for treatment effect, together with their 95% CIs, were presented along with the 2-sided p-values for the tests except for the analyses where the multiplicity adjustment was applied, in which 1-sided p-values were reported for the primary comparison conducted between Group 3 and Group 1.
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Comparison groups |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
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Number of subjects included in analysis |
69
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.2382 [2] | ||||||||||||
Method |
modified Poisson regression | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.776
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.386 | ||||||||||||
upper limit |
1.559 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.2762
|
||||||||||||
| Notes [2] - The 1-sided p-value was calculated using a modified Poisson regression. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Occurrence of SN in Group 2 vs Group 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Model-based point estimates for treatment effect, together with their 95% CIs, were presented along with the 2-sided p-values for the tests except for the analyses where the multiplicity adjustment was applied, in which 1-sided p-values were reported for the primary comparison conducted between Group 3 and Group 1.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
67
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3133 | ||||||||||||
Method |
modified Poisson regression | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.961
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.457 | ||||||||||||
upper limit |
2.019 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.364
|
||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Occurrence of best overall response | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
For all patients, the RECIST v1.1 tumor response data were used to determine each patient’s visit response (time point response [TPR]) according to RECIST v1.1 and the BOR. The TPR at each visit was determined in 2 ways: (1) derived programmatically at the time of analysis using the information from target lesions, non-target lesions, and new lesions based on data collected through eCRF; and (2) judged by the investigator as collected in the eCRF.
Objective response rate (ORR:CR + PR) was calculated using a strict interpretation of RECIST v1.1.
The analyses are based on the response evaluable analysis set.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Duration of objective response (CR or PR per RECIST v1.1 as assessed by investigator) | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Duration of Response (DOR) is the time between first response by RECIST Version 1.1 of CR or PR and the first date that progressive disease is documented by RECIST Version 1.1, or death. Patients who do not experience PD or death will be censored at the last tumor assessment date. Only those patients with confirmed responses will be included in this analysis
Confidence Interval Calculated using the Kaplan-Meier method
Not evaluable: 999999
The analyses are based on the response evaluable analysis set.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Overall survival | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival is calculated as the time (months) from date of randomization to the date of death due to any cause. Patients who do not die during the study will be censored at the date last known to be alive. Patients lacking data beyond the date of randomization will have their survival time censored at date of randomization. OS will not be censored if a patient receives other anti-tumor treatments after the study drugs.
OS was analyzed with Kaplan-Meier method and summarized with median, 25 and 75 percentiles, survival rates at 3, 6, 9, and 12 months along with 95% confidence intervals (CI).
The HR and its 95% CI were calculated using the Cox regression model with treatment and stratification factors (SF) of number of prior lines of therapy (0 vs 1 or 2) and liver involvement. p-value was calculated using the stratified log-rank test to account for the no. of prior lines of therapy (0 vs 1 or 2) and liver involvement as SF.
Values which are not evaluable represented as 99999.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the Final Database Lock (data cutoff date 17 Jul 2020)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival in Group 3 vs Group 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0004 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.4
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.22 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.74 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.125
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival in Group 2 vs Group 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
67
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0016 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.31
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.15 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.63 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.111
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Progression-free survival (per RECIST v1.1 as assessed by investigator) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the time (number of months) from date of randomization until date of documented radiologic disease progression per RECIST v1.1 or death due to any cause, whichever came first.
OPFS was analyzed with Kaplan-Meier method and summarized with median, 25% and 75% percentiles, survival rates at 3, 6, 9, and 12 months along with 95% confidence intervals (CI).
Values which are not evaluable are represented as 99999.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results
for safety and anti-tumor efficacy analysis)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Relative dose intensity of gemcitabine and carboplatin | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Relative dose intensity was defined as 100% times the actual dose intensity divided by the planned dose intensity. The planned dose intensity was defined as the cumulative planned dose through the study divided by (number of cycles×3 weeks).
