| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic breast cancer. |
| Metastasierter Brustkrebs. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic breast cancer. |
| Metastasierter Brustkrebs. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072737 |
| E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 27.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the time-to-treatment failure (TTF) for patients randomized to receive pre-defined chemotherapy treatment strategy versus those randomized to receive palbociclib and endocrine therapy. |
| Dauer bis zum Behandlungsversagen, definiert als die Dauer von der Randomisation bis zum Behandlungsabbruch aufgrund von Progression, Toxizität, Patientenpräferenz oder Tod. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare progression free survival (PFS) between treatment arms.
• To compare time to first subsequent treatment (TFST).
• To compare time to first subsequent chemotherapy (TFSCT).
• To compare time to second subsequent treatment regimen (TSST).
• To compare the overall survival between treatment arms.
• To compare patient well-being and health care utilization by daily monitoring treatment impact (DMTI) content with Quality of Life (QoL) and degree of bother by side-effects, number and duration of phone calls, and patient visits to investigator sites.
• To compare patient reported outcomes, measured by FACT-B.
• To compare time-to-deterioration in Trial Outcome Index-Physical/Functional/Breast (TOI-PFB derived from FACT-B).
• To compare safety and tolerability between the two arms.
• To compare treatment compliance between the two arms. |
• Vergleich des progressionsfreien Überlebens (PFS) zwischen den beiden Behandlungsarmen.
• Vergleich der Dauer bis zur nächstfolgenden Behandlung (TFST) zwischen den beiden Behandlungsarmen.
• Vergleich der Dauer bis zur nächstfolgenden Chemotherapie (TFSCT) zwischen den beiden Behandlungsarmen.
• Vergleich der Dauer bis zur zweiten nachfolgenden Behandlung (TSST) zwischen den beiden Behandlungsarmen.
• Vergleich des Gesamtüberlebens zwischen den beiden Behandlungsarmen.
• Vergleich des Gesundheitszustandes und der Inanspruchnahme von Gesundheitseinrichtungen zwischen den beiden Behandlungsarmen anhand des Daily Monitoring Treatment Impact (DMTI) einschließlich Quality-of-Life (QoL) - Daten und Beeinträchtigungen durch Nebenwirkungen sowie der Anzahl und Dauer von Anrufen und Patientenbesuchen an der Prüfstelle.
PLUS vier weitere sekundäre Zielkriterien (siehe englische Beschreibung oben). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent prior to beginning specific protocol procedures, including expected cooperation of the patients for the treatment and follow-up, willingness and ability to complete collection of data via study mobile must be obtained and documented according to the local regulatory requirements.
2. Female or male patients.
3. Age ≥ 18 years old.
4. Metastatic invasive hormone receptor positive and HER2 negative breast cancer (histologically confirmed).
5. Patients who in the opinion of the treating physician are candidates suitable for randomization for mono-chemotherapy treatment, that has either an approved label in Europe and/or is supported by guidelines for the treatment of first-line advanced BC, which are based on evidence on safety and efficacy in this setting.
6. Symptomatic or asymptomatic metastatic breast cancer.
7. Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or surgical procedures to NCI CTCAE version 4.0 grade ≤ 1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion).
8. Life-expectancy > 6 months.
9. For female patients: The patients need to be either A) of non-childbearing potential (documented postmenopausal or post hysterectomy) B) childbearing potential with negative serum or urinary pregnancy test (in this case patients need to use highly effective non-hormonal contraceptive methods). |
1. Die schriftliche Einwilligungserklärung muss vor dem Beginn sämtlicher Prüfplan-spezifischer Prozeduren vorliegen. Die Einwilligungserklärung beinhaltet die Bereitschaft der Patientin, die Studienbehandlung sowie die Nachsorge-Zeit (Follow-up) durchzuführen. Außerdem muss die Bereitschaft und Fähigkeit der Patientin gegeben sein, Daten mit einem studienspezifischen Mobiltelefon gemäß lokaler regulatorischer Vorgaben zu erheben.