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Duration of exposure | ||||||||||||||||
End point description |
Duration of exposure (days) = First dose date of study drug from the last cycle – first dose date of study drug + 21.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Number of cycles received | ||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Cumulative dose of gemcitabine | ||||||||||||||||||||
End point description |
Chemotherapy Exposure Endpoint
Sum of the total doses by cycle (mg/m2) administered to a patient in the duration of exposure, i.e. total number of cycles received [(mg/m2)]
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Cumulative dose of carboplatin | ||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Occurrence of Grade 3 and 4 hematologic laboratory values | ||||||||||||
End point description |
The occurrence of Grade 3 and 4 hematologic toxicities was a binary endpoint. If a patient had at least 1 cycle with at least one Grade 3 or 4 hematologic toxicities during the treatment period, the patient was assigned as Yes to the occurrence of Grade 3 and 4 hematologic toxicities; otherwise, it was No. If a patient did not have an event, the value of 0 was assigned to that patient.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Occurrence of Grade 3 or 4 thrombocytopenia, i.e. decreased platelet count | ||||||||||||
End point description |
Occurrence of Grade 3 or 4 thrombocytopenia, i.e. decreased platelet count is a subset of Occurrence of Grade 3 and 4 hematologic laboratory values.
Thus refer to the endpoint Occurrence of Grade 3 and 4 hematologic laboratory values.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
A composite (MAHE) endpoint defined to include the following: all-cause hospitalizations, all-cause dose reductions, febrile neutropenia, RBC transfusions on/after Week 5, prolonged severe neutropenia (duration >5 days), platelet transfusions | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A composite endpoint referred to as MAHE incorporates the measurement of several clinically meaningful aspects of myelosuppression into a single endpoint by summing of the total number of events across a set of pre-specified components. The event level data for each individual component was also summarized. The components were as follows: All-cause hospitalizations; All-cause dose reductions: Dose (mg/m2) reductions were not permitted for trilaciclib. Dose reductions for gemcitabine or carboplatin were collected on the dosing page; Febrile Neutropenia; Prolonged Severe Neutropenia: Each cycle with a duration of SN > 5 days was counted as an event; RBC transfusion on/after Week 5; Platelet transfusion.
The adjusted rate ratio (trilaciclib - GC only), its 95% CI, and p-value are calculated using negative binomial method adjusting for duration of treatment in the window in weeks, accounting for the number of prior lines of therapy (0vs1-2) and liver involvement as stratification factor
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MAHE composite endpoint in Group 3 vs Group 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0091 [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Negative binomial regression | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.49
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.271 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.885 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.148
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [3] - One-sided p-value is calculated using a negative binomial regression. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MAHE composite endpoint in Group 2 vs Group 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
67
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2056 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Negative binomial regression | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.686
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.383 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.23 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.2043
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Occurrence of infection SAEs | ||||||||||||
End point description |
The occurrence during the treatment period was defined as a binary variable (Yes or No); Yes if total number of events ≥1 was observed, No for other scenarios. If a patient did not have an event, the value of 0 was assigned to that patient.
The criterion for identifying the proper infection SAE records was as follows: If the system organ class (SOC) from Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) takes value “INFECTIONS AND INFESTATIONS,” and the AE was a serious event.
Any occurrence of infection SAE during the treatment period. Treatment period was defined as the duration from the date of first dose of study drug up to 30 days after the start of study drug in the last cycle.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Occurrence of platelet transfusions | ||||||||||||
End point description |
The occurrence during the treatment period was defined as a binary variable (Yes or No); Yes if the total number of events ≥1 was observed and No for other scenarios. If a patient did not have an event, the value of 0 will be assigned to that patient.