2. Weibliche oder männliche Patienten.
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Metastasierter, invasiver, Hormonrezeptor-positiver / HER2-negativer Brustkrebs (histologisch bestätigt).
5. Patienten, die nach ärztlicher Beurteilung für eine Mono-Chemotherapie geeignet sind, die entweder eine europäische Zulassung in dieser Indikation hat und/oder deren Anwendung durch Richtlinien für die Behandlung von metastasiertem Brustkrebs aufgrund der gezeigten Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Konstellation angezeigt ist.
6. Symptomatischer oder asymptomatischer metastasierter Brustkrebs.
7. Rückentwicklung aller akut toxischen Effekte aus vorhergehenden Anti-Krebs-Therapien oder chirurgischen Eingriffen zu Grad ≤ 1 gemäß NCI CTCAE Version 4.0. Alopezie oder andere Effekte, die nach Beurteilung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für die Patienten darstellen, sind davon ausgenommen.
8. Lebenserwartung > 6 Monate.
9. Für weibliche Patientinnen: entweder A) nicht gebärfähig (postmenopausaler oder post-hysterektomischer Zustand) oder B) gebärfähig mit negativem Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (in diesem Falle muss die Patientin eine hoch-effektive nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Indication for poly-chemotherapy or single-agent endocrine therapy only or bevacizumab.
2. Asymptomatic oligometastases of the bone as the only site of metastatic disease.
3. Uncontrolled/untreated central nervous system lesions.
4. Patients who received treatment for metastatic/relapsed breast cancer.
5. Inadequate organ function as per physician’s assessment immediate prior to randomization.
6. Treatment with preparations containing St. John´s Wort within the last 7 days prior to randomization and/or concurrent use.
7. Known severe hypersensitivity reactions to compounds or excipients similar to palbociclib, planned chemotherapy or planned endocrine therapy.
8. Existing contraindication against the use of palbociclib, planned chemotherapy or planned endocrine therapy.
9. Patients with hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, and glucose-galactose malabsorption.
10. Female patients: pregnancy or lactation at the time of randomization or intention to become pregnant during the study and up to six months after treatment. Male patients: Intention to beget a child during the study and up to six months after treatment. |
1. Indikation für eine Poly-Chemotherapie oder alleinige endokrine Therapie oder Bevacizumab-Monotherapie.
2. Asymptomatische Knochen-Oligometastasen als einzige Lokalisation der metastasierten Erkrankung.
3. Unkontrollierte/unbehandelte Läsionen im zentralen Nervensystem.
4. Patienten, die bereits eine Behandlung für metastasierten bzw. rezidivierenden Brustkrebs erhalten haben.
5. Unzureichende Organfunktion nach prüfärztlicher Beurteilung vor Randomisation.
6. Einnahme von Produkten, die Johanniskraut enthalten, innerhalb von sieben Tagen vor der Randomisation und/oder Therapie während der Behandlungsphase indiziert.
7. Bekannte schwerwiegende Hypersensitivitätsreaktionen gegen Wirk- oder Hilfsstoffe, die Palbociclib bzw. der geplanten Chemotherapie oder der geplanten endokrinen Therapie ähneln.
8. Bestehende Gegenanzeige gegen die Verabreichung von Palbociclib bzw. der geplanten Chemotherapie oder der geplanten endokrinen Therapie.
9. Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.
10. Weibliche Patienten, die schwanger sind bzw. stillen oder während der Studie bzw. sechs Monate nach Behandlungsende schwanger werden möchten. Männliche Patienten, die während der Studie bzw. sechs Monate nach Behandlungsende ein Kind zeugen möchten. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time-to-treatment failure (TTF) is defined as time from randomization to discontinuation of treatment due to disease progression, treatment toxicity, patient’s preference, or death. |
| Dauer bis zum Behandlungsversagen (TTF) definiert als die Dauer von Randomisation bis zum Behandlungsabbruch aufgrund von Progression, Toxizität, Patientenpräferenz oder Tod. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 60 months after first patient randomised |
| 60 Monate nach Randomisation der ersten Patientin. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression free survival is defined as the time from randomization to first progression as assessed by the investigator or death, whichever occurs first.