Each platelet transfusion with a unique start date during the treatment period was defined as a separate event
The adjusted rate ratio (Treatment Group versus Group 1) and its 95% CI are calculated using modified Poisson method adjusting for duration of treatment in days, accounting for the number of prior lines of therapy (0 versus 1 - 2) and liver involvement as the stratification factors and baseline platelet count as a covariate.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Occurrence of platelet trans in Group 3 vs Group 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4924 [4] | ||||||||||||
Method |
modified Poisson regression | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.988
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.294 | ||||||||||||
upper limit |
3.317 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.6105
|
||||||||||||
| Notes [4] - The 1-sided p-value was calculated using a modified Poisson regression. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Occurrence of platelet trans in Group 2 vs Group 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
67
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.8518 [5] | ||||||||||||
Method |
modified Poisson regression | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.527
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.116 | ||||||||||||
upper limit |
2.399 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.4077
|
||||||||||||
| Notes [5] - The 2-sided p-value is calculated using stratified exact CMH method to account for the number of prior lines of therapy (0 versus 1 or 2) and liver involvement as the stratification factors |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Occurrence of granulocyte colony-stimulating factor administration | ||||||||||||
End point description |
The occurrence during the treatment period was defined as a binary variable (Yes or No); Yes if the total number of events ≥1 was observed and No for other scenarios. If a patient did not have an event, the value of 0 will be assigned to that patient.
The criterion for selecting proper records is as follows: If the chemical subgroup from the World Health Organization-Drug Dictionary (WHO-DD) Version Sep2017 (ie, TEXT4 for CODE4) takes value “COLONY STIMULATING FACTOR,” the medication was classified as G-CSF.
The adjusted rate ratio (Treatment Group versus Group 1) and its 95% CI are calculated using modified Poisson method adjusting for number of cycles, accounting for the number of prior lines of therapy (0 versus 1 - 2) and liver involvement as the stratification factors and baseline ANC as a covariate.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
G-SCF administration in Group 3 vs Group 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0685 [6] | ||||||||||||
Method |
modified Poisson regression | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.645
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.362 | ||||||||||||
upper limit |
1.15 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.1902
|
||||||||||||
| Notes [6] - The 1-sided p-value was calculated using a modified Poisson regression. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
G-SCF administration in Group 2 vs Group 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
67
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.148 [7] | ||||||||||||
Method |
modified Poisson regression | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.936
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.583 | ||||||||||||
upper limit |
1.502 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.226
|
||||||||||||
| Notes [7] - The 2-sided p-value is calculated using stratified exact CMH method to account for the number of prior lines of therapy (0 versus 1 or 2) and liver involvement as the stratification factors |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Occurrence of erythropoiesis stimulating agent administration | ||||||||||||
End point description |
The occurrence during the treatment period was defined as a binary variable (Yes or No); Yes if total number of events ≥1 was observed, No for other scenarios. If a patient did not have an event, the value of 0 was assigned to that patient.
The criterion to select proper records was as follows: If the chemical subgroup from WHO-DD Version September 2017 (ie, TEXT4 for CODE4) takes value “OTHER ANTIANEMIC PREPARATIONS”, the medication was classified as ESAs.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Occurrence of intravenous antibiotics use | ||||||||||||
End point description |
The occurrence during the treatment period was defined as a binary variable (Yes or No); Yes if total number of events ≥1 was observed, No for other scenarios. If a patient did not have an event, the value of 0 was assigned to that patient.
The criteria for identifying an IV antibiotic administration event was (1) if the Therapeutic subgroup from WHO-DD Version September 2017 (ie, TEXT2 for CODE2) takes value “ANTIBACTERIALS FOR SYSTEMIC USE”, and (2) the route of medication was “intravenous” or the route was “other” with the detailed specification as “IVPB”.
Any occurrence of IV antibiotic administration during the treatment period. Treatment period was defined as the
duration from the date of first dose of study drug up to 30 days after the start of study drug in the last cycle.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
All-cause dose reductions, event rate (per cycle) | ||||||||||||||||
End point description |
Dose reductions were not permitted for trilaciclib. Dose reductions for gemcitabine or carboplatin were collected on the dosing page. No more than 3 dose modifications for toxicity in total were allowed for any patient. All dose reductions were counted as a separate event. Discontinuations of an individual component of the chemotherapy regimen were counted as a dose reduction IF the patient continued the other chemotherapy drug as a monotherapy.
Event rate was calculated as the total number of cycles with an event divided by the total number of cycles. The adjusted rate ratio (Treatment Group versus Group 1), its 95% CI, and p-value were calculated using negative binomial method adjusting for number of cycles, accounting for the number of prior lines of therapy (0 versus 1 - 2) and liver involvement as the stratification factors.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation
efficacy results)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dose reductions in Group 3 vs Group 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.49 [8] | ||||||||||||||||
Method |
Negative binomial method | ||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.991
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.475 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.067 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
Dispersion value |
0.3718
|
||||||||||||||||
| Notes [8] - The 1-sided p-value was calculated using a negative binomial regression. |
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Statistical analysis title |
Dose reductions in Group 2 vs Group 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
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Number of subjects included in analysis |
67
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.5541 | ||||||||||||||||
Method |
Negative binomial method | ||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.82
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.426 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.58 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
Dispersion value |
0.2744
|
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|
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End point title |
Occurrence of Febrile Neutropenia | ||||||||||||
End point description |
Each FN event was captured in AE data of electronic database, and “FEBRILE NEUTROPENIA” was a PT that could be used to identify the proper AE records; each FN event with a unique start date during the treatment period was defined as a separate event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization to the Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Occurrence of RBC Transfusions on/After Week 5 on Study | ||||||||||||
End point description |
Each RBC transfusion with a unique start date on/after 5 weeks on study during the treatment period was defined as a separate event.
The adjusted rate ratio (Treatment Group versus Group 1) and its 95% CI were calculated using modified Poisson method adjusting for duration of treatment in days, accounting for the number of prior lines of therapy (0 versus 1 - 2) and liver involvement as the stratification factors and baseline hemoglobin as a covariate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From week 5 until Database Lock 1 (data cutoff date 30 July 2018 - Final myelopreservation efficacy results)
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Statistical analysis title |
RBC transfusions on/after W5 in Group3 vs Group1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
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Number of subjects included in analysis |
69
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0374 [9] | ||||||||||||
Method |
modified Poisson regression | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.493
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.226 | ||||||||||||
upper limit |
1.073 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.1957
|
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| Notes [9] - The 1-sided p-value was calculated using a modified Poisson regression |
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Statistical analysis title |
RBC transfusions on/after W5 in Group2 vs Group1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8) v Group 1 (G/C Day 1 and 8)
|
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Number of subjects included in analysis |
67
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.7564 [10] | ||||||||||||
Method |
modified Poisson regression | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.885
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.447 | ||||||||||||
upper limit |
1.754 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.3089
|
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| Notes [10] - The 2-sided p-value is calculated using stratified exact CMH method to account for the number of prior lines of therapy (0 versus 1 or 2) and liver involvement as the stratification factors. |
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End point title |
Dose modifications - Cycle delays | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
After Cycle 1, patients need to meet pre-specified laboratory parameter criteria before initiating Cycle 2 and each subsequent cycle of chemotherapy. If the patient is unable to start a new cycle at that next visit, then the cycle is delayed, the reason entered, and the question is asked again at the next visit until the patient either starts a new cycle or discontinues treatment.
Other reasons for cycle delays primarily included investigator decision and administrative reasons (eg, holidays).
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose modifications - Skipped Doses | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
To receive Day 8/9 dose of each cycle, patients need to meet pre-specified laboratory parameter criteria. If the criteria is not met, the Day 8/9 doses are skipped.
Other reasons for skipped doses primarily included investigator decision and administrative reasons (eg, holidays).
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose modifications - Dose interruptions | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Trilaciclib dose interruption for Group 1 is not applicable, represented as 0 in the table.