• Time to first subsequent treatment (TFST) is defined as the time from randomization to start of first subsequent anti-cancer treatment or death.
• Time to first subsequent chemotherapy (TFSCT) is defined as the time from randomization to start of first subsequent anticancer chemotherapy or death.
• Time to second subsequent treatment regimen (TSST) is defined as the time from randomization to start of second subsequent treatment regimen or death.
• Overall survival is defined as the time from randomization to death due to any reason.
• Safety and tolerability (safety by toxicity grades is defined by the NCI CTCAE version 4.0).
• Treatment compliance defined as treatment reductions, delays or permanent discontinuation of treatment. The reason for termination includes aspects of efficacy (i.e. termination due to tumor relapse), safety (i.e. termination due to adverse events) and compliance (i.e. termination due to patient's withdrawal of consent).
• Patient-reported breast cancer-specific quality of life.
• Time-to-deterioration (TTD) in TOI-PFB (FACT-B) is defined as an increase of 5 or more score points from baseline.
• Content with QoL and degree of bother by side-effects measured by two daily FACT-derived questions on a 5-point scale for level of Agreement.
• Number and duration of phone calls, and patients visits to investigator sites. |
• Progressionsfreies Überleben. Definiert als die Zeit von der Randomisation bis zur ersten Progression (nach prüfärztlicher Beurteilung) oder bis zum Tod, je nachdem was als erstes eintritt.
• Dauer bis zur ersten Folgebehandlung (TFST). Definiert als die Zeit von der Randomisation bis zur ersten Folgebehandlung einer Krebserkrankung oder bis zum Tod.
• Dauer bis zur nächsten Chemotherapie (TFSCT). Definiert als die Zeit von der Randomisation bis zum Beginn der nächsten Chemotherapie einer Krebserkrankung oder bis zum Tod.
• Zeit bis zur zweiten Folgebehandlung (TSST). Definiert als die Zeit von der Randomisation bis zum Beginn der zweiten Folgebehandlung oder bis zum Tod.
• Gesamtüberleben. Definiert als die Zeit von der Randomisation bis zum Tod (unbeachtet der Ursache).
• Sicherheit und Verträglichkeit, beurteilt nach den NCI CTCAE Kriterien Version 4.0.
• Behandlungscompliance. Definiert als Dosisreduktion, Behandlungsverschiebung oder vollständiger Behandlungsabbruch. Gründe für Behandlungsabbrüche schließen Aspekte der Wirksamkeit (z.B. Abbruch wegen Rezidiv), der Sicherheit (z.B. Abbruch wegen unerwünschter Nebenwirkungen) und der Compliance (z.B. Abbruch wegen Rücknahme der Patienteneinwilligung) ein.
• Beurteilung der brustkrebsspezifischen Lebensqualität durch die Patienten (PRO).
• Dauer bis zur Verschlechterung (Time-to-Deterioration TTD) gemäß der TOI-PFB (FACT-B) Kriterien. Definiert als eine Erhöhung gegenüber dem Basiswert um mindestens 5 Punkte.
• Zufriedenheit mit Lebensqualität und Ausmaß der Beeinträchtigung durch Nebenwirkungen. Gemessen mittels zweier täglicher Fragen (vom FACT abgeleitet) auf einer 5-Punkte-Skala für das Ausmaß der Zustimmung.
• Anzahl und Dauer der Telefonanrufe und der Patientenbesuche an der Prüfstelle. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 60 months after first patient randomised |
| 60 Monate nach Randomisation der ersten Patientin. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient-reported outcome on quality of life data via study mobile (FACT-B questionnaire). |
| Analyse von der von den Patienten mit dem studienspezifischen Mobiltelefon berichteten Lebensqualitätsdaten (FACT-B Fragebogen). |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 60 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| 60 months after randomisation of the first patient. |
| 60 Monate nach Randomisation der ersten Patientin. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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