Dose interruptions for all drugs are captured on the dosing page and were summarized for each study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose modifications - Dose Reductions | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Dose (mg/m2) reductions were not permitted for trilaciclib. Dose reductions for carboplatin and gemcitabine were determined by comparing the planned dose on the respective drug administration pages between the current cycle and the previous cycle.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the Database Lock 2 (data cutoff date 28 June 2019 includes relevant results for safety and anti-tumor efficacy analysis)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Occurrence of Adverse Events | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Treatment-Emergent Adverse Events (TEAE)
Serious Adverse Events (SAE)
An AE was any untoward medical occurrence in a patient administered a medicinal product that
did not necessarily have a causal relationship with this treatment; therefore, an AE could be any
unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or
disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or
not related to the study (investigational) product.
The ICH topic E2A on Clinical Safety Data Management, Definitions, and Standards for
Expedited Reporting defines an SAE as any untoward medical occurrence that at any dose:
• Resulted in death
• Was life threatening
• Required inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization
• Resulted in persistent or significant disability/incapacity
• Was a congenital anomaly/birth defect
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From randomization until the Final Database Lock (data cutoff date 17 Jul 2020)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Safety evaluations were conducted at baseline and throughout the study.
Safety surveillance reporting of AEs and SAEs commenced at the time of informed consent and
continued through 30 days after the last dose of study drug (safety follow-up phone call)
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Adverse event reporting additional description |
A subject with multiple Treatment Emergent AE entries in the same SOC (PT) is only counted once within a particular SOC (PT). Included AEs that started on or after the first dose of study drug (gemcitabine, carboplatin, trilaciclib) as well as AEs with unknown/not reported onset date.
Includes information obtained in final DBL 17Jul2020
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Group 1 (G/C Day 1 and 8)
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Reporting group description |
Subjects receiving standard Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 1 and 8 of 21-day cycles) only. Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 administered IV. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 2 (Trilaciclib Day 1 and 8 and G/C Day 1 and 8)
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Reporting group description |
Subjects receiving Trilaciclib administered IV on Days 1 and 8 of 21-day cycles , plus Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 1 and 8 of 21-day cycles). Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 administered IV. In Group 2, trilaciclib (240 mg/m2) was administered as an IV infusion over 30 (±5) minutes prior to each GC treatment (on Days 1 and 8). There were no intrapatient dose modifications of trilaciclib during the study. Trilaciclib was administered only with GC therapy. If administration of all chemotherapy was held or discontinued, administration of trilaciclib was also to be held or discontinued. Chemotherapy could not be administered until after completion of the trilaciclib infusion. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 3 (Trilaciclib Day 1, 2, 8 and 9 and G/C Day 2 and 9)
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Reporting group description |
Subjects receiving Trilaciclib administered IV on Days 1, 2, 8, and 9 of of 21-day cycles, plus Gemcitabine and Carboplatin therapy (Days 2 and 9 of 21-day cycles). Gemcitabine 1000 mg/m^2 and carboplatin AUC 2 (maximum 300 mg) administered IV. In Group 3, trilaciclib (240 mg/m^2) was administered as an IV infusion over 30 (±5) minutes on Days 1, 2, 8, and 9 plus Gemcitabine and Carboplatin therapy which was administered on Days 2 and 9. There were no intrapatient dose modifications of trilaciclib during the study. Trilaciclib was administered only with GC therapy. If administration of all chemotherapy was held or discontinued, administration of trilaciclib was also to be held or discontinued. Chemotherapy could not be administered until after completion of the trilaciclib infusion. Study drug administration was continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or discontinuation by the investigator, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Dec 2016 |
• Text was added to allow the protocol to enroll patients in Europe and North America and to make the protocol compliant with the safety reporting standards for Europe.
• The immunologic marker blood sample collection schedule was simplified to allow all groups to have samples collected on Day 1 of each odd cycle prior to any study therapy.
• The schedule of assessments for patients randomized to Group 3 was revised. All assessments completed on Days 2 and 9 (excluding G1T28 infusion, GC infusion, associated vitals, and optional PK sampling and associated ECGs) were transitioned from Days 2 and 9 to Days 1 and 8. These assessments were aligned with assessments completed on Days 1 and 8 for patients in Groups 1 and 2. This change simplified the schedule of assessments for all groups. |
||
20 Mar 2017 |
• The secondary PK objective of the study was changed to indicate that the PK profile of gemcitabine and carboplatin was to be assessed when administered with and without trilaciclib. An exploratory objective was added to assess immune cell infiltrates in tumors.
• Criteria for subsequent study drug cycles were updated to include a provision that if the initiation of the next cycle was delayed due to toxicity, the patient was to have (at least) weekly visits to follow the toxicity.
• Exclusion criteria were modified to clarify that patients could not receive more than 1 prior chemotherapy regimen for locally recurrent or metastatic TNBC and that noncytotoxic therapies were not considered prior chemotherapy (Exclusion Criterion 1); to clarify that patients with prior treatment of locally recurrent or metastatic breast cancer with gemcitabine, carboplatin, or cisplatin were excluded (Exclusion Criterion 2); to add a provision allowing patients to receive steroids for physiological replacement (as anti-emetics) by inhalation and short course of oral/topical steroids given for allergic reactions or asthma flares (Exclusion Criterion 5); and to remove the prohibition regarding receipt of previous radiotherapy to the target lesion sites (the sites to be followed for
determination of response) (Exclusion Criterion 11).
• A specification was added that on chemotherapy dosing days, trilaciclib was always to be administered first.
• Specifications were added to instructions for post-Cycle 1 use of colony-stimulating factors, including the allowance of pegfilgrastim 24 to 48 hours after Day 8/9 chemotherapy only.
• A specification was added that the first Data Monitoring Committee meeting was to occur after approximately the first 20 patients have been enrolled and completed at least 1 cycle. |
||
31 Aug 2017 |
•Inclusion criterion 1 modified to change the requirement from “measurable” disease to “evaluable” disease at baseline
•Exclusion criterion 1 was updated to increase the number of prior lines of therapy allowable in the locally recurrent/metastatic TNBC setting from 1 to 2, as well as to include a specific definition as to how to count lines of prior therapy for locally recurrent/metastatic TNBC
•Exclusion criterion 2 was deleted. Since G1T28 was hypothesized to provide clinical benefit through myelopreservation rather than a direct anti-tumor effect, allowing prior gemcitabine and carboplatin would not interfere with the study’s primary objective while expanding the eligible patient population
•Exclusion criterion 3 was deleted. Use of chemotherapy doublets in the metastatic TNBC setting is restricted to a subset of patients who need more aggressive therapies, allowing patients with “fast” progression after (neo)adjuvant therapy would expand the eligible patient population
•An allowance for a second dose modification of gemcitabine and carboplatin for hematologic toxicity or for Grade ≥3 nonhematologic toxicities was added, whereby gemcitabine or carboplatin was permitted to be discontinued while the other drug was continued at the previously reduced dose
•Therapeutic use of growth factors in Cycle 1 was allowed per the ASCO guidelines for neutropenia and package inserts
•Stratification for randomization was changed from ECOG performance status (0 or 1) to previous systemic anti-cancer therapy (none or prior therapy)
•Added baseline brain scan with contrast (by CT or MRI) to be performed at screening for all patients
•Tumor assessments were changed from every other cycle (eg, every 6 weeks) to every 9 weeks through Week 27 and then every 12 weeks thereafter
•Clarification that malignant lymph nodes were considered an organ
• Clarification that patients who withdrew consent from further study treatment/procedures could agree to be followed for survival |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Limitations: small sample size and open-label design. Antitumor outcomes not the primary endpoints. Use of doublet chemotherapy backbone may restrict extrapolation to patients receiving single-agent therapy. G1T28 immune effects not fully understood. | |||
